RCP · SYMTUZA 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg

Tratamentul trebuie inițiat de către un medic cu experiență în abordarea terapeutică a infecției cu HIV1.

Doze

Schema terapeutică recomandată la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani şi peste, care au o greutate corporală de cel puțin 40 kg, este de un comprimat administrat o dată pe zi în timpul mesei.

Pacienți care nu au beneficiat anterior de Terapie Antiretrovirală (TAR) Schema terapeutică recomandată este de un comprimat filmat de Symtuza administrat o dată pe zi în timpul mesei.

Pacienți tratați anterior cu TAR

Un comprimat filmat de Symtuza administrat o dată pe zi în timpul mesei poate fi utilizat la pacienții tratați anterior cu medicamente antiretrovirale, însă fără mutații care asociază rezistență la darunavir (MAR-DRV)* și care prezintă în plasmă ARN HIV-1 < 100000 copii/ml și număr de celule CD4+ 106/l≥ 100 celule x (vezi pct. 5.1).

* MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Recomandare cu privire la dozele omise

Dacă a fost omisă o doză de Symtuza în decurs de 12 ore față de momentul când este administrată de obicei, pacienții trebuie instruiți să ia, cu alimente, doza prescrisă de Symtuza imediat ce este posibil. Dacă omisiunea a fost remarcată la mai mult de 12 ore față de momentul administrării obișnuite, doza omisă nu trebuie luată și pacientul trebuie să reia schema de tratament obișnuită.

În cazul în care un pacient prezintă vărsături în mai puțin de o oră de la administrarea medicamentului, o altă doză de Symtuza trebuie luată împreună cu alimente, cât mai repede posibil. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de o oră de la administrarea medicamentului, nu este necesară o altă doză de Symtuza până la următoarea doză programată.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Deoarece la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste sunt disponibile informații limitate, Symtuza trebuie utilizat cu precauție la această categorie de pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de Symtuza la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa A conform clasificării Child-Pugh) sau moderată (Clasa B conform clasificării Child-Pugh), însă Symtuza trebuie utilizat cu precauție în cazul acestor pacienți, deoarece substanțele active darunavir și cobicistat din compoziția Symtuza sunt metabolizate în sistemul hepatic.

Symtuza nu a fost studiat la pacienții cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh), motiv pentru care administrarea Symtuza este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei de Symtuza la pacienții cu o rată de filtrare glomerulară estimată (RFGe) conform formulei Cockcroft-Gault (RFGe ) ≥ 30 ml/min.

CG

Tratamentul cu Symtuza nu trebuie inițiat la pacienți cu RFGe < 30 ml/min, deoarece nu există date CG disponibile cu privire la utilizarea Symtuza la această categorie de pacienţi (vezi pct. 5.1 și 5.2). Tratamentul cu Symtuza trebuie întrerupt la pacienții cu RFGe care scade sub 30 ml/min în timpul CG tratamentului (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Copii şi adolescenţi

Nu s-a stabilit încă siguranța și eficacitatea Symtuza la copii cu vârste cuprinse între 3 și 11 ani sau adolescenți care au o greutate corporală < 40 kg. Nu există date disponibile.

Symtuza nu trebuie utilizat la pacienții copii cu vârsta sub 3 ani din motive de siguranță (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Sarcină şi postpartum

Tratamentul cu darunavir/cobicistat (două din componentele Symtuza) în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Prin urmare, tratamentul cu Symtuza nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu Symtuza tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Mod de administrare

Symtuza se administrează pe cale orală, o dată pe zi, în timpul mesei (vezi pct. 5.2). Comprimatul nu trebuie sfărâmat.

Nu s-au efectuat studii de interacțiune cu Symtuza. Interacțiunile care au fost identificate în studiile asupra componentelor individuale ale Symtuza, cum sunt darunavir (în combinație cu ritonavir în doză redusă), cobicistat, emtricitabină sau tenofovir alafenamidă, determină interacțiunile care pot apărea în cazul Symtuza. Darunavir și cobicistat Darunavir este un inhibitor al CYP34A, un inhibitor slab al CYP26 și un inhibitor al P-gp. Cobicistat este un inhibitor al CYP3A bazat pe mecanism și un inhibitor slab al CYP2D6. Cobicistat inhibă transportorii glicoproteina-p (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 și OATP1B3. Nu se estimează că cobicistat inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 sau CYP2C19. Nu se estimează că cobicistat induce CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1, sau P-gp (MDR1). Administrarea concomitentă a Symtuza cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A sau transportate de P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 și OATP1B3 poate duce la o expunere sistemică crescută la aceste medicamente, ceea ce poate crește sau prelungi efectele lor terapeutice, precum și incidența reacțiilor adverse (vezi pct. 4.3 sau tabelul de mai jos). Symtuza nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care depind în mare măsură de CYP3A pentru clearance și în cazul cărora expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave și/sau care pun viaţa în pericol (indice terapeutic îngust). Administrarea concomitentă a Symtuza cu medicamente care au metaboliţi activi formaţi de CYP3A poate determina reducerea concentrațiilor plasmatice ale acestor metaboliţi activi, ceea ce poate duce la pierderea efectului lor terapeutic. Aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacțiuni de mai jos. Darunavir și cobicistat sunt metabolizate de către CYP3A. Este de așteptat ca medicamentele care induc activitatea CYP3A să crească clearance-ul darunavir și cobicistat, ducând la scăderea concentrațiilor plasmatice de darunavir și cobicistat (de exemplu efavirenz, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, rifampicină, rifapentină, rifabutină, sunătoare) (vezi pct.4.3 și tabelul de interacțiuni de mai jos). Administrarea concomitentă a Symtuza cu alte medicamente care inhibă CYP3A poate să scadă clearance-ul darunavir și cobicistat și poate avea ca rezultat concentrații plasmatice crescute ale darunavir și cobicistat (de exemplu, antifungice din clasa azolilor cum este clotrimazol). Aceste interacțiuni sunt descrise în tabelul de interacțiuni de mai jos. Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu este un inductor pentru CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Dacă se schimbă tratamentul de la ritonavir ca potențator cu această schemă cu cobicistat, este necesară precauție în timpul primelor două săptămâni de tratament cu Symtuza, în special dacă dozele oricărui medicament administrat concomitent au fost titrate sau ajustate în timpul tratamentului cu ritonavir. Emtricitabină Studiile in vitro și clinice cu privire la interacțiuni farmacocinetice au arătat un potențial redus pentru interacțiuni mediate de CYP care implică administrarea de emtricitabină concomitent cu alte medicamente. Emtricitabina nu a inhibat reacția de glucuronoconjugare a unui substrat UGT non-specific in vitro. Administrarea concomitentă a emtricitabinei cu medicamente care sunt eliminate prin secreție tubulară activă poate crește concentrația plasmatică a emtricitabinei și/sau a medicamentului administrat concomitent. Medicamentele care scad funcția renală pot crește concentrațiile plasmatice de emtricitabină. Tenofovir alafenamidă Tenofovir alafenamida este transportat de glicoproteina-p (P-gp) și de proteina de rezistență a cancerului mamar (BCRP - breast cancer resistance protein). Medicamentele care afectează puternic activitatea P-gp și BCRP pot determina modificări ale absorbției tenofovir alafenamidei. Este de așteptat ca medicamentele inductoare ale activității P-gp (de exemplu rifampicină, rifabutină, carbamazepină, fenobarbital) să scadă absorbția tenofovir alafenamidei, conducând la concentrații plasmatice scăzute ale tenofovir alafenamidei, ceea ce poate duce la pierderea efectului terapeutic al tenofovir alafenamidei și la dezvoltarea rezistenței. Este de așteptat ca administrarea concomitentă a tenofovir alafenamidei cu alte medicamente care inhibă P-gp (de exemplu cobicistat, ritonavir, ciclosporină) să crească absorbția și concentrația plasmatică a tenofovir alafenamidei. Nu se cunoaște dacă administrarea concomitentă a tenofovir alafenamidei cu inhibitori ai xantin oxidazei (de exemplu febuxostat) poate crește expunerea sistemică la tenofovir. Tenofovir alafenamida nu este, in vitro, un inhibitor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, sau CYP2D6. Nu este, in vivo, un inhibitor al CYP3A4. Tenofovir alafenamida este, in vitro, un substrat al OATP1B1 și OATP1B3. Distribuția tenofovir alafenamidei în organism poate fi afectată de activitatea OATP1B1 și OATP1B3. Tabelul de interacțiuni Interacțiunile estimate între Symtuza și medicamente posibil administrate concomitent sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos și se bazează pe studiile derulate cu substanțele active componente ale medicamentului Symtuza, administrate ca medicamente individuale sau în asociere, sau sunt interacțiuni potențiale care pot surveni. Studiile de interacțiune cu componentele Symtuza au fost efectuate numai la adulți. Profilul de interacțiune al darunavir este diferit, în funcție de substanța folosită ca potențator farmacocinetic, fie ritonavir, fie cobicistat; din acest motiv pot să existe recomandări diferite pentru utilizarea darunavir cu medicamente administrate concomitent. Consultați informațiile de prescriere a darunavir pentru informații suplimentare. Lista de mai jos a exemplelor de interacțiuni nu este exhaustivă și, prin urmare, trebuie citite informațiile fiecărui medicament administrat concomitent cu Symtuza, pentru detalii legate de calea de metabolizare, căile de interacțiune medicamentoasă, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie întreprinse din perspectiva administrării concomitente. Tabelul 1: Interacțiuni între componentele individuale ale Symtuza și alte medicamente INTERACȚIUNI ȘI RECOMANDĂRI PRIVIND DOZA ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII CONCOMITENTE CU ALTE MEDICAMENTE Exemple de medicamente în funcție de domeniul terapeutic Interacțiune Recomandări privind administrarea concomitentă ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR ALFA ADRENERGICI Alfusozin Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească concentrația alfusozinei (inhibarea CYP3A4) Utilizarea concomitentă a Symtuza cu alfusozin este contraindicată (vezi pct. 4.3). ANESTEZICE Alfentanil Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă că DRV/COBI să crească concentrația plasmatică a alfentanil. Utilizarea concomitentă cu Symtuza poate necesita reducerea dozei de alfentanil și necesită monitorizare pentru riscul de depresie respiratorie prelungită sau tardivă. ANTACIDE Hidroxid de aluminiu/magneziu Carbonat de calciu Nu se estimează interacțiuni mecanice pe baza considerentelor teoretice. Symtuza și antacidele pot fi administrate concomitent, fără ajustarea dozei. ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE Disopiramidă Flecainidă Mexiletină Propafenonă Lidocaină (sistemic) Amiodaronă Dronedaronă Ivabradină Chinidină Ranolazină Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească concentrațiile plasmatice ale acestor antiaritmice. (inhibarea CYP3A) Este necesară precauție și dacă este posibil se recomandă monitorizarea concentrației acestor antiaritmice în cazul administrării concomitente cu Symtuza. Este contraindicată administrarea Symtuza concomitent cu amiodaronă, dronedaronă, ivabradină, chinidină sau ranolazină (vezi pct. 4.3). Digoxină Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească concentrațiile plasmatice ale digoxinei. (inhibarea glicoproteinei P) Este recomandat să fie prescrisă iniţial doza cea mai mică posibil de digoxină în caz că digoxina este administrată pacienților aflați în tratament cu Symtuza. Doza de digoxină trebuie să fie stabilită atent pentru a obține efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a subiectului. ANTIBIOTICE Claritromicină Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca claritromicina să crească concentrațiile plasmatice ale darunavir și/sau cobicistat. (inhibarea CYP3A) Concentrația plasmatică a claritromicinei poate să crească în cazul administrării concomitente cu DRV/COBI. (inhibarea CYP3A) Este necesară prudență în asocierea de claritromicină cu Symtuza. În cazul pacienților cu insuficiență renală trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru claritromicină pentru doza recomandată. ANTICOAGULANTE/ INHIBITORI AI AGREGĂRII PLACHETARE Apixaban Rivaroxaban Pe baza considerentelor teoretice se estimează că administrarea concomitentă a Symtuza cu aceste anticoagulante poate crește concentrațiile anticoagulantelor (inhibarea CYP3A și/sau a glicoproteinei P) Nu este recomandată utilizarea concomitentă a Symtuza cu un anticoagulant oral direct (AOD) care este metabolizat de CYP3A4 și transportat de P-gp, deoarece aceasta poate duce la un risc crescut de sângerare. Dabigatran etexilat Edoxaban Ticagrelor Clopidogrel dabigatran etexilat (150 mg): darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg doză unică: dabigatran ASC ↑ 164% dabigatran Cmax ↑ 164% darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o dată pe zi: dabigatran ASC ↑ 88% dabigatran Cmax ↑ 99% Pe baza considerentelor teoretice se estimează că administrarea concomitentă a DRV/COBI cu ticagrelor poate crește concentrația plasmatică de ticagrelor (inhibarea CYP3A și/sau a glicoproteinei P) Pe baza considerațiilor teoretice administrarea concomitentă a Symtuza cu clopidogrel poate scădea concentrația plasmatică a metabolitului activ al clopidogrelului, care poate reduce activitatea antiplachetară a clopidogrelului. Monitorizarea zilnică și reducerea dozei sunt necesare atunci când are loc administrarea concomitentă a unui AOD transportat de P-gp dar care nu este metabolizat de CYP3A4, inclusiv administrarea concomitentă a Symtuza cu dabigatran etexilat și edoxaban. Este contraindicată administrarea concomitentă a Symtuza cu ticagrelor (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a Symtuza cu clopidogrel. Este recomandată utilizarea altor antiplachetare care nu sunt afectate de inhibarea sau inducția CYP (de ex. prasugrel) (vezi pct. 4.3). Warfarină Pe baza considerentelor teoretice se estimează că DRV/COBI poate afecta concentrația plasmatică a warfarinei. Se recomandă monitorizarea raportului normalizat internaţional (INR) atunci când warfarina este administrată concomitent cu Symtuza. ANTICONVULSIVE Carbamazepină Fenobarbital Fenitoină Oxcarbazepină Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca aceste anticonvulsive să scadă concentrațiile plasmatice ale darunavir și/sau cobicistat și/sau tenofovir alafenamidă. (inducția CYP3A și/sau P-gp) Este contraindicată administrarea concomitentă a Symtuza cu aceste anticonvulsive (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a Symtuza cu oxcarbazepină. Trebuie luate în considerare anticonvulsivante alternative. Clonazepam Pe baza considerentelor teoretice, se aşteaptă ca Symtuza să crească concentraţiile plasmatice ale clonazepam. (inhibarea CYP3A) Se recomandă monitorizarea clinică atunci când Symtuza este administrat concomitent cu clonazepam. ANTIDEPRESIVE Suplimente din plante Sunătoare Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca sunătoarea să scadă concentrațiile plasmatice ale darunavir și/sau cobicistat și/sau tenofovir alafenamidă. (inducția CYP3A și/sau P-gp) Este contraindicată administrarea concomitentă a Symtuza cu sunătoarea (vezi pct. 4.3). Paroxetină Sertralină Amitriptilină Desipramină Imipramină Nortriptilină Trazodonă Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească concentrațiile plasmatice ale acestor antidepresive. (inhibarea CYP2D6 și/sau CYP3A) Date anterioare cu darunavir - potențat cu ritonavir au arătat însă o scădere a concentrațiilor plasmatice ale acestor antidepresive (mecanism necunoscut); acesta din urmă poate fi specific ritonavirului. Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească concentrațiile plasmatice ale acestor antidepresive. (inhibarea CYP2D6 și/sau CYP3A) Dacă aceste antidepresive sunt utilizate împreună cu Symtuza este recomandată monitorizarea clinică și ar putea fi necesară o ajustare a dozei antidepresivului. ANTIDIABETICE Metformină Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească concentrațiile plasmatice ale metforminei. (inhibarea MATE1) Este necesară monitorizarea clinică cu atenție a pacienților și ajustarea dozei de metformină în cazul pacienților care utilizează concomitent Symtuza. ANTIEMETICE Domperidonă Nestudiată. Este contraindicată administrarea concomientă de domperidonă cu Symtuza. ANTIFUNGICE Clotrimazol Fluconazol Itraconazol Isavuconazol Posaconazol Voriconazol Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească concentrațiile plasmatice antifungice, iar concentrațiile plasmatice ale darunavir, cobicistat și/sau tenofovir alafenamidă pot fi crescute de antifungice. (inhibarea CYP3A și/sau P-gp) Concentrația plasmatică de voriconazol poate să crească sau să scadă atunci când este administrat concomitent cu DRV/COBI. Este necesară precauție și se recomandă monitorizare clinică. Atunci când este necesară administrarea concomitentă, doza zilnică de itraconazol nu trebuie să depășească 200 mg. Voriconazol nu trebuie administrat concomitent cu Symtuza, decât dacă o evaluare a raportului beneficiu/riscul justifică utilizarea voriconazolului. MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI Colchicină Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească concentrațiile plasmatice ale colchicinei. (inhibarea CYP3A și/sau a glicoproteinei P) La pacienții cu funcție renală și hepatică normală se recomandată o scădere a dozei de colchicină sau o întrerupere a tratamentului cu colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de Symtuza. La pacienții cu insuficiență renală sau hepatică este contraindicată administrarea concomitentă de colchicină cu Symtuza (vezi pct. 4.3). ANTIMALARICE Artemeter/Lumefantrină Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească concentrațiile plasmatice ale lumefantrinei. (inhibarea CYP3A) Symtuza și artemeter/lumefantrină pot fi utilizate fără ajustarea dozei; cu toate acestea, datorită creșterii expunerii la lumefantrină, combinația trebuie administrată cu prudență. ANTIMICOBACTERIENE Rifampicină Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca rifampicina să scadă concentrațiile plasmatice ale darunavir și/sau cobicistat și/sau tenofovir alafenamidă. (inducția CYP3A și/sau P-gp) Administrarea concomitentă a rifampicinei cu Symtuza este contraindicată (vezi pct. 4.3). Rifabutină Rifapentină Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca aceste antimicobacteriene să scadă concentrațiile plasmatice ale darunavir și/sau cobicistat și/sau tenofovir alafenamidă. (inducția CYP3A și/sau P-gp) Nu este recomandată administrarea concomitentă a Symtuza cu rifabutină și rifapentină. Dacă este necesară administrarea concomitentă, doza recomandată de rifabutină este de 150 mg de 3 ori pe săptămână în zilele stabilite (de exemplu luni- miercuri-vineri). Este necesară o monitorizare atentă a reacţiilor adverse determinate de rifabutină, incluzând neutropenie și uveită, din cauza unei creșteri preconizate a expunerii la rifabutină. Nu s-au studiat alte reduceri ale dozei de rifabutină. Trebuie avut în vedere faptul că schema terapeutică cu administrare de două ori pe săptămână a dozei de 150 mg ar putea să nu ofere o expunere optimă la rifabutină, ceea ce ar duce la riscul dezvoltări rezistenței la rifamicină și la eșecul tratamentului. Trebuie acordată atenție recomandărilor oficiale cu privire la tratamentul adecvat al tuberculozei în cazul pacienților infectați cu HIV. Această recomandare este diferită față de darunavir potențat cu ritonavir. Citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir pentru informații suplimentare. ANTINEOPLAZICE Dasatinib Nilotinib Vinblastină Vincristină Everolimus Irinotecan Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească concentrațiile plasmatice ale acestor antineoplazice. (inhibarea CYP3A) Concentrația plasmatică a acestor medicamente poate să crească la administrarea concomitentă cu Symtuza, ceea ce duce la potențialul de apariție a reacțiilor adverse mai intense asociate cu aceste medicamente. Este necesară precauție la administrarea concomitentă a unuia dintre aceste medicamente antineoplazice cu Symtuza. Nu este recomandată utilizarea concomitentă a everolimus sau irinotecan și Symtuza. ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE Perfenazină Risperidonă Tioridazină Lurasidonă Pimozidă Quetiapină Sertindol Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească concentrațiile plasmatice ale acestor neuroleptice. (inhibarea CYP3A, CYP2D6 şi/sau P-gp) Se recomandă monitorizare clinică la administrarea concomitentă a Symtuza cu perfenazină, risperidonă sau tioridazină. În cazul acestor neuroleptice, se va lua în considerare reducerea dozei atunci când se administrează concomitent cu Symtuza. Este contraindicată administrarea concomitentă de lurasidonă, pimozidă, quetiapină sau sertindol și Symtuza (vezi pct. 4.3). β-BLOCANTE Carvedilol Metoprolol Timolol Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească concentrațiile plasmatice ale acestor beta-blocante. (inhibarea CYP2D6) Se recomandă monitorizare clinică la administrarea concomitentă a Symtuza cu beta- blocante și trebuie luată în considerarea administrarea unei doze mai mici de beta-blocant. BLOCANȚI AI CANALELOR DE CALCIU Amlodipină Diltiazem Felodipină Nicardipină Nifedipină Verapamil Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească concentrațiile plasmatice ale acestor blocante ale canalelor de calciu. (inhibarea CYP3A) Se recomandă monitorizarea clinică atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu Symtuza. CORTICOSTEROIZI Corticosteroizi metabolizați în principal de CYP3A (inclusiv betametazonă, budesonidă, fluticazonă, mometazonă, prednison, triamcinolon) Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească concentrațiile plasmatice ale acestor corticosteroizi. (inhibarea CYP3A) Administrarea concomitentă de Symtuza și corticosteroizi (toate metodele de administrare) care sunt metabolizați de CYP3A poate crește riscul de a dezvolta efecte sistemice ale corticosteroizilor, incluzând sindrom Cushing și supresia glandelor suprarenale. Administrarea concomitentă cu corticosteroizi metabolizați de CYP3A nu este recomandată, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul, caz în care pacienții trebuie monitorizați pentru a observa apariția efectelor sistemice cauzate de corticosteroizi. Pentru utilizarea pe termen lung, trebuie luați în considerare, în special, corticosteroizi alternativi care sunt dependenți într-o măsură mai mică de metabolismul CYP3A, de ex. beclometazonă. Dexametazonă (cu administrare sistemică) Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca dexametazona (cu administrare sistemică) să scadă concentrațiile plasmatice ale darunavir și/sau cobicistat. (inducția CYP3A) Dexametazona sistemică trebuie utilizată cu precauție atunci când este administrată concomitent cu Symtuza. ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR DE ENDOTELINĂ Bosentan Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca bosentan să scadă concentrațiile plasmatice ale darunavir și/sau cobicistat. (inducția CYP3A) Se așteaptă ca Symtuza să crească concentrațiile plasmatice ale bosentan. (inhibarea CYP3A) Nu este recomandată administrarea concomitentă a Symtuza și bosentan. DERIVAȚI DE ERGOT De exemplu Dihidroergotamină Ergometrină Ergotamină Metilergonovină Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească expunerea derivaților de ergot. Administrarea concomitentă a Symtuza și a derivaților de ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3). MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACȚIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC) Inhibitori de protează NS3-4A Elbasvir/grazoprevir Pe baza considerațiilor teoretice, Symtuza poate crește expunerea la grazoprevir. (OATP1B și inhibarea CYP3A) Administrarea concomitentă a Symtuza cu elbasvir/grazoprevir este contraindicată (vezi pct. 4.3). Glecaprevir/pibrentasvir Pe baza considerentelor teoretice, DRV/COBI este posibil să crească expunerea la glecaprevir şi pibrentasvir. (inhibarea P-gp, BCRP şi/sau OATP1B1/3) Nu este recomandată administrarea concomitentă a Symtuza cu glecaprevir/pibrentasvir. Daclatasvir Ledipasvir Sofosbuvir Pe baza considerentelor teoretice nu se așteaptă să survină nicio interacțiune relevantă clinic. Symtuza și sofosbuvir, sofosbuvir/ledipasvir, sau daclatasvir pot fi utilizate concomitent fără ajustarea dozei. PREPARATE PE BAZĂ DE PLANTE Sunătoare (Hypericum perforatum) Pe baza considerentelor teoretice sunătoarea poate să scadă substanțial expunerea DRV/COBI (inducție CYP3A4) și TAF. (inducția P-gp) Este contraindicată utilizarea concomitentă a Symtuza cu aceste preparate pe bază de plante (vezi pct. 4.3). INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI Atorvastatină Fluvastatină Pitavastatină Pravastatină Rosuvastatină Lovastatină Simvastatină Atorvastatină (10 mg o dată pe zi): atorvastatină ASC ↑ 290% atorvastatină Cmax ↑ 319% atorvastatină Cmin ND Rosuvastatină (10 mg o dată pe zi): rosuvastatină ASC ↑ 93% rosuvastatină Cmax ↑ 277% rosuvastatină Cmin ND Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească concentrațiile plasmatice de fluvastatină, pitavastatină, pravastatină, lovastatină şi simvastatină. (inhibarea și/sau transportul CYP3A) Utilizarea concomitentă a unui inhibitor al HMG CoA reductazei și Symtuza poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentului antilipidic, ceea ce poate duce la reacții adverse precum miopatia. Atunci când se dorește administrarea inhibitorilor HMG- CoA reductazei concomitent cu Symtuza, se recomandă să se înceapă cu cea mai mică doză și apoi să se ajusteze doza până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea siguranței. Este contraindicată administrarea concomitentă a Symtuza cu lovastatină și simvastatină (vezi pct. 4.3). ALŢI AGENŢI MODIFICATORI AI LIPIDELOR Lomitapidă Pe baza considerentelor teoretice, se aşteaptă ca Symtuza să crească expunerea la lomitapidă atunci când sunt administrate concomitent. (inhibarea CYP3A) Este contraindicată administrarea concomitentă (vezi pct. 4.3). ANTAGONIȘTII RECEPTORILOR H2 Cimetidină Famotidină Nizatidină Ranitidină Pe baza considerentelor teoretice nu se așteaptă să survină nicio interacțiune mecanică. Symtuza poate fi administrat concomitent cu antagoniști ai receptorului H2 fără ajustarea dozei. IMUNOSUPRESOARE Ciclosporină Sirolimus Tacrolimus Everolimus Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească concentrațiile plasmatice ale acestor imunosupresoare. (inhibarea CYP3A) Se așteaptă ca administrarea concomitentă a ciclosporinei să crească concentrațiile plasmatice ale tenofovir alafenamidei. (inhibarea P-gp) Dacă se administrează concomitent medicamentul imunosupresor și Symtuza este necesară monitorizarea concentrației medicamentului imunosupresor. Nu este recomandată administrarea concomitentă a everolimus și Symtuza. BETA AGONIȘTI INHALATORI Salmeterol Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească concentrațiile plasmatice ale salmeterol. (inhibarea CYP3A) Nu este recomandată administrarea concomitentă a salmeterol și Symtuza. Administrarea concomitentă poate duce la creșterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare induse de salmeterol, incluzând prelungirea intervalului QT, palpitații și tahicardie sinusală. ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE / TRATAMENTUL DEPENDENȚEI DE OPIOIDE Buprenorfină/naloxonă Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească concentrațiile plasmatice ale buprenorfinei și/sau norbuprenorfinei. Este posibil să nu fie necesară ajustarea dozei buprenorfinei atunci când este administrată concomitent cu Symtuza, dar se recomandă o monitorizare clinică atentă pentru a depista semne ale toxicității opiaceelor. Metadonă Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească concentrațiile plasmatice ale metadonei. S-a observat o ușoară scădere a concentrațiile plasmatice ale metadonei cu ritonavir-darunavir potențat. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir pentru mai multe informații. Nu se anticipează nicio necesitate de ajustare a dozei de metadonă la începerea administrării concomitente cu Symtuza. Se recomandă monitorizare clinică, deoarece în cazul unora dintre pacienți poate fi necesară ajustarea terapiei de menținere. Fentanil Oxicodonă Tramadol Pe baza considerentelor teoretice este posibil ca DRV/COBI să crească concentrațiile plasmatice ale acestor analgezice. (inhibarea CYP2D6 și/sau CYP3A) La administrarea concomitentă a Symtuza cu aceste analgezice se recomandă monitorizare clinică. CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN Drospirenonă Etinilestradiol (3 mg/0,02 mg o dată pe zi) Etinilestradiol Noretindronă drospirenonă ASC ↑ 58% drospirenonă Cmax ↑ 15% drospirenonă Cmin ND etinilestradiol ASC ↓ 30% etinilestradiol Cmax ↓ 14% etinilestradiol Cmin ND Pe baza considerentelor teoretice este posibil ca DRV/COBI să modifice concentrațiile plasmatice ale noretindronei. În cazul în care sunt administrate contraceptive pe bază de estrogen concomitent cu Symtuza, se recomandă metode alternative sau suplimentare de contracepţie. Pacientele care utilizează estrogeni ca terapie de substituţie hormonală trebuie monitorizate clinic pentru depistarea semnelor de deficienţă de estrogen. În cazul în care Symtuza este administrat concomitent cu un medicament care conţine drospirenonă, este recomandată monitorizarea clinică din cauza eventualei hiperpotasemii. ANTAGONIST OPIOID Naloxegol Nestudiată. Administrarea concomitentă a Symtuza și naloxegol este contraindicată. INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5) Pentru tratamentul disfuncției erectile Sildenafil Tadalafil Vardenafil Avanafil Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească concentrațiile plasmatice ale acestor inhibitori ai PDE-5. (inhibarea CYP3A) Utilizarea concomitentă a inhibitorilor PDE-5 pentru tratamentul disfuncției erectile cu Symtuza trebuie efectuată cu precauție. Dacă este indicată administrarea concomitentă a Symtuza cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă administrarea sildenafil într-o singură doză care să nu depășească 25 mg în 48 de ore, vardenafil într-o singură doză care să nu depășească 2,5 mg în 72 de ore sau tadalafil într-o singură doză care să nu depășească 10 mg în 72 de ore. Este contraindicată administrarea concomitentă a avanafil cu Symtuza (vezi pct. 4.3). Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare Sildenafil Tadalafil Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească concentrațiile plasmatice ale acestor inhibitori ai PDE-5. (inhibarea CYP3A) Nu a fost stabilită o doză sigură și eficientă de sildenafil pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare atunci când acest medicament este administrat concomitent cu Symtuza. Există un potențial crescut pentru apariția de evenimente adverse asociate sildenafilului (incluzând tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecție prelungită și sincopă). De aceea este contraindicată administrarea concomitentă a Symtuza și sildenafil atunci când acesta este utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a tadalafil pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare și Symtuza. INHIBITORII POMPEI DE PROTONI Dexlansoprazol Esomeprazol Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol Rabeprazol Pe baza considerentelor teoretice nu se așteaptă să survină nicio interacțiune mecanică. Symtuza poate fi administrat concomitent cu inhibitori ai pompei de protoni fără ajustarea dozei. SEDATIVE/HIPNOTICE Buspironă Clorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) Zolpidem Midazolam (oral) Triazolam Pe baza considerentelor teoretice se așteaptă ca DRV/COBI să crească concentrațiile plasmatice ale acestor sedative/hipnotice. (inhibarea CYP3A) Se recomandă monitorizarea clinică atunci când se administrează Symtuza concomitent cu aceste sedative/hipnotice și trebuie luată în considerare o doză mai redusă a medicamentului sedativ/hipnotic. Este necesară precauție la administrarea concomitentă a Symtuza și midazolam parenteral. Dacă Symtuza este administrat concomitent cu midazolam parenteral, acest lucru trebuie efectuat într-o unitate de terapie intensivă sau o unitate similară, care poate să asigure monitorizarea clinică atentă și abordarea terapeutică adecvată în cazul în care survine deprimare respiratorie și/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei de midazolam, mai ales dacă este administrată mai mult decât o singură doză de midazolam. Este contraindicată administrarea concomitentă de midazolam oral sau triazolam cu Symtuza (vezi pct. 4.3). TRATAMENT PENTRU EJACULAREA PRECOCE Dapoxetină Nestudiată. Administrarea concomitentă a Symtuza și dapoxetină este contraindicată. MEDICAMENTE UROLOGICE Fesoterodină Solifenacin Nestudiată. A se utiliza cu precauție. A se monitoriza reacțiile adverse la fesoterodină sau solifenacin, reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacin poate fi necesară.

Sarcina Nu există informații sau sunt disponibile informații limitate (mai puțin de 300 de evaluări în timpul sarcinii) cu privire la utilizarea Symtuza la femei gravide. Alte date cu privire la femei gravide (între 300-1000 evaluări în timpul sarcinii) nu au evidențiat nicio toxicitate feto/neonatală sau malformații asociate cu utilizarea darunavir, cobicistat sau tenofovir alafenamidă. Date extinse cu privire la femeile gravide (peste 1000 evaluări în timpul sarcinii) nu au evidențiat nicio toxicitate feto/neonatală sau malformații asociate cu utilizarea emtricitabinei. Studiile la animale nu au evidențiat niciun efect dăunător direct sau indirect al darunavirului sau al emtricitabinei cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi punctul 5.3). Studiile la animale nu au evidențiat niciun efect dăunător direct al cobicistatului sau al tenofovir alafenamidei cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi punctul 5.3). Tratamentul cu darunavir/cobicistat (două din componentele Symtuza) administrat în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct. 5.2), care poate fi asociată cu un risc crescut de eşec al tratamentului şi un risc crescut de transmitere a infecţiei cu HIV la copil. Prin urmare, tratamentul cu Symtuza nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu Symtuza, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Alăptarea Emtricitabina este excretată în laptele uman. Nu se cunoaște dacă darunavir, cobicistat sau tenofovir alafenamida sunt excretate în laptele uman. Studiile la animale au demonstrat că darunavir, cobicistat și tenofovir sunt excretate în lapte. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg şi zi) are acţiune toxică asupra puilor. Având în vedere potențialul de apariție a reacţiilor adverse la sugarii alăptați, femeile trebuie instruite să nu alăpteze dacă li se administrează Symtuza. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii. Fertilitatea La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavir, cobicistat, emtricitabină sau tenofovir alafenamidă asupra fertilității. Nu s-au constatat efecte asupra capacității de împerechere sau asupra fertilității la animale (vezi pct. 5.3). Pe baza studiilor efectuate la animale, nu se estimează că ar putea să apară efecte asupra reproducerii sau fertilității în cazul tratamentului cu Symtuza.