RCP · SORAFENIB STADA 400 mg

Tratamentul cu Sorafenib Stada se va efectua sub supravegherea unui medic specializat în terapia anticanceroasă.

Doze

Doza de Sorafenib Stada recomandată pentru adulţi este de 400 mg sorafenib (un comprimat de 400 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 800 mg).

Tratamentul va continua atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

Ajustări ale dozei

În vederea controlului reacţiilor adverse suspectate, se poate impune întreruperea sau scăderea dozei de sorafenib.

În cazul în care este necesară scăderea dozei în timpul tratamentului carcinomului hepatocelular (CHC) și al carcinomului cu celule renale în stadiu avansat (CCR), doza de Sorafenib Stada va fi redusă la un comprimat de sorafenib 400 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Sorafenib Stada la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani).

Insuficienţa renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Nu există date disponibile privind pacienţii care necesită dializă (vezi pct. 5.2).

Se recomandă monitorizarea echilibrului hidro-electrolitic la pacienţii cu risc de insuficienţă renală.

Insuficienţa hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (ChildPugh grad A sau B). Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh grad C; vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Se recomandă ca sorafenib să se administreze fără alimente sau cu o masă cu conţinut scăzut sau mediu de grăsimi. Dacă pacientul intenţionează să aibă o masă bogată în grăsimi, comprimatele de sorafenib trebuie administrate cu cel puţin 1 oră înainte sau 2 ore după masă. Comprimatele trebuie înghiţite cu un pahar cu apă.

Inductorii enzimelor proceselor metabolice Administrarea de rifampicină cu 5 zile înainte de administrarea unei singure doze de sorafenib a produs o scădere medie cu 37 % a ariei de subcurbă (ASC) a sorafenib. Alţi inductori ai activităţii CYP3A4 şi / sau glucuronoconjugării (de exemplu Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul şi dexametazona) pot de asemenea creşte metabolizarea sorafenib ducând astfel la scăderea concentraţiilor de sorafenib. Inhibitorii CYP3A4 Ketoconazolul, un inhibitor potent al CYP3A4, administrat o dată pe zi timp de 7 zile la voluntari sănătoşi de sex masculin nu a modificat media ariilor de subcurbă (ASC) pentru o doză unică de 50 mg sorafenib. Aceste date sugerează improbabilitatea unor interacţiuni farmacocinetice clinice între sorafenib şi inhibitorii CYP3A4. Substraturile CYP2B6, CYP2C8 şi CYP2C9 Sorafenib a inhibat in vitro CYP2B6, CYP2C8 şi CYP2C9 cu o potenţă similară. Totuşi, în studiile clinice de farmacocinetică, administrarea concomitentă de sorafenib 400 mg, de două ori pe zi, împreună cu ciclofosfamidă, un substrat al CYP2B6 sau paclitaxel, un substrat al CYP2C8, nu a avut ca rezultat o inhibare semnificativă din punct de vedere clinic. Aceste date sugerează că sorafenib, în doza recomandată de 400 mg de două ori pe zi, ar putea să nu fie un inhibitor in vivo al CYP2B6 sau al CYP2C8. Adiţional, tratamentul concomitent cu sorafenib şi warfarină, un substrat al CYP2C9, nu a avut ca rezultat modificări în TP-INR mediu comparativ cu placebo. Aşadar și riscul de inhibare a CYP2C9 de către sorafenib in vivo, semnificativ din punct de vedere clinic, poate fi de aşteptat să fie scăzut. Cu toate acestea, la pacienţii aflaţi în tratament cu warfarină sau fenprocumonă trebuie să fie verificat cu regularitate INR-ul (vezi pct. 4.4). Substraturile CYP3A4, CYP2D6 şi CYP2C19 Administrarea concomitentă a sorafenibului cu midazolamul, dextrometorfanul sau omeprazolul, care sunt substraturi ale citocromilor CYP3A4, CYP2D6 şi respectiv CYP2C19, nu a influenţat expunerea la aceste medicamente. Acest lucru indică faptul că sorafenib nu este nici inhibitor, nici inductor al acestor izoenzime ale citocromului P450. Rezultă improbabilitatea unor interacţiuni farmacocinetice clinice dintre sorafenib şi substraturile acestor enzime. Substraturile UGT1A1 şi UGT1A9 Glucuronidarea mediată de UGT1A1 şi UGT1A9 a fost inhibată de sorafenib in vitro. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei observaţii (vezi mai jos şi pct. 4.4). Studii in vitro privind inducţia enzimatică a CYP Activitatea CYP1A2 şi CYP3A4 nu s-a modificat în urma tratării culturilor de hepatocite umane cu sorafenib, ceea ce indică improbabilitatea ca sorafenib să fie un inductor al CYP1A2 şi CYP3A4. Substraturile P-gp S-a observat că proteina de transport, glicoproteina P (P-gp), a fost inhibată de sorafenib in vitro. Creşterea concentraţiilor plasmatice ale substraturilor P-gp, ca digoxina, nu poate fi exclusă pe durata tratamentului concomitent cu sorafenib. Asocierea cu alte antineoplazice În studiile clinice, sorafenib a fost administrat concomitent cu diferite alte antineoplazice în doze uzuale, inclusiv gemcitabină, cisplatină, oxaliplatină, paclitaxel, carboplatină, capecitabină, doxorubicină, irinotecan, docetaxel şi ciclofosfamidă. Sorafenib nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii gemcitabinei, cisplatinei, carboplatinei, oxaliplatinei sau ciclofosfamidei. Paclitaxel/ carboplatină o Administrarea paclitaxel (225 mg/ m2 ) şi carboplatină (ASC = 6) cu sorafenib (≤ 400 mg de două ori pe zi), cu o pauză de 3 zile de sorafenib (două zile anterior şi în ziua administrării paclitaxelului/ carboplatinei), nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii paclitaxelului. o Administrarea concomitentă a paclitaxel (225 mg/ m2 , o dată la fiecare 3 săptămâni) şi carboplatină (ASC = 6) cu sorafenib (400 mg de două ori pe zi, fără pauză în administrare) a avut ca rezultat o creştere cu 47 % a expunerii la sorafenib, cu 29 % a expunerii la paclitaxel şi o creştere cu 50 % a expunerii la 6-OH paclitaxel. Farmacocinetica carboplatinei a rămas neafectată. Aceste date indică faptul că nu este necesară ajustarea dozei în cazul în care paclitaxel şi carboplatina sunt administrate concomitent cu sorafenib, cu o pauză de 3 zile de sorafenib (două zile anterior şi în ziua administrării paclitaxelului/ carboplatinei). Semnificaţia clinică a creşterii expunerii la sorafenib şi la paclitaxel, ca urmare a administrării concomitente, fără pauză, a sorafenib, este necunoscută. Capecitabina Administrarea concomitentă a capecitabinei (750-1050 mg/ m2 de două ori pe zi, zilele 1-14 la fiecare

21 zile) şi a sorafenib (200 sau 400 mg de două ori pe zi, fără pauză în administrare) nu a avut ca rezultat

modificarea semnificativă a expunerii la sorafenib, ci o creştere cu 15-50% a expunerii la capecitabină şi o creştere cu 0-52% a expunerii la 5-FU. Semnificaţia clinică a acestor creşteri mici până la medii ale expunerii la capecitabină şi 5-FU, ca urmare a administrării concomitente cu sorafenib, este necunoscută. Doxorubicina / Irinotecan Tratamentul concomitent cu sorafenib a dus la creşterea cu 21 % a ASC pentru doxorubicină. La administrarea concomitentă cu irinotecan, al cărui metabolit activ SN-38 este metabolizat în continuare prin medierea UGT1A1, s-a observat o creştere cu 67 - 120 % a ASC pentru SN-38 şi o creştere cu 26 -

42 % a ASC pentru irinotecan. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor observaţii (vezi pct. 4.4).

Docetaxel Docetaxel (75 sau 100 mg/ m2 administrat o dată la fiecare 21 de zile) când a fost administrat împreună cu sorafenib (200 mg de două ori pe zi sau 400 mg de două ori pe zi administrat în zilele 2 până la 19 ale unui ciclu de 21 zile cu o pauză de 3 zile în jurul administrării de docetaxel) a avut ca rezultat o creştere cu 36 – 80 % a ASC a docetaxel şi o creştere cu 16 – 32 % a Cmax docetaxel. Se recomandă precauţie în cazul coadministrării sorafenib cu docetaxel (vezi pct. 4.4). Asocierea cu alte medicamente Neomicină Administrarea concomitentă de neomicină, medicament antimicrobian nesistemic, utilizat pentru eradicarea florei gastro-intestinale, interferă cu recircularea enterohepatică a sorafenib (vezi pct. 5.2 Metabolism şi Eliminare), ducând la scăderea expunerii la sorafenib. La voluntarii sănătoşi trataţi 5 zile cu neomicină, media expunerii la sorafenib a scăzut cu 54%. Efectele celorlalte antibiotice nu au fost studiate, dar depind de abilitatea acestora de a interfera cu microorganismele cu activitate glucuronidazică.

Sarcina Nu există date privind utilizarea sorafenib la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, incluzând malformaţii (vezi pct. 5.3). La şobolan, s-a demonstrat că sorafenib şi metaboliţii acestuia trec prin placentă, anticipându-se astfel efectele dăunătoare ale sorafenib asupra fătului. Sorafenib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este necesar în mod evident şi în urma aprecierii atente a nevoilor mamei şi a riscului asupra fătului. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă sorafenib se elimină prin laptele uman. La animale, sorafenib şi/sau metaboliţii acestuia au fost eliminați prin laptele matern. Deoarece sorafenib poate afecta negativ creşterea şi dezvoltarea sugarului (vezi pct. 5.3), se va întrerupe alăptarea în timpul tratamentului cu sorafenib. Fertilitatea Rezultatele din studiile la animal au arătat că sorafenib poate afecta fertilitatea atât la bărbaţi cât şi la femei (vezi pct. 5.3).