RCP · STIRIPENTOL BILLEV 250 mg

Stiripentol Billev trebuie administrat numai sub supravegherea unui pediatru/neurolog pediatru cu experiență în diagnosticul și controlul terapeutic al epilepsiei la sugari și copii. Doze Doza de stiripentol este calculată în mg/kg. Doza zilnică se poate administra divizată în 2 sau 3 prize. Inițierea tratamentului adjuvant cu stiripentol trebuie să fie efectuată în mod progresiv, crescându-se treptat doza, până când se ajunge la doza recomandată de 50 mg/kg/zi, administrată în asociere cu clobazam și valproat. Creșterea dozei de stiripentol trebuie să se realizeze în mod progresiv, începându-se cu doze de 20 mg/kg/zi timp de 1 săptămână, apoi continuând cu 30 mg/kg/zi timp de 1 săptămână. Creșterea dozelor următoare depinde de vârsta pacientului: - copiilor cu vârsta sub 6 ani trebuie să li se administreze o doză suplimentară de 20 mg/kg/zi în săptămână a treia, ajungându-se astfel la doza recomandată de 50 mg/kg/zi în trei săptămâni; - copiilor și adolescenților cu vârsta între 6 și 12 ani trebuie să li se administreze o doză suplimentară de

10 mg/kg/zi în fiecare săptămână, ajungându-se astfel la doza recomandată de 50 mg/kg/zi în patru

săptămâni; - adolescenților cu vârsta de minim 12 ani trebuie să li se administreze o doză suplimentară de 5 mg/kg/zi în fiecare săptămână, până când se ajunge la doza optimă, potrivit deciziei medicale. Doza recomandată de 50 mg/kg/zi se bazează pe descoperirile studiilor clinice disponibile și a fost singura doză de stiripentol evaluată în timpul studiilor pivotale (vezi pct. 5.1). Stiripentolul va fi administrat întotdeauna cu alimente, deoarece se degradează rapid într-un mediu acid (de exemplu, la expunerea la acidul gastric din stomacul gol). Stiripentolul nu va fi administrat în combinație cu lapte sau alte produse lactate (iaurt, cremă de brânză etc.), cu băuturi carbogazoase, sucuri de fructe proaspete sau alimente și băuturi care conțin cafeină sau teofilină. Copii cu vârsta sub 3 ani Evaluarea clinică pivot a stiripentol s-a efectuat la copii cu vârsta de 3 ani și peste, diagnosticați cu EMIS. Decizia clinică de administrare a stiripentol la copii cu EMIS cu vârsta sub de 3 ani trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice și riscurile potențiale. La această grupă de pacienți cu vârstă mai mică, tratamentul adjuvant cu stiripentol trebuie inițiat numai dacă diagnosticul de EMIS a fost confirmat clinic (vezi pct. 5.1). Nu există suficiente date privind utilizarea stiripentol sub vârsta de 12 luni. La acești copii, administrarea de stiripentol se va face sub atenta supraveghere a medicului. Pacienți cu vârsta > 18 ani Nu au fost strânse date pe termen lung de la un număr suficient de adulți pentru a confirma menținerea efectului la această populație. Tratamentul trebuie continuat pe durata în care se observă eficacitatea acestuia. Ajustarea dozelor altor antiepileptice utilizate în asociere cu stiripentol Cu toate că nu există date farmacologice ample despre potențialele interacțiuni, următoarele recomandări referitoare la modificarea dozelor și schemelor de tratament pentru alte medicamente anti-epileptice administrate în asociere cu stiripentol sunt furnizate pe baza experienței clinice. - Clobazam În studiile pivot, când s-a inițiat administrarea de stiripentol, doza zilnică de clobazam a fost de 0,5 mg/kg și zi, administrată de obicei divizat în prize, de două ori pe zi. În eventualitatea apariției semnelor clinice de reacții adverse la clobazam sau supradozaj (de exemplu, somnolență, hipotonie și iritabilitate la copiii mici), această doză zilnică a fost redusă cu 25% săptămânal. La copiii cu sindrom Dravet s-au raportat creșteri ale valorilor concentrațiilor plasmatice de aproximativ două până la trei ori pentru clobazam și, respectiv, de cinci ori pentru norclobazam, asociate cu administrarea concomitentă de stiripentol. - Valproat Posibilitatea interacțiunii metabolice dintre stiripentol și valproat este considerată modestă, astfel încât nu este necesară modificarea dozei de valproat când se adaugă stiripentol, exceptând rațiunile de siguranță clinică. În studiile pivot, în cazul apariției de reacții adverse gastro-intestinale, precum scăderea apetitului alimentar, scădere ponderală, doza zilnică de valproat a fost redusă cu aproximativ 30% săptămânal. Rezultate anormale ale testelor de laborator În eventualitatea unor rezultate anormale ale hemoleucogramei sau ale probelor funcționale hepatice, decizia clinică de a se continua administrarea sau de a se ajusta doza de stiripentol, concomitent cu ajustarea dozelor de clobazam și valproat, trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice și riscurile potențiale (vezi pct. 4.4). Efectul formei farmaceutice Forma farmaceutică plic și cea de capsule nu sunt bioechivalente. Se recomandă ca, dacă este necesară schimbarea formelor farmaceutice, aceasta să se facă sub supraveghere clinică, în caz de probleme legate de tolerabilitate (vezi pct. 5.2). Insuficiență renală și hepatică Nu se recomandă utilizarea stiripentolului la pacienții cu insuficiență hepatică și/sau renală (vezi pct. 4.4). Mod de administrare Administrare orală Capsula trebuie înghițită întreagă, cu un pahar cu apă. Pentru a vă asigura că pacientul înghite întreaga cantitate de pulbere, capsula nu trebuie să fie deschisă Pentru interacțiunea stiripentolului cu alimentele, vă rugăm să consultați pct. 4.5.

Posibile interacțiuni medicamentoase care influențează stiripentolul Influența altor medicamente antiepileptice asupra proprietăților farmacocinetice ale stiripentolului nu este bine stabilită. Nu se cunoaște impactul macrolidelor și medicamentelor azolice antifungice asupra metabolizării stiripentolului, acestea fiind cunoscute ca inhibitori ai CYP 3A4 și substraturi pentru aceleași enzime. De asemenea, nu se cunoaște efectul stiripentolului asupra metabolizării acestora. Studiile in vitro au arătat că în faza 1 de tratament cu stiripentol metabolizarea este catalizată de CYP1A2, CYP2C19 și CYP3A4 și, posibil, de către alte enzime. Se recomandă precauție când se administrează stiripentol concomitent cu alte substanțe care au un caracter inhibitor sau care induc una sau mai multe dintre aceste enzime. Efectul stiripentol asupra enzimelor citocromului P450 Multe din aceste interacțiuni au fost confirmate parțial de studiile in vitro și în studiile clinice. Creșterea valorilor concentraților plasmatice la starea de echilibru când stiripentol, valproat, și clobazam se administrează în asociere este similară la adulți și la copii, deși există o variabilitate semnificativă de la individ la individ. La concentrații terapeutice, stiripentol inhibă semnificativ câteva izoenzime CYP450: de exemplu, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A4. În consecință, se pot anticipa interacțiuni farmacocinetice de origine metabolică cu alte medicamente. Aceste interacțiuni pot determina concentrații sistemice ridicate ale acestor substanțe active, care pot duce la intensificarea efectelor farmacologice și la amplificarea reacțiilor adverse. Se va acționa cu precauție atunci când circumstanțele clinice impun administrarea concomitentă de stiripentol cu substanțe metabolizate de CYP2C19 (de exemplu citalopram, omeprazol) sau CYP3A4 (de exemplu, inhibitori ai proteazei HIV, antihistaminice cum sunt astemizol și clorfeniramină, blocante ale canalelor de calciu, statine, contraceptive orale, codeină), din cauza riscului crescut de apariție a reacțiilor adverse (a se vedea mai departe la acest punct, pentru medicamentele antiepileptice). Se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice sau a reacțiilor adverse. Poate fi necesară ajustarea dozei. Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4 care au un indice terapeutic îngust trebuie evitată, din cauza riscului semnificativ crescut de apariție a reacțiilor adverse severe. Datele despre potențialul inhibitor asupra CYP1A2 sunt limitate, și de aceea nu pot fi excluse interacțiuni cu teofilina și cafeina, din cauza concentrațiilor plasmatice crescute de teofilină și cafeină ce pot apărea prin inhibarea metabolizării hepatice a acestora, care pot cauza toxicitate. Administrarea acestora concomitent cu stiripentol nu este recomandată. Această atenționare nu este valabilă doar pentru medicamente, ci și pentru un număr considerabil de alimente (de exemplu, cola, ciocolată, cafea, ceai și băuturi energizante) și produse nutritive îndrăgite de copii. Pacientul nu trebuie să consume băuturi de tip cola, care conțin cantități semnificative de cafeină, sau ciocolată, care conține urme semnificative de teofilină (vezi pct. 4.2). Deoarece stiripentol inhibă CYP2D6 in vitro, la concentrațiile plasmatice care se obțin clinic, substanțele care sunt metabolizate de această izoenzimă, cum sunt beta-blocante (propranolol, carvedilol, timolol), antidepresive (fluoxetină, paroxetină, sertralină, imipramină, clomipramină), antipsihotice (haloperidol), analgezice (codeină, dextrometorfan, tramadol) pot constitui subiectul interacțiunilor metabolice cu stiripentol. În cazul substanțelor metabolizate de CYP2D6 poate fi necesară ajustarea dozelor, care se va realiza indivdual. Potențialul stiripentolului de a interacționa cu alte medicamente În absența datelor clinice disponibile, se va acționa cu prudență în cazul următoarelor interacțiuni relevante clinic cu stiripentol: Administrări concomitente nerecomandate (de evitat, dacă nu sunt strict necesare) - Alcaloizi din secara cornută (ergotamină, dihidroergotamină) Ergotism, cu posibilitate de necroză la nivelul extremităților (inhibiția eliminării hepatice a alcaloizilor din secara cornută). - Cisapridă, halofantrină, pimozidă, chinidină, bepridil Risc crescut de aritmii cardiace, în special torsada vârfurilor/pusee subite de aritmie. - Imunosupresoare (tacrolim, ciclosporină, sirolim) Concentrații sanguine crescute ale imunosupresoarelor (prin diminuarea metabolizării hepatice). - Statine (atorvastatină, simvastatină, etc) Risc crescut de reacții adverse, dependente de doză, ca rabdomioliza (metabolizare hepatică diminuată a medicamentului pentru scăderea colesterolului). Administrări concomitente care impun prudență - Midazolam, triazolam, alprazolam Concentrațiile plasmatice crescute ale benzodiazepinelor pot să apară prin diminuarea metabolizării hepatice, conducând la sedare excesivă. - Clorpromazină Stiripentol intensifică efectul depresor central al clorpromazinei. - Efecte asupra altor medicamente antiepileptice (MAE) Inhibarea izoenzimelor CYP450, CYP2C19 și CYP3A4 poate provoca interacțiuni farmacocinetice (inhibarea metabolizării lor hepatice) cu fenobarbital, primidonă, fenitoină, carbamazepină, clobazam (vezi pct. 4.2), valproat (vezi pct. 4.2), diazepam (accentuarea miorelaxării), etosuximidă, și tiagabină. În consecință, apar concentrații plasmatice crescute ale acestor anticonvulsivante, cu risc potențial de supradozaj. Se recomandă monitorizarea clinică a concentrațiilor plasmatice ale altor anticonvulsivante, atunci când sunt administrate în asociere cu stiripentol, cu posibilitatea de ajustare a dozelor. - Topiramat Într-un program francez de utilizare a stiripentolului ca tratament de ultimă instanță, topiramat s-a adăugat la stiripentol, clobazam și valproat în 41% din 230 cazuri. În baza observațiilor clinice efectuate la acest grup de pacienți, nu au apărut argumente care să sugereze necesitatea modificării dozei de topiramat și a schemei de tratament, dacă acesta este administrat concomitent cu stiripentol. Referitor la topiramat, se consideră că potențiala competiție asupra inhibării CYP 2C19 nu ar trebui să se manifeste, deoarece aceasta ar necesita probabil concentrații plasmatice de 5–15 ori mai mari decât concentrațiile plasmatice obținute cu doza standard de topiramat și schemele de tratament recomandate. - Levetiracetam Levetiracetam nu afectează metabolizarea hepatică într-o mare măsură. Ca rezultat, nu se anticipează interacțiuni farmacocinetice metabolice medicamentoase între stiripentol și levetiracetam.

Sarcina Riscul legat de epilepsie și medicamentele antiepileptice în general S-a demonstrat că, la descendenții femeilor cu epilepsie, prevalența malformațiilor este de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% în populația generală. Deși pot contribui și alți factori, de exemplu epilepsia, dovezile disponibile sugerează că această creștere este provocată, în mare măsură, de tratament. La populația aflată în tratament s-a observat o creștere a incidenței malformațiilor asociată cu politerapia. Totuși, tratamentul antiepileptic efectiv nu trebuie întrerupt în timpul sarcinii, deoarece agravarea bolii poate fi dăunătoare atât pentru mamă, cât și pentru făt. Riscul asociat cu utilizarea de stiripentol Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării fetale, nașterii sau dezvoltării post-natale, la doze care nu au fost toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Având în vedere indicațiile, nu este de așteptat administrarea de stiripentol în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă. Decizia clinică pentru administrarea de stiripentol în timpul sarcinii trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărei paciente, luând în considerare beneficiile clinice și riscurile potențiale. Medicamentul nu se va prescrie decât cu prudență la femeia gravidă, iar la femeile aflate la vârsta fertilă se recomandă utilizarea unor metode contraceptive eficace în timpul tratamentului. Alăptarea În absența studiilor la om asupra excreției în laptele matern și deoarece studiile la animale au arătat că, la capră, stiripentol trece liber din plasmă în lapte, nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului. În cazul în care tratamentul cu Stiripentol Billev se continuă în perioada alăptării, sugarul alăptat la sân trebuie supravegheat cu atenție pentru potențialele reacții adverse. Fertilitatea Nu s-a detectat niciun impact asupra fertilității în cadrul studiilor la animale (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice, riscul potențial pentru om este necunoscut.