RCP · SYMKEVI 100mg/150mg
Fișă tehnică pentru profesioniști. Text oficial (ANMDMR).
- Denumire comună (DCI): SYMKEVI 100mg/150mg
- Cod ATC: R07AX31
- Forma farmaceutică: comprimate filmate
- Concentrație: 100mg/150mg
- Deținătorul autorizației: ALMAC PHARMA SERVICES (IRELAND) LIMITED - IRLANDA
Acțiune farmacologică
Doze și mod de administrare
Symkevi trebuie prescris numai de către medici cu experiență în tratamentul FC. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma prezența unei mutații indicate folosind o analiză de genotipare.
Doze
La adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani și peste, dozele care trebuie administrate sunt prezentate în Tabelul 1.
| Tabelul 1: Recomandări privind doza pentru pacienții cu vârsta de 6 ani și peste | ||
|---|---|---|
| Vârstă/Greutate | Dimineața (1 comprimat) | Seara (1 comprimat) |
| între 6 și < 12 ani și greutate < 30 kg | tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg | ivacaftor 75 mg |
| între 6 și < 12 ani și greutate ≥ 30 kg | tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg | ivacaftor 150 mg |
| ≥ 12 ani | tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg | ivacaftor 150 mg |
Doza de dimineață și de seară trebuie administrată la interval de aproximativ 12 ore, cu alimente cu conținut lipidic (vezi Mod de administrare).
Doză omisă
Dacă au trecut 6 ore sau mai puțin de la doza de dimineață sau de seară omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil și să continue conform schemei inițiale.
Dacă au trecut mai mult de 6 ore de la doza de dimineață sau de seară omisă, pacientul nu trebuie să ia doza omisă. Următoarea doză programată poate fi luată la ora obișnuită.
Nu trebuie să se administreze în același timp mai mult de o doză din fiecare comprimat.
Administrarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A
Doza de Symkevi și ivacaftor trebuie ajustată la administrarea concomitentă cu inhibitori moderați și puternici ai CYP3A.
La administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A (de exemplu, fluconazol, eritromicină, verapamil) sau cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină și claritromicină), doza trebuie redusă conform Tabelului 2 (vezi pct. 4.4 și 4.5).
| Tabelul 2: Recomandări privind dozele pentru administrarea concomitentă cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A | ||
|---|---|---|
| Vârstă/Greutate | Inhibitori moderați ai CYP3A | Inhibitori puternici ai CYP3A |
| între 6 ani și < 12 ani, < 30 kg | Se administrează alternativ în fiecare dimineață: - un comprimat de tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg într-o singură priză în prima zi - un comprimat de ivacaftor 75 mg în ziua următoare. Se continuă alternând comprimatele în fiecare zi. Nicio doză de seară. | Un comprimat de dimineață de tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg de două ori pe săptămână, la interval de aproximativ 3-4 zile. Nicio doză de seară. |
| Tabelul 2: Recomandări privind dozele pentru administrarea concomitentă cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A | ||
|---|---|---|
| Vârstă/Greutate | Inhibitori moderați ai CYP3A | Inhibitori puternici ai CYP3A |
| între 6 ani și < 12 ani, ≥ 30 kg | Se administrează alternativ în fiecare dimineață: - un comprimat de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg o dată pe zi, în prima zi - un comprimat de ivacaftor 150 mg în ziua următoare. Se continuă alternând comprimatele în fiecare zi. Nicio doză de seară. | Un comprimat de dimineață de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg de două ori pe săptămână, la interval de aproximativ 3-4 zile. Nicio doză de seară. |
| 12 ani și peste | Se administrează alternativ în fiecare dimineață: - un comprimat de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg o dată pe zi, în prima zi - un comprimat de ivacaftor 150 mg în ziua următoare. Se continuă alternând comprimatele în fiecare zi. Nicio doză de seară. | Un comprimat de dimineață de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg de două ori pe săptămână, la interval de aproximativ 3-4 zile. Nicio doză de seară. |
Grupe speciale de pacienți
Persoane vârstnice
Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica Symkevi au fost evaluate la un număr limitat de pacienți vârstnici. Nu este necesară o ajustare specifică a dozei la această grupă de pacienți (vezi pct. 5.2).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Se recomandă prudență când se administrează la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiul terminal (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Insuficiență hepatică
Pentru ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică, (vezi Tabelul 3). La pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C), nu există experiențe privind utilizarea Symkevi; prin urmare, administrarea acestuia nu este recomandată, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscurile. În astfel de cazuri, trebuie să se administreze o doză redusă de Symkevi (vezi pct. 4.4 și 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei de Symkevi la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară severă (Child-Pugh clasa A).
| Tabelul 3: Recomandări privind dozele care trebuie administrate la pacienții cu insuficiență hepatică | ||
|---|---|---|
| Vârstă/Greutate | Moderată (Child-Pugh clasa B) | Severă (Child-Pugh clasa C) |
| între 6 ani și < 12 ani, < 30 kg | Un comprimat de dimineață de tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg o dată pe zi. Nicio doză de seară. | Un comprimat de dimineață de tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg o dată pe zi sau mai puțin frecvent. Intervalele între doze trebuie modificate în funcție de răspunsul clinic și de tolerabilitate. Nicio doză de seară. |
| între 6 ani și < 12 ani, ≥ 30 kg | Un comprimat de dimineață de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg o dată pe zi. Nicio doză de seară. | Un comprimat de dimineață de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg o dată pe zi sau mai puțin frecvent. Intervalele între doze trebuie modificate în funcție de răspunsul clinic și de tolerabilitate. Nicio doză de seară. |
| 12 ani și peste | Un comprimat de dimineață de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg o dată pe zi. Nicio doză de seară. | Un comprimat de dimineață de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg o dată pe zi sau mai puțin frecvent. Intervalele între doze trebuie modificate în funcție de răspunsul clinic și de tolerabilitate. Nicio doză de seară. |
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Symkevi la copii cu vârsta mai mică de 6 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 4.8 și 5.1).
Mod de administrare
Administrare orală.
Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau divizate înainte de a fi înghițite deoarece datele clinice disponibile în prezent nu prevăd alte metode de administrare.
Atât comprimatele Symkevi, cât și comprimatele de ivacaftor trebuie luate cu alimente cu conținut lipidic, cum sunt alimentele recomandate în ghidurile nutriționale standard (vezi pct. 5.2).
În timpul tratamentului trebuie evitat consumul de alimente sau băuturi care conțin grepfrut (vezi pct. 4.5).
Interacțiuni
Medicamente care afectează farmacocinetica tezacaftorului și ivacaftorului Inductori ai CYP3A Tezacaftorul și ivacaftorul sunt substraturi ale CYP3A (ivacaftorul este un substrat sensibil al CYP3A). Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A poate avea ca rezultat expuneri reduse, reducând astfel eficacitatea Symkevi și ivacaftorului. Administrarea concomitentă a ivacaftorului cu rifampicina, un inductor puternic al CYP3A, a scăzut expunerea la ivacaftor [aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC)] cu 89%. Se preconizează că și expunerile la tezacaftor scad semnificativ în timpul administrării concomitente cu inductori puternici ai CYP3A; prin urmare, administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A nu este recomandată. Exemplele de inductori puternici ai CYP3A includ rifampicină, rifabutină, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină și sunătoare (Hypericum perforatum). Inhibitori ai CYP3A Administrarea concomitentă cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, a crescut expunerea la tezacaftor (măsurată prin ASC) de 4 ori și a crescut ASC pentru ivacaftor de 15,6 ori. Doza de Symkevi trebuie ajustată la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A (vezi Tabelul 2 de la pct. 4.2). Exemplele de inhibitori puternici ai CYP3A includ ketoconazol, itraconazol, posaconazol și voriconazol, telitromicină și claritromicină. Modelele farmacocinetice fiziologice au sugerat că administrarea concomitentă cu fluconazol, un inhibitor moderat al CYP3A, poate crește expunerea la tezacaftor (ASC) de aproximativ 2 ori. Administrarea concomitentă cu fluconazol a crescut ASC pentru ivacaftor de 3 ori. Doza de Symkevi și ivacaftor trebuie ajustată la administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A (vezi Tabelul 2 de la pct. 4.2). Exemplele de inhibitori moderați ai CYP3A includ fluconazol, eritromicină și verapamil. Administrarea concomitentă cu suc de grepfrut, care conține una sau mai multe componente cu acțiune inhibitoare moderată asupra CYP3A, poate crește expunerea la ivacaftor și tezacaftor; prin urmare, în timpul tratamentului trebuie evitat consumul de alimente sau băuturi care conțin grepfrut (vezi pct. 4.2). Potențialul tezacaftorului/ivacaftorului de a interacționa cu transportorii Studiile in vitro au arătat că tezacaftorul este un substrat pentru transportorul de absorbție, OATP1B1, și transportorii de eflux, glicoproteina P (gp P) și proteina de rezistență la cancerul de sân (BCRP). Tezacaftorul nu este un substrat al OATP1B3. Nu se preconizează ca expunerea la tezacaftor să fie afectată semnificativ de inhibitorii administrați concomitent ai OATP1B1, gp P sau BCRP dată fiind permeabilitatea intrinsecă ridicată a acestuia și probabilitatea scăzută ca acesta să fie excretat intact. Cu toate acestea, expunerea la M2-TEZ (metabolitul tezacaftorului) poate fi crescută de inhibitorii gp P. Prin urmare, se recomandă prudență când inhibitorii gp P sunt administrați împreună cu Symkevi. Studiile in vitro au arătat că ivacaftorul nu este un substrat al OATP1B1, OATP1B3 sau gp P. Ivacaftorul și metaboliții acestuia sunt substraturi ale BCRP in vitro. Datorită permeabilității intrinseci mari și probabilității mici de excreție în formă nemodificată, nu este de așteptat ca administrarea concomitentă a inhibitorilor BCRP să modifice expunerea la ivacaftor și M1-IVA, iar orice potențiale schimbări ale expunerilor la M6-IVA nu este de așteptat să fie relevante din punct de vedere clinic. Ciprofloxacină Administrarea concomitentă de ciprofloxacină nu a afectat expunerea la ivacaftor sau tezacaftor. Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă a Symkevi cu ciprofloxacină. Medicamente care sunt afectate de tezacaftor și ivacaftor Substraturi ale CYP2C9 Ivacaftorul poate inhiba CYP2C9; prin urmare, se recomandă monitorizarea raportului internațional normalizat (INR) în timpul administrării concomitente de warfarină și Symkevi luat în asociere cu ivacaftor. Alte medicamente a căror expunere poate fi crescută includ glimepiridă și glipizidă; aceste medicamente trebuie utilizate cu prudență. CYP3A, digoxină și alte substraturi ale gp P Substraturi ale CYP3A Administrarea concomitentă cu midazolam (pe cale orală), un substrat sensibil al CYP3A, nu a afectat expunerea la midazolam. Nu este necesară nicio ajustare a dozei de substraturi ale CYP3A la administrarea concomitentă cu Symkevi în asociere cu ivacaftor. Digoxină și alte substraturi ale gp P Administrarea concomitentă cu digoxină, un substrat sensibil al gp P, a crescut expunerea la digoxină de 1,3 ori, ceea ce confirmă efectul inhibitor slab al ivacaftorului asupra gp P. Administrarea de Symkevi în asociere cu ivacaftor poate crește expunerea sistemică la medicamentele care sunt substraturi sensibile ale gp P, ceea ce poate determina creșterea sau prelungirea efectelor terapeutice și reacțiilor adverse ale acestora. La utilizarea concomitentă cu digoxină sau alte substraturi ale gp P care au un indice terapeutic îngust, cum sunt ciclosporină, everolimus, sirolimus și tacrolimus, trebuie să se acționeze cu prudență și să se asigure monitorizarea adecvată. Contraceptive hormonale Symkevi în asociere cu ivacaftor a fost studiat împreună cu un contraceptiv oral pe bază de estrogen/progesteron și s-a constatat că nu prezintă un efect semnificativ asupra expunerii la contraceptivul hormonal. Nu se anticipează ca Symkevi și ivacaftorul să modifice eficacitatea contraceptivelor hormonale. Substraturi ale OATP1B1 Symkevi în asociere cu ivacaftor a fost studiat împreună cu pitavastatină, un substrat al OATP1B1, și s-a constatat că nu prezintă niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la pitavastatină (expunere de 1,24 ori mai mare pe baza ASC). Nu este necesară nicio ajustare a dozei de substraturi ale OATP1B1 la administrarea concomitentă cu Symkevi. Copii și adolescenți Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
Sarcină și alăptare
Sarcina Datele provenite din utilizarea tezacaftorului sau ivacaftorului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini). Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea tratamentului în timpul sarcinii. Alăptarea Date limitate evidențiază că tezacaftorul și ivacaftorul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratament având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Tezacaftor Nu sunt disponibile date cu privire la efectul tezacaftorului asupra fertilității la om. Tezacaftorul nu are efecte asupra fertilității și indicilor de performanță reproductivă la femelele și masculii de șobolan la doze de până la 100 mg/kg și zi. Ivacaftor Nu sunt disponibile date cu privire la efectul ivacaftorului asupra fertilității la om. Ivacaftorul a avut un efect asupra fertilității la șobolan (vezi pct. 5.3).
