RCP · SPEXOTRAS 0,05 mg/ml
Fișă tehnică pentru profesioniști. Text oficial (ANMDMR).
- Denumire comună (DCI): SPEXOTRAS 0,05 mg/ml
- Cod ATC: L01EE01
- Forma farmaceutică: pulbere pentru soluție orală
- Concentrație: 0,05mg/ml
- Deținătorul autorizației: SANDOZ S.R.L. - ROMANIA
Acțiune farmacologică
Doze și mod de administrare
Tratamentul cu Spexotras trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist, cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.
Înaintea tratamentului cu Spexotras, pacienților trebuie să li se confirme prezenţa mutaţiei BRAF V600E, evaluată cu un dispozitiv medical de diagnosticare in vitro (IVD), marcat CE, cu scopul prevăzut corespunzător. Dacă dispozitivul marcat CE nu este disponibil, confirmarea BRAF V600E trebuie evaluată printr-un test alternativ validat.
Spexotras este utilizat în asociere cu dabrafenib comprimate dispersabile. A se vedea Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru dozele de dabrafenib comprimate dispersabile.
Doze
Doza recomandată de Spexotras cu administrare zilnică o dată pe zi este stabilită în funcție de greutatea corporală (Tabelul 1).
Tabelul 1 Regimul de dozare în funcție de greutatea corporală
| Greutate corporală* | Doza recomandată | |
|---|---|---|
| Volumul de soluție orală (ml) cu administrare zilnică o dată pe zi | care corespunde cu mg trametinib | |
| 8 kg | 6 ml | 0,30 mg |
| 9 până la 10 kg | 7 ml | 0,35 mg |
| 11 kg | 8 ml | 0,40 mg |
| 12 până la 13 kg | 9 ml | 0,45 mg |
| 14 până la 17 kg | 11 ml | 0,55 mg |
| 18 până la 21 kg | 14 ml | 0,70 mg |
| 22 până la 25 kg | 17 ml | 0,85 mg |
| 26 până la 29 kg | 18 ml | 0,90 mg |
| 30 până la 33 kg | 20 ml | 1 mg |
| 34 până la 37 kg | 23 ml | 1,15 mg |
| 38 până la 41 kg | 25 ml | 1,25 mg |
| 42 până la 45 kg | 28 ml | 1,40 mg |
| 46 până la 50 kg | 32 ml | 1,60 mg |
| ≥51 kg | 40 ml | 2 mg |
| *Se rotunjește valoarea greutății corporale până la următorul kg întreg, dacă este necesar. Nu a fost stabilită doza recomandată la pacienții cu greutate corporală sub 8 kg. Vă rugăm să consultați RCP pentru dabrafenib comprimate dispersabile, „Doze” și „Mod de administrare”, pentru recomandări de scheme terapeutice pentru tratamentul cu dabrafenib atunci când este administrat în asociere cu Spexotras. |
Durata tratamentului
Tratamentul cu Spexotras trebuie continuat până la progresia bolii sau până la dezvoltarea unui nivel inacceptabil de toxicitate. Există date limitate la pacienții cu vârsta peste 18 ani cu gliom, fapt pentru care continuarea tratamentului la vârsta adultă trebuie să se bazeze pe beneficiile și riscurile pentru fiecare pacient, conform evaluării de către medic.
Doze omise sau administrate cu întârziere
Dacă se omite o doză de Spexotras, aceasta trebuie administrată numai dacă sunt mai mult de 12 ore până la următoarea doză programată. Dacă apar vărsături după administrarea Spexotras, nu trebuie administrată o doză suplimentară, în schimb se așteaptă până la momentul administrării dozei următoare programate și se administrează doza obișnuită.
Modificarea dozei
Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse poate necesita reducerea dozei, întreruperea temporară sau oprirea definitivă a tratamentului (vezi Tabelele 2 şi 3).
Dacă apar reacții de toxicitate asociate tratamentului, atunci atât doza de trametinib, cât și doza de dabrafenib trebuie reduse simultan sau administrarea dozelor trebuie întreruptă temporar sau oprită. Excepțiile în care sunt necesare ajustări ale dozei numai pentru unul dintre cele două tratamente sunt detaliate mai jos pentru uveită, neoplazii non-cutanate cu mutație RAS (în principal, legate de dabrafenib), scăderea fracției de ejecție ventriculară stângă (FEVS), ocluzia venei retiniene (OVR), desprinderea epiteliului pigmentar retinian (DEPR) și boală pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită (în principal, legate de trametinib).
Modificarea dozei sau întreruperea tratamentului nu sunt recomandate în cazul reacţiilor adverse asociate neoplaziilor cutanate (a se vedea RCP pentru dabrafenib comprimate dispersabile pentru detalii suplimentare).
Tabelul 2 Schema modificării dozei în funcţie de gradul oricăror reacții adverse (excluzând pirexia)
| Grad (CTCEA)* | Modificări recomandate ale dozei de trametinib | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Grad 1 sau grad 2 (tolerabil) | Continuaţi şi monitorizaţi tratamentul conform indicaţiilor | ||||
| clinice. | |||||
| Grad 2 (intolerabil) sau grad 3 | Întrerupeţi terapia până când gradul de toxicitate ajunge la 0-1 | ||||
| şi reduceţi doza cu un nivel la reluarea terapiei. | |||||
| Consultați Tabelul 3 pentru recomandări privind nivelul dozei. | |||||
| Grad 4 | Opriți definitiv, sau întrerupeți temporar terapia până când | ||||
| gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceți doza cu un nivel la | |||||
| reluarea terapiei. | |||||
| Consultați Tabelul 3 pentru recomandări privind nivelul dozei. | |||||
| *Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru | |||||
| Evenimente Adverse (CTCEA) |
Scăderile recomandate ale dozei la aproximativ 75% din doza recomandată (primul nivel de scădere a dozei) și la aproximativ 50% din doza recomandată (al doilea nivel de scădere a dozei) sunt prezentate în Tabelul 3.
Tabelul 3 Niveluri de scădere a dozei recomandate pentru reacții adverse
| Greutate corporală | Doza recomandată | Doză scăzută | |
|---|---|---|---|
| ml soluție (mg trametinib) (o dată pe zi) | Doză după prima scădere a dozei (o dată pe zi) | Doză după a doua scădere a dozei (o dată pe zi) | |
| 8 kg | 6 ml (0,30 mg) | 5 ml | 3 ml |
| 9 până la 10 kg | 7 ml (0,35 mg) | 5 ml | 4 ml |
| 11 kg | 8 ml (0,40 mg) | 6 ml | 4 ml |
| 12 până la 13 kg | 9 ml (0,45 mg) | 7 ml | 5 ml |
| 14 până la 17 kg | 11 ml (0,55 mg) | 8 ml | 6 ml |
| 18 până la 21 kg | 14 ml (0,70 mg) | 11 ml | 7 ml |
| 22 până la 25 kg | 17 ml (0,85 mg) | 13 ml | 9 ml |
| 26 până la 29 kg | 18 ml (0,90 mg) | 14 ml | 9 ml |
| 30 până la 33 kg | 20 ml (1 mg) | 15 ml | 10 ml |
| 34 până la 37 kg | 23 ml (1,15 mg) | 17 ml | 12 ml |
| 38 până la 41 kg | 25 ml (1,25 mg) | 19 ml | 13 ml |
| 42 până la 45 kg | 28 ml (1,40 mg) | 21 ml | 14 ml |
| 46 până la 50 kg | 32 ml (1,60 mg) | 24 ml | 16 ml |
| ≥51 kg | 40 ml (2 mg) | 30 ml | 20 ml |
| Nu se recomandă modificarea dozei pentru Spexotras sub 50% din doza recomandată. |
Atunci când reacţiile adverse ale unei persoane sunt abordate terapeutic în mod eficient, poate fi luată în considerare o creştere a dozei cu acelaşi nivel utilizat şi în cazul reducerii acesteia. Doza de trametinib nu trebuie să depăşească doza recomandată indicată în Tabelul 1.
Modificările dozei pentru anumite reacții adverse
Pirexie
Dacă temperatura unui pacient este ≥38°C, tratamentul cu trametinib și dabrafenib trebuie întrerupt temporar. În cazul recidivei, tratamentul poate fi, de asemenea, întrerupt temporar la apariția primului simptom al pirexiei. Trebuie inițiat tratament cu antipiretice, cum ar fi ibuprofen sau acetaminofen/paracetamol. Trebuie avută în vedere utilizarea corticosteroizilor cu administrare orală în cazurile în care administrarea antipireticelor nu este suficientă. Pacienții trebuie evaluați pentru a se identifica semnele și simptomele infecției și, dacă este necesar, tratați conform ghidurilor locale în vigoare (vezi pct. 4.4). Terapia trebuie reluată dacă pacientul nu prezintă simptome timp de cel puțin 24 ore fie (1) cu aceeași doză, fie (2) cu o treaptă terapeutică inferioară a dozei dacă pirexia este recidivantă și/sau a fost însoțită de alte simptome severe, inclusiv deshidratare, hipotensiune arterială sau insuficiență renală.
Excepții privind modificările dozei (în cazurile în care se reduce doza doar pentru una dintre terapii) pentru anumite reacții adverse
Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS)/Insuficiență ventriculară stângă Administrarea de trametinib trebuie întreruptă la pacienții care prezintă o scădere absolută, asimptomatică, de >10% a FEVS, comparativ cu momentul inițial și dacă fracția de ejecție este sub limita inferioară a valorilor normale (LIVN) (vezi pct. 4.4). Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib atunci când acesta este administrat în asociere cu trametinib. Dacă FEVS se normalizează, se poate relua tratamentul cu trametinib, dar doza trebuie redusă cu un nivel și se monitorizează atent (vezi pct. 4.4).
Administrarea de trametinib trebuie oprită definitiv la pacienții cu insuficiență ventriculară stângă de gradul 3 sau 4 sau cu scădere semnificativă din punct de vedere clinic a FEVS, care nu revine la valoare normală în decursul a 4 săptămâni (vezi pct. 4.4).
Ocluzia venei retiniene (OVR) și desprinderea epiteliului pigmentar retinian (DEPR) Dacă pacienții raportează tulburări de vedere nou apărute, cum sunt reducerea vederii centrale, vedere încețoșată sau pierderea vederii în orice moment în timpul terapiei cu trametinib și dabrafenib în asociere, se recomandă o evaluare oftalmologică imediată. La pacienții diagnosticați cu OVR, tratamentul cu trametinib trebuie oprit definitiv. Dacă pacientul este diagnosticat cu DEPR, se va urma schema de modificare a dozei de trametinib din Tabelul 4 de mai jos (vezi pct. 4.4). Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când este administrat în asociere cu trametinib în cazuri confirmate de OVR sau DEPR.
Tabelul 4 Modificări recomandate ale dozei de trametinib în caz de DEPR
| DEPR de grad 1 | Se continuă tratamentul, cu o evaluare lunară a retinei, până la rezolvare. În cazul în care DEPR se agravează, se urmează instrucțiunile de mai jos și se întrerupe administrarea de trametinib timp de până la 3 săptămâni. |
|---|---|
| DEPR de grad 2 sau 3 | Se întrerupe administrarea de trametinib timp de până la 3 săptămâni. |
| DEPR de grad 2 sau 3 care se ameliorează la gradul 0 sau 1 în decursul a 3 săptămâni | Se reia administrarea de trametinib cu o doză redusă cu un nivel (vezi Tabelul 3) sau se oprește definitiv administrarea de trametinib la pacienții tratați cu cea mai mică doză. |
| DEPR de grad 2 sau 3 care nu se ameliorează la cel puțin gradul 1 în decursul a 3 săptămâni | Se oprește definitiv administrarea de trametinib. |
Boală pulmonară interstițială (BPI)/Pneumonită
Trametinib nu trebuie administrat la pacienții suspectați de BPI sau pneumonită, inclusiv la pacienții care prezintă simptome și semne pulmonare nou apărute sau progresive, incluzând tuse, dispnee, hipoxie, efuziune pleurală sau infiltrații, care urmează să fie supuși investigațiilor clinice. Trebuie oprită definitiv administrarea de trametinib la pacienții diagnosticați cu BPI sau pneumonită asociată tratamentului. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când este administrat în asociere cu trametinib în cazurile de BPI sau pneumonită.
Uveită
Nu sunt necesare modificări ale dozei în cazul uveitei, atât timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oculară. Dacă uveita nu răspunde la terapia oftalmică locală, administrarea dabrafenib trebuie întreruptă până la rezolvarea inflamației oculare, apoi administrarea dabrafenib trebuie reluată după ce este redusă cu un nivel al dozei. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib atunci când se administrează în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.4).
Neoplazii non-cutanate cu mutație RAS
Trebuie avute în vedere beneficiile și riscurile înainte de continuarea tratamentului cu dabrafenib la pacienții cu neoplazie non-cutanată cu mutație RAS. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib atunci când se administrează în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.4).
Grupe speciale de pacienți
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele disponibile dintrun studiu privind farmacologia clinică indică un impact limitat al insuficienței hepatice moderate până la severe asupra expunerii la trametinib (vezi pct. 5.2). Trametinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu sunt disponibile date privind administrarea de trametinib la pacienţii cu insuficienţă renală severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei (vezi pct. 5.2). Trametinib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea tratamentului combinat cu trametinib și dabrafenib la copii cu vârsta sub 1 an nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Studiile la animale tinere au indicat reacţii la trametinib care nu au fost observate şi la animalele adulte (vezi pct. 5.3). În prezent, datele privind siguranța pe termen lung la pacienții copii și adolescenți sunt limitate.
Mod de administrare
Spexotras este destinat administrării orale.
Pulberea Spexotras trebuie să fie reconstituită de către farmacist, pentru a se obține soluția orală, înainte de a fi administrată. Înainte de administrarea primei doze, se recomandă ca un profesionist din domeniul sănătății să discute cu pacientul sau cu persoana care are grijă de pacient despre modul de administrare a dozei zilnice prescrise de soluție orală.
Expunerea la Spexotras nu este afectată de alimente (vezi pct. 5.2). Spexotras trebuie administrat în același timp cu comprimatul dispersabil de dabrafenib, care a redus expunerea la administrarea împreună cu alimente. Prin urmare, Spexotras trebuie administrat fără alimente, cu minimum o oră înainte de masă sau la două ore după masă (vezi pct. 5.2). Se poate alăpta și/sau administra formulă pentru bebeluși dacă pacientul nu poate tolera administrarea în condiții de repaus alimentar.
Se recomandă ca dozele de Spexotras să fie administrate luate la aceleași ore în fiecare zi, utilizând seringa pentru administrare orală reutilizabilă furnizată în ambalaj. Doza zilnică unică de Spexotras trebuie administrată la aceeași oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineață, fie cu doza de seară de dabrafenib.
Dacă un pacient nu poate înghiți și are montat un tub nazogastric, se poate administra soluția orală Spexotras prin tub.
Instrucțiunile privind prepararea sunt furnizate la pct. 6.6.
Interacțiuni
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți. Efectele altor medicamente asupra trametinib Deoarece trametinib este metabolizat predominant prin deacetilare mediată de enzime hidrolitice (de exemplu, carboxil-esteraze), este improbabil ca farmacocinetica acestuia să fie afectată de alți agenți prin interacțiuni metabolice (vezi pct. 5.2). Interacțiunile medicamentoase prin intermediul acestor enzime hidrolitice nu pot fi excluse și pot influența expunerea la trametinib. In vitro trametinib este un substrat al transportorului de eflux P-gp. Deoarece nu se poate exclude faptul că inhibarea puternică a P-gp hepatic poate determina concentrații plasmatice crescute ale trametinib, se recomandă precauție când se administrează trametinib concomitent cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai P-gp (de exemplu, verapamil, ciclosporină, ritonavir, chinidină, itraconazol). Efectele trametinib asupra altor medicamente Pe baza datelor in vitro și in vivo, este improbabil ca trametinib să afecteze semnificativ farmacocinetica altor medicamente prin intermediul interacțiunii cu enzimele CYP sau transportorii (vezi pct. 5.2). Trametinib poate determina inhibarea temporară a substraturilor BCRP (de exemplu, pitavastatină) la nivel intestinal, care poate fi minimalizată prin administrarea dozelor acestor substanțe și a dozelor de trametinib în mod decalat (la interval de 2 ore). Pe baza datelor clinice, nu se anticipează pierderea eficacității contraceptivelor hormonale atunci când acestea se administrează concomitent cu trametinib (vezi pct. 5.2).Cu toate acestea, utilizarea în asociere cu dabrafenib poate duce la reducerea eficacității contraceptivelor hormonale. Efectul excipientului sulfobutilbetadex sodic asupra altor medicamente cu administrare orală cu biodisponibilitate scăzută și indice terapeutic îngust Soluția orală de trametinib conține sulfobutilbetadex sodic 100 mg/ml, care poate avea potențialul de a afecta solubilitatea și biodisponibilitatea altor medicamente cu administrare orală. Trebuie procedat cu prudență atunci când soluția orală de trametinib este administrată concomitent cu medicamente cu administrare orală care au biodisponibilitate scăzută și un indice terapeutic îngust (de exemplu, imipramină, desipramină). De asemenea, se vor consulta recomandările privind interacțiunile medicamentoase pentru dabrafenib de la pct. 4.4 și 4.5 din RCP-ul pentru dabrafenib comprimate dispersabile.
Sarcină și alăptare
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu trametinib și timp de 16 săptămâni după întreruperea tratamentului. Utilizarea în asociere cu dabrafenib poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale orale sau a oricăror contraceptive hormonale sistemice; prin urmare se recomandă utilizarea unei metode de contracepţie alternative eficace, cum ar fi o metodă de tip barieră, în timpul tratamentului asociat cu trametinib/dabrafenib. Vă rugăm să consultați RCP-ul pentru dabrafenib comprimate dispersabile pentru informații suplimentare. Sarcina Nu există date privind utilizarea trametinib de către femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Trametinib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt. Dacă trametinib este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu trametinib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potenţiale pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă trametinib se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus riscul pentru sugari. Trametinib nu trebuie administrat mamelor care alăptează. Luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă, trebuie luată fie decizia întreruperii alăptării, fie a întreruperii tratamentului cu trametinib. Fertilitatea Nu există date privind fertilitatea la om pentru trametinib. Nu s-au efectuat studii privind fertilitatea la animale, dar s-au observat efecte la nivelul organelor de reproducere feminine (vezi pct. 5.3). Trametinib poate afecta fertilitatea la om. Bărbați care utilizează trametinib în asociere cu dabrafenib Au fost observate efecte asupra spermatogenezei la animalele cărora li s-a administrat dabrafenib. Pacienţii bărbaţi tratați cu trametinib în asociere cu dabrafenib trebuie informați cu privire la posibilul risc de afectare a spermatogenezei, care poate fi ireversibil. Vă rugăm să citiți RCP-ul pentru dabrafenib comprimate dispersabile pentru informații suplimentare.
