RCP · SORTIS PLUS 10 mg/10mg

Doze

Hipercolesterolemie și/sau boală coronariană (cu antecedente de SCA)

Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar adecvat hipolipemiant și trebuie să continue acest regim alimentar în timpul tratamentului cu ezetimib/atorvastatină.

Intervalul de doze pentru ezetimib/atorvastatină este de la 10/10 mg/zi până la 10/80 mg/zi. Doza uzuală este de 10/10 mg, o dată pe zi. La începerea tratamentului sau la ajustarea dozei trebuie luate în considerare valoarea colesterolului lipoproteinic cu densitate mică (LDL-C) al pacientului, gradul de risc pentru boală coronariană și răspunsul la tratamentul curent de scădere a colesterolului.

Doza de ezetimib/atorvastatină trebuie individualizată pe baza eficacității cunoscute a dozelor de diferite concentrații de ezetimib/atorvastatină (vezi pct. 5.1, tabelul 4) și de răspunsul la tratamentul curent de scădere a colesterolului. Ajustarea dozei trebuie făcută la intervale de 4 săptămâni sau mai mult.

Hipercolesterolemie familială homozigotă (HF)

Doza de ezetimib/atorvastatină la pacienții cu HF homozigotă este de 10/10 până la 10/80 mg pe zi. La acești pacienți ezetimib/atorvastatină poate fi utilizat ca tratament adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

Combinația ezetimib/atorvastatină trebuie administrată fie cu ≥ 2 ore înainte sau cu ≥ 4 ore după administrarea unui medicament sechestrant al acizilor biliari.

La pacienții cărora li se administrează elbasvir/grazoprevir, medicamente antivirale pentru hepatita C sau letermovir pentru profilaxia infecției cu citomegalovirus, concomitent cu ezetimib/atorvastatină, doza de ezetimib/atorvastatină nu trebuie să depășească 10/20 mg pezi (vezi pct. 4.4 și 4.5). Nu se recomandă utilizarea ezetimib/atorvastatină la pacienții tratați cu letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Vârstnici

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Ezetimib/atorvastatină trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2). Ezetimib/atorvastatină este contraindicat la pacienții cu afecțiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea ezetimib/atorvastatină la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Ezetimib/atorvastatină se administrează pe cale orală. Ezetimib/atorvastatină poate fi administrat în doză unică în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Mecanisme multiple pot contribui la interacțiuni potențiale cu inhibitorii de HMG CoA reductazei. Medicamentele sau produsele pe bază de plante medicinale care inhibă anumite enzime (de exemplu, CYP3A4) și/sau căile transportoare (de exemplu, OATP1B) pot crește concentrațiile plasmatice de atorvastatină și pot duce la un risc crescut de miopatie/rabdomioliză. Consultați informațiile de prescriere ale tuturor medicamentelor administrate concomitent pentru a obține informații suplimentare despre potențialele interacțiuni ale acestora cu atorvastatina și/sau potențialul de modificări ale enzimelor sau ale transportorilor și posibilele ajustări ale dozei și schemelor de administrare a acestora. Interacțiuni farmacodinamice Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) și este un substrat al transportorilor hepatici, polipeptida transportoare de anioni organici 1B1 (OATP1B1) și pentru transportorul 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat al proteinei 1 rezistente la medicamente multiple (MDR1) și al proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau proteine de transport poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de atorvastatină și la un risc crescut de miopatie. Riscul poate fi, de asemenea, crescut la administrarea concomitentă de ezetimib/atorvastatină cu alte medicamente care au potențialul de a induce miopatie, cum ar fi derivate de acid fibric și ezetimib (vezi pct. 4.4). Interacțiuni farmacocinetice Ezetimib/atorvastatină în combinație Nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic atunci când ezetimib a fost administrat concomitent cu atorvastatină. Efectele altor medicamente asupra ezetimib/atorvastatină Ezetimib Antiacide: Administrarea concomitentă a antiacidelor scade viteza de absorbție a ezetimibului, dar fără efecte asupra biodisponibilității ezetimibului. Această scădere a ratei de absorbție nu este considerată semnificativă clinic. Colestiramină: Administrarea concomitentă a colestiraminei scade valoarea medie a ariei de sub curba a concentrației plasmatice (ASC) a ezetimibului total (ezetimib + ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Scăderea progresivă a valorii colesterolului cu lipoproteine cu densitate scăzută (LDL-C) datorată adăugării de ezetimib/atorvastatină la colestiramină poate fi diminuată prin această interacțiune (vezi pct. 4.2). Ciclosporină: Într-un studiu efectuat la opt pacienți la care s-a efectuat un transplant renal, cu clearance al creatininei > 50 ml/min, tratați cu o doză fixă de ciclosporină, administrarea unei doze unice de 10 mg de ezetimib a dus la o creștere de 3,4 ori (interval de 2,3 până la 7,9 ori) a mediei ASC pentru ezetimib total, comparativ cu o populație de control sănătoasă, la care s-a administrat ezetimib în monoterapie, dintr-un alt studiu (n = 17). Într-un alt studiu, la un pacient cu transplant renal, cu insuficiență renală severă, tratat cu ciclosporină și multe alte medicamente, s-a demonstrat o creștere de 12 ori a expunerii la ezetimib total, comparativ cu populația de control la care s-a administrat concomitent ezetimib în monoterapie. Într-un studiu încrucișat, efectuat pe două perioade de timp, la

12 subiecți sănătoși, administrarea zilnică a 20 mg de ezetimib timp de 8 zile cu o doză unică de

100 mg de ciclosporină în Ziua 7 a dus la o creștere medie de 15% a ASC pentru ciclosporină (interval minus 10% până la plus 51%), comparativ cu monoterapia cu o doză unică de 100 mg de ciclosporină. Nu a fost efectuat un studiu controlat privind efectul ezetimibului administrat concomitent asupra expunerii la ciclosporină la pacienții cu transplant renal. Se recomandă precauție la inițierea tratamentului cu ezetimib/atorvastatină pe fondul unui tratament cu ciclosporină. Concentrațiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate la pacienții cărora li se administrează concomitent ezetimib/atorvastatină și ciclosporină (vezi pct. 4.4). Fibrați: Administrarea concomitentă a fenofibratului sau gemfibrozilului crește concentrațiile plasmatice ale ezetimibului total cu aproximativ 1,5 și, respectiv 1,7 ori. Cu toate că aceste creșteri nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic, administrarea concomitentă de ezetimib/atorvastatină și fibrați nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Atorvastatină Inhibitori ai CYP3A4: S-a demonstrat că inhibitorii potenți ai CYP3A4 determină o creștere marcată a concentrației plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1 și informațiile specifice de mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenți ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele medicamente antivirale utilizate în tratamentul VHC (de exemplu, elbasvir/grazoprevir) și inhibitori de protează HIV, inclusiv lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.). În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu ezetimib/atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luată în considerare administrarea de doze inițiale și maxime mai mici de ezetimib/atorvastatină și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi tabelul 1). Inhibitorii moderați ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil și fluconazol) pot crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei concomitent cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacțiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Se știe că atât amiodarona, cât și verapamilul inhibă activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu ezetimib/atorvastatină poate duce la creșterea expunerii la atorvastatină. Prin urmare, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de ezetimib/atorvastatină și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului atunci când se utilizează concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A4. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după inițierea sau după ajustarea dozei de inhibitor. Inhibitori ai proteinei rezistente la cancerul mamar (BCRP): Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu, elbasvir și grazoprevir) poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de atorvastatină și la un risc crescut de miopatie; prin urmare, trebuie avută în vedere o ajustare a dozei de atorvastatină în funcție de doza prescrisă. Administrarea concomitentă de elbasvir și grazoprevir cu atorvastatină crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei de 1,9 ori (vezi Tabelul 1); prin urmare, doza de ezetimib/atorvastatină nu trebuie să depășească 10/20 mg pe zi la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.2 și 4.4). Inductori ai citocromului P450 3A4: Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A4 (de exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentrațiilor plasmatice de atorvastatină. Având în vedere mecanismul dublu de interacțiune al rifampicinei (inducerea citocromului P450 3A4 și inhibarea transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea concomitentă simultană de ezetimib/atorvastatină și rifampicină, deoarece administrarea întârziată a atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o scădere semnificativă a concentrațiilor plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentrațiilor de atorvastatină în hepatocite este, totuși, necunoscut, iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru evaluarea eficacității. Inhibitori ai transportorilor: Inhibitorii proteinelor de transport (ciclosporina) pot crește expunerea sistemică la atorvastatină. Ciclosporina și letermovirul sunt ambii inhibitori ai transportorilor implicați în eliminarea atorvastatinei, adică OATP1B1/1B3, gp-P și BCRP, ceea ce duce la o expunere sistemică crescută la atorvastatină (vezi tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor de captare hepatică asupra concentrațiilor de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei de ezetimib/atorvastatină și monitorizarea clinică pentru evaluarea eficacității (vezi tabelul 1). Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienții tratați cu letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4). Gemfibrozil/derivați ai acidului fibric: Utilizarea fibraților în monoterapie se asociază ocazional cu reacții adverse musculare, inclusiv rabdomioliză. Riscul acestor reacții adverse poate fi crescut în cazul utilizării concomitente a derivaților de acid fibric și a atorvastatinei. Ezetimib: Utilizarea ezetimibului în monoterapie se asociază cu reacții adverse musculare, inclusiv rabdomioliză. Riscul acestor reacții adverse poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimib și atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți. Colestipol: Concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și ale metaboliților săi activi au fost mai scăzute (cu aproximativ 25%) atunci când colestipol a fost administrat concomitent cu atorvastatina. Cu toate acestea, efectele lipidice au fost mai mari atunci când atorvastatina și colestipolul au fost administrate concomitent, decât atunci când oricare dintre medicamente a fost administrat în monoterapie. Acid fusidic: Riscul apariției miopatiei, incluzând rabdomioliza poate fi crescut prin administrarea concomitentă a acidului fusidic sistemic și statine. Mecanismul acestei interacțiuni (fie farmacodinamică, fie farmacocinetică, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele letale) la pacienții cărora li s-au administrat această combinaţie. Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic cu utilizare sistemică, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. A se vedea, de asemenea, pct. 4.4. Colchicină: Cu toate că nu au fost efectuate studii privind interacțiunea atorvastatinei cu colchicina, au fost raportate cazuri de miopatie când atorvastatina a fost administrată concomitent cu colchicina; se recomandă precauție atunci când se prescrie atorvastatină concomitent cu colchicină. Daptomicină: Riscul apariției miopatiei și/sau rabdomiolizei poate fi crescut prin administrarea concomitentă de inhibitori de HMG-CoA reductază și daptomicină. Trebuie luată în considerare suspendarea temporară a tratamentului cu ezetimib/atorvastatină la pacienții aflați în tratament cu daptomicină, cu excepția cazului în care beneficiile administrării concomitente depășesc riscul (vezi pct. 4.4). Boceprevir: Expunerea la atorvastatină a fost crescută atunci când a fost administrată concomitent cu boceprevir. Atunci când este necesară administrarea concomitentă cu ezetimib/atorvastatină, trebuie luată în considerare inițierea cu cea mai mică doză posibilă de ezetimib/atorvastatină, creșterea progresivă a dozei până la obținerea efectului clinic dorit, în timp ce se monitorizează siguranța, fără a se depăși doza zilnică de 10/20 mg. Pentru pacienții care utilizează în prezent ezetimib/atorvastatină, doza de ezetimib/atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 10/20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir. Efectul combinației ezetimib/atorvastatină asupra farmacocineticii altor medicamente Ezetimib În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu induce activitatea enzimelor citocromului P450 care metabolizează medicamente. Nu s-a observat nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic între ezetimib și medicamente cunoscute a fi metabolizate de citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 și 3A4 sau N-acetiltransferaza. Anticoagulante: Administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect semnificativ asupra biodisponibilității warfarinei și a timpului de protrombină într-un studiu efectuat la

12 adulți sănătoși de sex masculin. Cu toate acestea, după punerea pe piață au existat rapoarte de

creștere a raportului internațional normalizat (IRN) la pacienții cărora li s-a adăugat ezetimib la terapia cu warfarină sau fluindionă. În cazul în care ezetimib/atorvastatină este administrat cu warfarină,, un alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, atunci INR-ul trebuie monitorizat adecvat (vezi pct. 4.4). Atorvastatină Digoxină: Atunci când au fost administrate concomitent doze multiple de digoxină și 10 mg de atorvastatină, concentrațiile plasmatice ale digoxinei la starea de echilibru au crescut ușor. Pacienții tratați cu digoxină trebuie monitorizați corespunzător. Contraceptive orale: Administrarea concomitentă de atorvastatină cu un contraceptiv oral a determinat creșteri ale concentrațiilor plasmatice de noretisteronă și etinilestradiol. Warfarină: Într-un studiu clinic la pacienții care urmează tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi cu warfarină a determinat o scădere uşoară cu aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină în primele 4 zile de administrare, care a revenit la normal în decurs de 15 zile de la tratamentul cu atorvastatină. Deși au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic cu anticoagulantele, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea tratamentului cu ezetimib/atorvastatină la pacienții cărora li se administrează anticoagulante cumarinice și suficient de frecvent în timpul fazelor inițiale ale tratamentului pentru a se asigura că nu apare nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină. Odată ce s-a obținut un timp de protrombină stabil, timpii de protrombină pot fi monitorizați la intervalele recomandate de obicei pentru pacienții tratați cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de ezetimib/atorvastatină este modificată sau administrarea este întreruptă, trebuie repetată aceeași procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienții care nu utilizează anticoagulante. Tabelul 1 Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei Medicament administrat concomitent și schema terapeutică Atorvastatină Ezetimib/atorvastatină Doză (mg) Modificare a ASC& Recomandare clinică# Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 8 zile (Zilele 14 până la 21)

40 mg în Ziua 1,

10 mg în Ziua 20

↑ de 9,4 ori În cazurile în care este necesară administrarea concomitentă cu ezetimib/atorvastatină, nu trebuie depășită doza zilnică de 10/10 mg ezetimib/atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienți Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, doză stabilă

10 mg OD

timp de 28 de zile ↑ de 8,7 ori Lopinavir 400 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 zile

20 mg OD

timp de 4 de zile ↑ de 5,9 ori În cazurile în care este necesară administrarea concomitentă cu ezetimib/atorvastatină, se recomandă administrarea de doze de întreținere de ezetimib/atorvastatină mai mici. La doze de ezetimib/atorvastatină care depășesc 10/20 mg, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienți. Claritromicină 500 mg BID, 9 zile 80 mg OD timp de 8 de zile ↑ de 4,4 ori Saquinavir 400 mg BID/ritonavir 300 mg BID din Zilele 5-7 (crescut la 400 mg BID în Ziua 8), Zilele 5-18,

30 min. după administrarea dozei de

atorvastatină

40 mg OD

timp de 4 de zile ↑ de 3,9 ori În cazurile în care este necesară administrarea concomitentă cu ezetimib/atorvastatină, se recomandă administrarea de doze de întreținere de ezetimib/atorvastatină mai mici. La doze de ezetimib/atorvastatină care depășesc 10/40 mg, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienți. Darunavir 300 mg BID/ritonavir 100 mg BID,

9 zile

10 mg OD

timp de 4 de zile ↑ de 3,3 ori Itraconazol 200 mg OD, 4 zile 40 mg DU ↑ de 3,3 ori Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID,

14 zile

10 mg OD

timp de 4 de zile ↑ de 2,5 ori Fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 zile 10 mg OD timp de 4 de zile ↑ de 2,3 ori Nelfinavir 1 250 mg BID, 14 zile 10 mg OD timp de 28 de zile ↑ de 1,7 ori^ Fără o recomandare specifică. Suc de grepfrut, 240 ml OD* 40 mg DU ↑ 37% Nu se recomandă administrarea concomitentă de cantități mari de suc de grepfrut și Medicament administrat concomitent și schema terapeutică Atorvastatină Ezetimib/atorvastatină Doză (mg) Modificare a ASC& Recomandare clinică# ezetimib/atorvastatină. Diltiazem 240 mg OD, 28 de zile 40 mg DU ↑ 51% După inițierea sau după ajustarea dozei de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți. Eritromicină 500 mg BID, 7 zile 10 mg DU ↑ 33%^ Se recomandă doza maximă cea mai redusă și monitorizarea clinică a acestor pacienți. Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg DU ↑ 18% Fără o recomandare specifică. Cimetidină 300 mg QID, 2 săptămâni 10 mg OD timp de

4 săptămâni

↓ mai puțin de 1%^ Fără o recomandare specifică. Suspensie antiacidă de hidroxizi de magneziu și aluminiu, 30 ml QID,

2 săptămâni

10 mg OD

timp de

4 săptămâni

↓ 35%^ Fără o recomandare specifică. Efavirenz 600 mg OD, 14 zile 10 mg timp de

3 zile

↓ 41% Fără o recomandare specifică. Rifampicină 600 mg OD, 7 zile (administrată concomitent)

40 mg DU ↑ 30% Dacă administrarea

concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă administrarea concomitentă de ezetimib/atorvastatină cu rifampicină cu monitorizare clinică. Rifampicină 600 mg OD, 5 zile (doze separate)

40 mg DU ↓ 80%

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 zile 40 mg DU ↑ 35% Nu se recomandă. Fenofibrat 160 mg OD, 7 zile 40 mg DU ↑ 3% Nu se recomandă. Boceprevir 800 mg TID, 7 zile 40 mg DU ↑ de 2,3 ori Se recomandă doza inițială mai mică și monitorizarea clinică a acestor pacienți. Doza de ezetimib/atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 10/20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir. Elbasvir 50 mg OD/grazoprevir 200 mg OD, 13 zile

10 mg, DU ↑ de 1,94 ori Doza de

ezetimib/atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 10/20 mg în timpul administrării concomitente cu medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir. Medicament administrat concomitent și schema terapeutică Atorvastatină Ezetimib/atorvastatină Doză (mg) Modificare a ASC& Recomandare clinică# Glecaprevir 400 mg OD/pibrentasvir 120 mg OD, 7 zile

10 mg OD timp de

7 de zile

↑ de 8,3 ori Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin glecaprevir sau pibrentasvir este contraindicată (vezi pct. 4.3). Letermovir 480 mg OD, 10 zile 20 mg DU ↑ de 3,29 ori Doza de ezetimib/atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 10/20 mg în timpul administrării concomitente cu medicamente care conțin letermovir. & Datele prezentate ca modificare de x ori reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă și administrarea în monoterapie a atorvastatinei (adică, de 1 ori = nicio modificare). Datele prezentate ca modificare procentuală reprezintă diferența procentuală față de atorvastatina administrată în monoterapie (adică 0% = nicio modificare) # Vezi pct. 4.4 și 4.5 pentru semnificația clinică. * Conține una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 și pot crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Consumul unui pahar de 240 ml de suc de grepfrut a dus, de asemenea, la o scădere a ASC de 20,4% pentru metabolitul activ ortohidroxi. Cantități mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l pe zi timp de 5 zile) au crescut ASC a atorvastatinei de 2,5 ori și ASC a substanței active (atorvastatină și metaboliți). ^ Activitate totală echivalentă a atorvastatinei Creșterea este indicată ca „↑”, scăderea ca „↓” OD = o dată pe zi; DU = doză unică; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi Tabelul 2 Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent Atorvastatină și schema de administrare Medicament administrat concomitent Ezetimib/atorvastatină Medicament/doză (mg) Modificare a ASC & Recomandare clinică

80 mg OD timp de 10 de

zile Digoxină 0,25 mg OD, 20 de zile ↑ 15% Pacienții care iau digoxină trebuie monitorizați corespunzător.

40 mg OD timp de 22 de

zile Contraceptiv oral OD, 2 luni - noretisteron 1 mg - etinilestradiol 35 micrograme ↑ 28% ↑ 19% Fără o recomandare specifică.

80 mg OD timp de 15 de

zile *Fenazonă, 600 mg DU ↑ 3% Nicio recomandare specifică

10 mg, OD timp de 4 zile Fosamprenavir 1 400 mg BID,

14 zile

↓ 27% Nicio recomandare specifică & Datele prezentate ca modificare procentuală reprezintă diferența procentuală față de atorvastatina administrată în monoterapie (adică 0% = nicio modificare) * Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină și fenazonă a arătat un efect mic sau deloc detectabil în clearance-ul fenazonei. Creșterea este indicată ca „↑”, scăderea ca „↓” OD = o dată pe zi; DU = doză unică; BID = de două ori pe zi

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3). Sarcina Ateroscleroza este un proces cronic și, de obicei, întreruperea medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact redus asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primară. Ezetimib/atorvastatină Ezetimib/atorvastatină este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea combinației ezetimib/atorvastatină în timpul sarcinii. Combinația ezetimib/atorvastatină nu trebuie utilizată la femeile gravide, care intenţionează să rămână gravide sau care cred că ar putea fi gravide. Tratamentul cu ezetimib/atorvastatină trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până când s-a stabilit că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de ezetimib și atorvastatină la femelele de șobolani gestante a indicat că a existat o creștere legată de substanța testată în ceea ce privește variația scheletică „reducere a osificării sternale” în grupul tratat cu doză mare de ezetimib/atorvastatină. Acest lucru poate fi legat de scăderea greutății corporale fetale observată. La femelele de iepure gestante s-a observat o incidență scăzută a deformărilor scheletice (segmente fuzionate ale sternului, vertebre caudale fuzionate și variație asimetrică a segmentelor sternului). Atorvastatină Nu a fost stabilită siguranța la femeile însărcinate. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la femeile însărcinate. Au fost raportate cazuri rare de malformații congenitale ca urmare a expunerii intrauterine la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidențiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Tratamentul matern cu atorvastatină poate reduce concentrațiile fetale de mevalonat, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ezetimib Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea ezetimibului în timpul sarcinii. Studiile la animale privind utilizarea ezetimibului în monoterapie nu au arătat nicio dovadă de efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embriofetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Alăptarea Ezetimib/atorvastatină este contraindicat în timpul alăptării. Din cauza potențialului de reacții adverse grave, femeile care utilizează ezetimib/atorvastatină nu trebuie să își alăpteze sugarii. Studiile la șobolani au arătat că ezetimibul se secretă în laptele matern. La șobolani, concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și ale metaboliților săi activi sunt similare cu cele din lapte. Nu se cunoaște dacă componentele active ale combinației ezetimib/atorvastatină sunt secretate în laptele matern uman. (Vezi pct. 4.3.) Fertilitatea Nu au fost efectuate studii asupra fertilității cu ezetimib/atorvastatină. Atorvastatină În studiile la animale, atorvastatina nu a prezentat niciun efect asupra fertilității masculine sau feminine. Ezetimib Ezetimib nu a prezentat niciun efect asupra fertilității masculilor sau femelelor de șobolan.