RCP · STAVRA 10 mg

Doze

Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipocolesterolemiant standard înainte de a începe tratamentul cu Stavra şi trebuie să continue această regim pe parcursul tratamentului cu Stavra.

Doza trebuie individualizată corespunzător valorilor iniţiale ale LDL-C, obiectivului terapiei, precum şi răspunsului fiecărui pacient.

Doza uzuală iniţială este de 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozei trebuie făcută la intervale de cel puţin 4 săptămâni. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi.

Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia combinată (mixtă) Majoritatea pacienţilor prezintă un răspuns adecvat cu o doză de Stavra 10 mg o dată pe zi. Răspunsul terapeutic este evident în decurs de 2 săptămâni, iar răspunsul terapeutic maxim se obţine de obicei în decurs de 4 săptămâni. Răspunsul se menţine pe perioada tratamentului cronic.

Hipercolesterolemia familială heterozigotă

Pacienţii trebuie să înceapă tratamentul cu o doză de Stavra 10 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la intervale de 4 săptămâni, până la 40 mg pe zi. În continuare, doza poate fi crescută până la maxim 80 mg pe zi sau se poate asocia un sechestrant al acizilor biliari cu atorvastatină 40 mg o dată pe zi.

Hipercolesterolemia familială homozigotă

Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).

La pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, doza de atorvastatină este de 10 - 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie utilizată ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Prevenirea afecţiunilor cardiovasculare

În studiile de prevenţie primară, doza a fost de 10 mg pe zi. Dozele mai mari pot fi necesare pentru obţinerea unor concentraţii de LDL-colesterol în conformitate cu recomandările actuale.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

La pacienții cărora li se administrează agenții antivirali elbasvir/grazoprevir împotriva hepatitei cu virus C sau letermovir pentru profilaxia infecției cu citomegalovirus concomitent cu atorvastatina, doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și 4.5). Nu este recomandată utilizarea atorvastatinei la pacienții care iau letermovir concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Atorvastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Atorvastatina este contraindicată la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Vârstnici

Eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 70 de ani cărora li se administrează dozele recomandate sunt similare cu cele observate la populaţia generală.

Copii şi adolescenţi

Hipercolesterolemie:

Administrarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată numai de către medici specializaţi în tratamentul hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie reevaluaţi periodic în scopul evaluării progresului tratamentului.

Pentru pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta de 10 ani şi peste, doza iniţială recomandată de atorvastatină este de 10 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Doza poate fi crescută până la 80 mg pe zi, în funcţie de răspuns şi tolerabilitate. Dozele trebuie individualizate în funcţie de scopul propus al tratamentului. Ajustările trebuie efectuate la intervale de cel puţin 4 săptămâni. Creşterea treptată a dozei până la 80 mg pe zi este susţinută de date ale studiilor la adulţi şi de date clinice limitate obţinute din studiile pe copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Există date limitate disponibile privind siguranţa şi eficacitatea la copiii cu vârsta între 6 şi 10 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, obţinute din studii deschise. Stavra nu este indicată în tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Alte forme farmaceutice sau concentraţii pot fi mai adecvate la această categorie de pacienţi.

Mod de administrare

Stavra se administrează pe cale orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează într-o singură priză, în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al proteinelor hepatice de transport, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al proteinei

1 asociată rezistenței plurimedicamentoase (MDR1) și al proteinei de rezistență la cancerul

mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2).Administrarea concomitentă a medicamentelor inhibitoare ale CYP3A4 sau a proteinelor transportoare poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei şi creşterea riscului de miopatie. Acest risc poate fi crescut şi în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţii acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4). Inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai izoenzimei CYP3A4 duc la creşterea marcată a concentraţiilor de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate pentru tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) şi inhibitori ai proteazei HIV, inclusiv ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.) trebuie evitată pe cât posibil. În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi a atorvastatinei nu poate fi evitată, trebuie utilizate doze iniţiale şi maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a pacientului (vezi Tabelul 1). Inhibitorii moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). A fost observată o creştere a riscului de miopatie în cazul asocierii eritromicinei cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi verapamilul au o acţiune inhibitorie cunoscută asupra CYP3A4, iar asocierea cu atorvastatină poate determina creşterea expunerii la atorvastatină. Ca urmare, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze maxime mai mici de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a pacientului în cazul asocierii cu inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată la iniţierea tratamentului sau după ajustarea dozelor de inhibitor. Inductori ai izonenzimei CYP3A Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu inductori ai citocromului P450 (de exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate determina scăderi variabile ale concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. Din cauza mecanismului dublu de interacţiune al rifampicinei (inducţia sistemului enzimatic al citocromului P450 3A şi inhibarea recaptării transportorului OATP1B1 la nivelul hepatocitelor), se recomandă administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece administrarea tardivă a atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentraţiilor de atorvastatină la nivelul hepatocitelor nu este cunoscut, iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea evaluării eficacităţii. Inhibitori de transport Inhibitorii proteinelor transportoare (de exemplu ciclosporina,letermovir ) pot creşte expunerea sistemică a atorvastatinei (vezi Tabelul 1). Nu se cunoaşte efectul inhibării captării hepatice a proteinelor transportoare asupra concentraţiilor atorvastatinei la nivelul hepatocitelor. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă scăderea dozei şi monitorizarea clinică în vederea evaluării eficacităţii (vezi Tabelul 1). Nu este recomandată administrarea atorvastatinei la pacienții care iau letermovir concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4). Gemfibrozil / derivaţi ai acidului fibric Utilizarea fibraţilor în monoterapie este ocazional asociată cu reacţii adverse musculare, inclusiv rabdomioliză. Riscul de apariţie a acestor reacţii adverse poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric şi atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizate dozele minime de atorvastatină necesare pentru a atinge obiectivul terapeutic, iar pacienţii trebuie monitorizaţi în mod corespunzător (vezi pct. 4.4). Ezetimib Utilizarea ezetimibului în monoterapie este asociată cu reacţii adverse musculare, inclusiv rabdomioliză. Prin urmare, riscul de apariţie a acestor reacţii adverse poate fi crescut în cazul administrării concomitente de ezetimib şi atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi. Colestipol Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor activi ai acesteia au fost mai mici (raport concentraţie atorvastatină: 0,74) când s-au administrat concomitent colestipol şi atorvastatină. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor au fost mai mari în cazul administrării concomitente a atorvastatinei şi colestipolului, decât în cazul monoterapiei cu oricare dintre cele două medicamente. Acid fusidic Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic sistemic cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (dacă este farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţi cărora li s-a administrat această combinaţie. Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic sistemic, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe întreaga durată a tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4). Colchicină Cu toate că nu au fost efectuate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, au fost raportate cazuri de miopatie în urma administrării concomitente de atorvastatină și colchicină, și se recomandă prudență atunci când se prescrie atorvastatină cu colchicină. Efectul atorvastatinei asupra altor medicamente administrate concomitent Digoxină Când au fost administrate concomitent doze repetate de digoxină şi atorvastatină 10 mg, concentraţiile plasmatice ale digoxinei la starea de echilibru au crescut uşor. Pacienţii cărora li se administrează digoxină trebuie monitorizaţi cu atenţie. Contraceptive orale Administrarea concomitentă de Stavra cu un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei de noretindronă şi etinilestradiol. Warfarină În cadrul unui studiu clinic la pacienţi cărora li s-a administrat tratament de lungă durată cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg şi warfarină a determinat o scădere uşoară, de aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de administrare, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate numai cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu medicamente anticoagulante, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de a începe administrarea atorvastatinei la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice şi suficient de frecvent în timpul fazei iniţiale a tratamentului, pentru a preveni apariţia modificărilor semnificative ale timpului de protrombină. Odată ce a fost obţinut un timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină se poate face la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit pentru pacienţii cărora li se administrează anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau administrarea este întreruptă, trebuie repetată aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu apariţia de hemoragii sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii cărora nu li se administrează anticoagulante. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile între medicamente numai la adulţi. Nu se cunoaşte amploarea acestor interacţiuni la copii şi adolescenţi. Interacţiunile pentru adulţi menţionate mai sus şi atenţionările de la pct. 4.4 trebuie avute în vedere la copii şi adolescenţi. Interacţiuni cu alte medicamente Tabelul 1: Efecte ale medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei Medicamentul administrat concomitent şi schema de tratament Atorvastatină Doză (mg) Modificare a ASC& Recomandare clinică# Tipranavir 500 mg x 2/zi / Ritonavir 200 mg x 2/zi, timp de 8 zile (zilele 14 - 21)

40 mg în

ziua 1, 10 mg în ziua 20 9,4 În cazurile în care asocierea cu atorvastatină este necesară, nu se va depăşi doza de 10 mg atorvastatină pe zi. Se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi, doză stabilă

10 mg x 1/zi,

timp de 28 zile 8,7 Telaprevir 750 mg la fiecare 8 ore, timp de 10 zile

20 mg, DU 7,9

Glecaprevir 400 mg o dată pe zi/ Pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, 7 zile

10 mg o dată

pe zi timp de

7 zile

8,3 Este contraindicată administrarea concomitentă cu produse care conțin glecaprevir sau pibrentasvir (vezi pct. 4.3). . Lopinavir 400 mg x 2/zi / Ritonavir 100 mg x 2/zi, timp de 14 zile

20 mg x 1/zi,

timp de 4 zile 5,9 În cazurile în care administrarea concomitentă de atorvastatină este necesară, se recomandă doze mai mici de întreţinere. Dacă dozele de atorvastatină depăşesc

20 mg, se recomandă

monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Claritromicină 500 mg x 2/zi, timp de

9 zile

80 mg x 1/zi,

timp de 8 zile 4,5 Saquinavir 400 mg x 2/zi / Ritonavir (300 mg x 2/zi între zilele 5-7, doză crescută la 400 mg x 2/zi în ziua 8), între zilele 4-18, după 30 min de la administrarea atorvastatinei

40 mg x 1/zi,

timp de 4 zile 3,9 În cazurile în care administrarea concomitentă de atorvastatină este necesară, se recomandă doze mai mici de întreţinere. Dacă dozele de atorvastatină depăşesc

40 mg, se recomandă

monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Darunavir 300 mg x 2/zi / Ritonavir 100 mg x 2/zi, timp de 9 zile

10 mg x 1/zi,

timp de 4 zile 3,4 Itraconazol 200 mg x 1/zi, timp de

4 zile

40 mg DU 3,3

Fosamprenavir 700 mg x 2/zi / Ritonavir 100 mg x 2/zi, timp de

14 zile

10 mg x 1/zi,

timp de 4 zile 2,5 Fosamprenavir 1400 mg x 2/zi, timp de 14 zile

10 mg x 1/zi,

timp de 4 zile 2,3 Elbasvir 50 mg o dată pe zi/Grazoprevir 200 mg o dată pe zi, 13 zile

10 mg doză

unică 1,95 Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de

20 mg în timpul administrării

concomitente cu produse care conțin elbasvir sau grazoprevir Letermovir 480 mg o dată pe zi, 10 zile

20 mg doză

unică 3,29 Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de

20 mg în timpul administrării

concomitente cu produse care conțin letermovir Nelfinavir 1250 mg x 2/zi, timp de 14 zile

10 mg x 1/zi,

timp de 28 zile 1,74 Fără recomandări specifice Suc de grepfrut , 240 ml x 1/zi* 40 mg, DU 1,37 Nu se recomandă consumul concomitent al unor cantităţi mari de suc de grepfrut împreună cu atorvastatină. Diltiazem 240 mg x 1/zi, timp de

28 zile

40 mg, DU 1,51 După iniţierea tratamentului cu

diltiazem sau după ajustarea dozelor, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Eritromicină 500 mg x 4/zi, timp de

7 zile

10 mg, DU 1,33 Se recomandă doze maxime mai

mici şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, DU 1,18 Fără recomandări specifice Cimetidină 300 mg x 4/zi, timp de 2 săptămâni

10 mg x 1/zi,

timp de 2 săptămâni 1,00 Fără recomandări specifice Colestipol 10 g x 2/zi, timp de 24 săptămâni

40 mg x 1/zi,

timp de 8 săptămâni 0,74** Fără recomandări specifice Suspensie antiacidă de hidroxizi de magneziu şi aluminiu, 30 ml x 4/zi, 17 zile

10 mg x 1/zi,

timp de 15 zile 0,66 Fără recomandări specifice Efavirenz 600 mg x 1/zi, timp de 14 zile

10 mg timp

de 3 zile 0,59 Fără recomandări specifice Rifampicină 600 mg x 1/zi, timp de 7 zile (administrare concomitentă)

40 mg DU 1,12 Dacă administrarea concomitentă

nu poate fi evitată, se recomandă administrarea concomitentă de atorvastatină şi rifampicină, însoţită de monitorizare clinică Rifampicină 600 mg x 1/zi, timp de 5 zile (doze separate)

40 mg DU 0,20

Gemfibrozil 600 mg x 2/zi, timp de 7 zile

40 mg DU 1,35 Se recomandă doze iniţiale mai

mici şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Fenofibrat 160 mg x 1/zi, timp de 7 zile

40 mg DU 1,03 Se recomandă doze iniţiale mai

mici şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Boceprevir 800 mg x 3/zi, timp de 7 zile

40 mg DU 2,3 Se recomandă doze iniţiale mai

mici şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Doza de atorvastatină nu trebuie să depăşească doza zilnică de 20 mg pe durata administrării concomitente de boceprevir. & Reprezintă raportul între tratamente (administrarea concomitentă de medicament plus atorvastatină comparativ cu administrarea atorvastatinei în monoterapie) # Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţia clinică. *Conţine una sau mai multe componente care inhibă izoenzima CYP3A4 şi poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de către izoenzima CYP3A4. Consumul unui pahar de 240 ml cu suc de grepfrut a determinat şi o scădere a ASC cu 20,4% pentru metabolitul activ orto- hidroxilic. Cantităţile mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l pe zi timp de 5 zile) au crescut ASC a atorvastatinei de 2,5 ori şi ASC a fracţiei active (atorvastatină şi metaboliţi). Inhibitori ai HMGCoA reductazei 1,3 ori. ** Raport bazat pe o singură probă recolatată la 8-16 ore post-doză, x 1/zi = o dată pe zi; DU= doză unică; x 2/zi =de două ori pe zi; x 3/zi =de trei ori pe zi; x 4/zi = de patru ori pe zi Tabelul 2: Efectele atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent Atorvastatina şi schema de tratament Medicament administrat concomitent Medicament/Doză (mg) Raport al ASC& Recomandare clinică

80 mg x 1/zi, timp

de 10 zile Digoxină 0,25 mg x 1/zi, timp de 20 zile 1,15 Pacienţii cărora li se administrează digoxină trebuie monitorizaţi cu atenţie.

40 mg x 1/zi, timp

de 22 zile Contraceptive orale x 1/zi, timp de 2 luni - noretindronă 1 mg - etinilestradiol 35 μg 1,28 1,19 Fără recomandări specifice

80 mg x 1/zi, timp

de 15 zile * Fenazonă, 600 mg DU 1,03 Fără recomandări specifice

10 mg, DU Tipranavir 500 mg x 2/zi /ritonavir 200

mg x 2/zi, timp de 7 zile 1,08 Fără recomandări specifice

10 mg x 1/zi, timp

de 4 zile Fosamprenavir 1400 mg x 2/zi, timp de 14 zile 0,73 Fără recomandări specifice

10 mg x 1/zi, timp

de 4 zile Fosamprenavir 700 mg x 2/zi /ritonavir 100 mg x 2/zi, timp de 14 zile 0,99 Fără recomandări specifice & Reprezintă raportul între tratamente (administrarea concomitentă de medicament plus atorvastatină comparativ cu administrarea atorvastatinei în monoterapie). * Administrarea concomitentă a mai multor doze de atorvastatină şi fenazonă a determinat efecte nedetectabile sau nici un efect asupra clearance-ului fenazonei. x 1/zi = o dată pe zi; DU= doză unică; x 2/zi =de două ori pe zi

Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu acest medicament (vezi pct. 4.3). Sarcina Atorvastatina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu s-a stabilit siguranţa utilizării medicamentului la femeile gravide. Nu s-au efectuat studii clinice controlate cu atorvastatină la femeile gravide. Rareori au fost primite raportări privind malformaţiile congenitale în urma expunerii intrauterine la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu atorvastatină la mame poate reduce concentraţiile fetale de mevalonat, un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi, în mod obişnuit, întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact redus asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primară. Din aceste motive, Stavra nu trebuie administrat la gravide, la femei care intenţionează să rămână gravide sau suspectează că sunt gravide. Tratamentul cu Stavra trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la excluderea unei posibile sarcini (vezi pct. 4.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. La şobolan, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a unor reacţii adverse grave, alăptarea este contraindicată la femeile cărora li se administrează Stavra (vezi punctul 4.3). Atorvastatin este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Fertilitate În cadrul studiilor efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).