RCP · SYNJARDY 12,5 mg/850 mg

Doze

Adulți cu funcție renală normală (RFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m2)

Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcție de schema terapeutică actuală a pacientului, eficacitate și tolerabilitate în condițiile administrării dozei zilnice recomandate de empagliflozin 10 mg sau 25 mg, fără a se depăși doza zilnică maximă recomandată de metformin.

La pacienți controlați insuficient cu metformin (fie în monoterapie, fie în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat)

La pacienții controlați insuficient cu metformin în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, doza inițială recomandată de Synjardy trebuie să asigure o doză de empagliflozin de 5 mg de două ori pe zi (doză zilnică 10 mg) și o doză de metformin similară dozei deja administrate. La pacienții care tolerează o doză zilnică totală de empagliflozin 10 mg și care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută până la o doză zilnică totală de empagliflozin 25 mg. Când Synjardy este utilizat în asociere cu o sulfoniluree și/sau cu insulină, poate fi necesară o doză mai mică de sulfoniluree și/sau de insulină, pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Pentru pacienții care trec de la administrarea de comprimate separate de empagliflozin și metformin

Pacienților care trec de la tratamentul cu comprimate separate de empagliflozin (doză zilnică totală de 10 mg sau 25 mg) și metformin la terapia cu Synjardy trebuie să li se administreze aceeași doză zilnică de empagliflozin și metformin care a fost utilizată anterior sau doza de metformin cea mai apropiată din punct de vedere terapeutic (pentru concentrațiile disponibile, vezi pct. 2).

Doză omisă

Dacă se omite o doză, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul își aduce aminte; cu toate acestea, nu trebuie administrată o doză dublă în același timp. În acest caz, doza omisă trebuie sărită.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală Eficacitatea în ceea ce privește controlul glicemic a empagliflozinului este dependentă de funcția renală. Pentru reducerea riscului cardiovascular în cazul utilizării ca tratament adăugat la terapia standard, trebuie utilizată o doză de empagliflozin 10 mg pe zi la pacienții care prezintă RFGe sub 60 ml/minut și 1,73 m2 (vezi Tabelul 1). Întrucât eficacitatea în ceea ce privește reducerea glicemiei a empagliflozinului este scăzută la pacienții cu insuficiență renală moderată și probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă, în cazul în care este necesar un control glicemic suplimentar, trebuie avută în vedere adăugarea altor medicamente antihiperglicemice. Pentru recomandări privind ajustarea dozei în funcție de RFGe sau ClCr, consultați Tabelul 1.

RFGe trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni.

Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Synjardy, în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.

Pentru recomandările privind dozele la pacienții copii și adolescenți, vezi subpct. referitor la pacienții copii și adolescenți de mai jos.

Tabelul 1: Dozele pentru pacienții adulți cu insuficiență renalăa RFGe Metformin Empagliflozin [ml/min/1,73 m²] sau ClCr [ml/minut] ≥60 Doza maximă zilnică este de 3000 mg. Se inițiază tratamentul cu doza de 10 mg. Poate fi avută în vedere reducerea La pacienții care tolerează doza de 10 mg și dozei în asociere cu diminuarea care necesită control glicemic suplimentar, funcției renale. doza poate fi crescută la 25 mg.

45 până la <60 Doza maximă zilnică este de 2000 mg. Se inițiază tratamentul cu doza de 10 mg.b Doza inițială este de cel mult jumătate Se continuă cu doza de 10 mg la pacienții din doza maximă. care iau deja empagliflozin.

30 până la <45 Doza maximă zilnică este de 1000 mg. Se inițiază tratamentul cu doza de 10 mg.b Doza inițială este de cel mult jumătate Se continuă cu doza de 10 mg la pacienții din doza maximă. care iau deja empagliflozin.b

<30 Metformin este contraindicat. Empagliflozin nu este recomandat.

a Vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 și 5.2 b pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și boală cardiovasculară diagnosticată

Insuficiență hepatică Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienți cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Vârstnici Din cauza mecanismului de acțiune, scăderea funcției renale va determina o scădere a eficacității empagliflozinului asupra glicemiei. Deoarece metformin se excretă prin rinichi, iar pacienții vârstnici sunt mai predispuși la o scădere a funcției renale, Synjardy trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți. Monitorizarea funcției renale este necesară pentru prevenirea apariției acidozei lactice asociată cu administrarea de metformin, în special la pacienții vârstnici (vezi pct. 4.3 și 4.4). La pacienții cu vârsta de 75 ani și peste, trebuie avut în vedere un risc crescut de depleție volemică (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Copii și adolescenți Dozele trebuie stabilite individual în funcție de schema actuală de tratament a pacientului, eficacitate și tolerabilitate. Dacă empagliflozin este adăugat la schema de tratament a pacienților care deja primesc metformin, doza de metformin trebuie să rămână la fel ca cea pe care pacientul o ia deja. Doza inițială recomandată de empagliflozin este de 5 mg de două ori pe zi (doze zilnice totale de 10 mg). La pacienţii care tolerează empagliflozin 5 mg de două ori pe zi şi care necesită un control glicemic suplimentar, doza poate fi crescută la 12,5 mg de două ori pe zi (doză totală zilnică de 25 mg). Dacă pacienții sunt trecuți de pe comprimate separate de empagliflozin și metformin pe Synjardy, trebuie menținută aceeași doză zilnică de empagliflozin și metformin la fel ca doza administrată deja, sau trebuie administrată cea mai apropiată doză de metformin adecvată terapeutic. Doza maximă zilnică recomandată de Synjardy este de 25 mg empagliflozin și 2 000 mg metformin (vezi informațiile generale de mai sus la pct. 4.2). Nu sunt disponibile date la copii și adolescenți cu RFG estimată < 60 ml/min/1,73 m2 și la copii cu vârsta sub 10 ani.

Mod de administrare

Synjardy trebuie administrat de două ori pe zi, împreună cu alimente, pentru a reduce reacțiile adverse gastro-intestinale asociate cu administrarea de metformin. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă. Toți pacienții trebuie să își continue regimul dietetic cu o distribuție adecvată a aportului de carbohidrați pe parcursul zilei. Pacienții supraponderali trebuie să continue dieta hipocalorică.

Administrarea concomitentă a unor doze repetate de empagliflozin și metformin nu modifică în mod semnificativ farmacocinetica empagliflozin sau metformin la subiecți sănătoși. Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Următoarele afirmații reflectă informațiile disponibile referitoare la fiecare substanță activă în parte. Empagliflozin Interacțiuni farmacodinamice Diuretice Empagliflozinul poate accentua efectul diuretic al tiazidei și al diureticelor de ansă și poate crește riscul de deshidratare și hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Insulină și secretagogi ai insulinei Insulina și secretagogii insulinei, de tipul sulfonilureelor, pot crește riscul de hipoglicemie. Prin urmare, atunci când sunt utilizate în asociere cu empagliflozin, poate fi necesară o doză mai mică de insulină sau de secretagog al insulinei, pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.2 și 4.8). Interacțiuni farmacocinetice Efecte ale altor medicamente asupra empagliflozinului Datele in vitro sugerează faptul că principala cale de metabolizare a empagliflozinului la om este glucuronoconjugarea prin uridin 5'-difosfoglucuronil transferazele UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 și UGT2B7. Empagliflozin este un substrat al transportorilor implicați în procesul de absorbție la om, OAT3, OATP1B1 și OATP1B3, dar nu OAT1 și OCT2. Empagliflozin este un substrat al glicoproteinei P (gp-P) și al proteinei de rezistență a cancerului mamar (BCRP). Administrarea concomitentă de empagliflozin și probenecid, un inhibitor al enzimelor UGT și al OAT3, a determinat o creștere cu 26% a concentrațiilor plasmatice maxime ale empagliflozinului (Cmax) și cu 53% a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC). Nu s-a considerat că aceste modificări sunt semnificative din punct de vedere clinic. Efectul inducerii UGT (de exemplu inducerea de către rifampicină sau fenitoină) asupra empagliflozinului nu a fost studiat. Administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai enzimelor UGT nu este recomandată din cauza riscului potențial de eficacitate scăzută. Dacă trebuie să fie administrat concomitent un inductor al acestor enzime UGT, se recomandă monitorizarea controlului glicemiei, pentru a evalua răspunsul la Synjardy. Un studiu de interacțiune cu gemfibrozil, un inhibitor in vitro al transportorilor OAT3 și OATP1B1/1B3, a demonstrat o creștere a valorii Cmax a empagliflozinului cu 15% și a valorii ASC cu

59 % în urma administrării concomitente. Nu s-a considerat că aceste modificări sunt semnificative

din punct de vedere clinic. Inhibarea transportorilor OATP1B1/1B3 prin administrarea concomitentă cu rifampicină a determinat o creștere cu 75% a valorii Cmax și cu 35% a valorii ASC a empagliflozinului. Nu s-a considerat că aceste modificări sunt semnificative din punct de vedere clinic. Expunerea la empagliflozin a fost similară cu și fără administrarea concomitentă de verapamil, un inhibitor al gp-P, ceea ce indică faptul că inhibarea gp-P nu are un efect relevant din punct de vedere clinic asupra empagliflozinului. Studiile de interacțiune sugerează faptul că farmacocinetica empagliflozinului nu a fost influențată de administrarea concomitentă cu metformin, glimepiridă, pioglitazonă, sitagliptină, linagliptină, warfarină, verapamil, ramipril, simvastatină, torasemidă și hidroclorotiazidă. Efecte ale empagliflozinului asupra altor medicamente Empagliflozinul poate crește excreția renală de litiu și concentrațiile de litiu din sânge pot fi scăzute. Concentrația serică de litiu trebuie monitorizată mai frecvent după începerea administrării empagliflozinului și după modificări ale dozei. Se recomandă ca pacientul să se adreseze medicului care prescrie litiu, în vederea monitorizării concentrației serice de litiu. Pe baza studiilor in vitro, empagliflozin nu inhibă, inactivează sau induce izoformele CYP450. Empagliflozin nu inhibă UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 sau UGT2B7. Prin urmare, se consideră că interacțiunile medicamentoase care implică izoformele majore ale CYP450 și UGT sunt improbabile, în cazul administrării concomitente a empagliflozinului cu substraturile acestor enzime. Empagliflozin nu inhibă gp-P la doze terapeutice. Pe baza studiilor in vitro, se consideră că este puțin probabil ca empagliflozin să producă interacțiuni cu substanțe active care sunt substraturi ale gp-P. Administrarea concomitentă de digoxină, un substrat al gp-P, cu empagliflozin a determinat o creștere cu 6% a valorii ASC și cu 14% a valorii Cmax ale digoxinei. Nu s-a considerat că aceste modificări sunt semnificative din punct de vedere clinic. In vitro, empagliflozin nu inhibă transportorii implicați în procesul de absorbție la om, cum sunt OAT3, OATP1B1 și OATP1B3, la concentrații plasmatice relevante din punct de vedere clinic și, prin urmare, interacțiunile medicamentoase cu substraturile acestor transportori implicați în procesul de absorbție sunt considerate improbabile. Studiile cu privire la interacțiune efectuate la voluntari sănătoși sugerează faptul că empagliflozin nu a avut un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii metforminului, glimepiridei, pioglitazonei, sitagliptinei, linagliptinei, simvastatinei, warfarinei, ramiprilului, digoxinei, diureticelor și contraceptivelor orale. Metformin Utilizarea concomitentă nu este recomandată Alcool etilic Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică. Transportori de cationi organici (OCT) Metformin este un substrat al transportorilor OCT1 și OCT2. Administrarea de metformin concomitent cu: • Inhibitori ai OCT1 (cum este verapamilul) poate reduce eficacitatea metformin. • Inductori ai OCT1 (cum este rifampicina) poate determina creșterea absorbției gastro-intestinale și a eficacității metformin. • Inhibitori ai OCT2 (cum sunt cimetidina, dolutegravirul, ranolazina, trimetoprimul, vandetanibul, isavuconazolul) poate determina scăderea eliminării renale a metformin și poate duce astfel la o creștere a concentrației plasmatice de metformin. • Inhibitori ai OCT1 și OCT2 (cum sunt crizotinibul, olaparibul) poate modifica eficacitatea și eliminarea renală a metformin. Prin urmare, se recomandă prudență, în special la pacienții cu insuficiență renală, atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu metformin, deoarece concentrația plasmatică a metformin poate crește. Dacă este necesar, poate fi luată în considerare ajustarea dozei de metformin, deoarece inhibitorii/inductorii OCT pot modifica eficacitatea metforminului (vezi pct. 4.2 și 4.4). Substanțe de contrast iodate Administrarea metformin trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.2 și 4.4). Asocieri care necesită precauții de utilizare Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformin, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale. Glucocorticoizii (administraţi sistemic sau local), beta-2-agoniştii şi medicamentele diuretice au acţiune hiperglicemiantă intrinsecă. Pacientul trebuie informat şi glicemia trebuie monitorizată mai frecvent mai ales la începutul tratamentului cu astfel de medicamente. Dacă este necesar, doza de medicament hipoglicemiant va fi modificată pe parcursul tratamentului cu medicamentul administrat concomitent sau la întreruperea administrării acestuia. Insulină și secretagogi ai insulinei Insulina și secretagogii insulinei, de tipul sulfonilureelor, pot crește riscul de hipoglicemie. Prin urmare, atunci când sunt utilizate în asociere cu metformin, poate fi necesară o doză mai mică de insulină sau de secretagog al insulinei, pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.2 și 4.8). Copii și adolescenți Studiile privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulți.

Sarcina Datele provenite din utilizarea acestui medicament sau a empagliflozinului la gravide sunt inexistente. Studiile la animale demonstrează faptul că empagliflozin traversează placenta în ultima fază a gestației într-o măsură foarte limitată, dar nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la prima fază de dezvoltare a embrionului. Cu toate acestea, studiile la animale au indicat reacții adverse asupra dezvoltării postnatale. Date limitate indică faptul că utilizarea metformin la femeile gravide nu este asociată cu un risc crescut de malformații congenitale. Studiile la animale la care s-a administrat o asociere de empagliflozin și metformin sau metformin în monoterapie au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Atunci când pacienta intenționează să rămână gravidă, precum și în timpul sarcinii, nu se recomandă administrarea acestui medicament, dar trebuie utilizată insulină pentru menținerea glicemiei la valori pe cât posibil normale, pentru a reduce riscul de malformații fetale asociate cu valori anormale ale glicemiei. Alăptarea Metformin se excretă în laptele uman. Nu s-au evidențiat efecte asupra nou-născuților/sugarilor alăptați de către femeile tratate. Nu sunt disponibile date cu privire la excreția empagliflozinului în laptele uman. Datele la animale au evidențiat excreția empagliflozin și metformin în lapte. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii privind efectele acestui medicament sau ale empagliflozin asupra fertilității la om. Studiile la animale la care s-au administrat empagliflozin și metformin nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la fertilitate (vezi pct. 5.3).