RCP · SITAGLIPTINA/METFORMIN MSN 50 mg/850 mg

Doze

Doza tratamentului antihiperglicemic cu Sitagliptină/Metformin MSN trebuie individualizată în funcţie de regimul actual al pacientului, eficacitate şi tolerabilitate, fără a se depăşi doza zilnică maximă recomandată de 100 mg sitagliptină.

Adulți cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/minut)

Pentru pacienţi controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie Pentru pacienţi care nu sunt controlaţi adecvat cu metformin în monoterapie, doza iniţială uzuală trebuie să asigure sitagliptin administrat sub forma a 50 mg de două ori pe zi (doză zilnică totală de 100 mg) la care se adaugă doza de metformin administrată deja.

Pentru pacienţi la care se înlocuieşte administrarea în asociere de sitagliptină şi metformin Pentru pacienţi la care se înlocuieşte administrarea în asociere de sitagliptină şi metformin, administrarea Sitagliptină/Metformin MSN trebuie iniţiată la dozele de sitagliptină şi metformin administrate deja.

Pentru pacienţi controlaţi inadecvat cu terapia dublă cu doza maximă tolerată de metformin şi o sulfoniluree Doza trebuie să asigure sitagliptină administrat sub forma a 50 mg de două ori pe zi (doză zilnică totală de 100 mg) şi o doză de metformin similară dozei administrate deja. În cazul în care Sitagliptină/Metformin MSN este administrat în asociere cu o sulfoniluree, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

Pentru pacienţi controlaţi inadecvat cu terapia dublă cu doza maximă tolerată de metformin şi un agonist PPARγ Doza trebuie să asigure sitagliptină administrată sub forma a 50 mg de două ori pe zi (doză zilnică totală de 100 mg) şi o doză de metformin similară dozei administrate deja.

Pentru pacienţi controlaţi inadecvat cu terapia dublă cu insulină şi doza maximă tolerată de metformin Doza trebuie să asigure sitagliptină administrată sub forma a 50 mg de două ori pe zi (doză zilnică totală de 100 mg) şi o doză de metformin similară dozei administrate deja. În cazul în care Sitagliptină/Metformin MSN este administrat în asociere cu insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de insulină, pentru a diminua riscul hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

Pentru diferitele doze de metformin, sitagliptină/clorhidrat de metformin este disponibil în concentraţii ale sitagliptinei de 50 mg şi clorhidrat de metformin 850 mg sau clorhidrat de metformin 1000 mg.

Toţi pacienţii trebuie să-şi continue dieta recomandată cu o distribuţie adecvată a ingestiei de carbohidraţi pe parcursul zilei.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (rata de filtrare glomerulară [RFG] ≥ 60 ml/minut). RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni.

Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformin să fie împărțită în 2-3 prize pe zi. Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformin la pacienții cu RFG < 60 ml/minut, trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4).

Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Sitagliptină/Metformin MSN, în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.

Insuficienţă hepatică

Sitagliptină/Metformin MSN nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Deoarece metforminul şi sitagliptinul sunt excretaţi prin rinichi, Sitagliptină/Metformin MSN trebuie utilizat cu precauţie la vârstnici. Este necesară monitorizarea funcţiei renale pentru a ajuta la prevenirea acidozei lactice asociate cu metformin, în special la vârstnici (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Copii şi adolescenţi

Sitagliptină/Metformin MSN nu trebuie utilizat la copii și adolescenți cu vârsta de 10 până la 17 ani din cauza dovezilor insuficiente cu privire la eficacitate. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2. sitagliptină/clorhidrat de metformin nu a fost studiat la pacienți copii cu vârsta sub 10 ani.

Mod de administrare

Sitagliptină/Metformin MSN trebuie administrat de două ori pe zi în timpul meselor pentru a reduce reacţiile adverse gastro-intestinale asociate metforminului.

nteracţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Administrarea asociată a unor doze multiple de sitagliptină (50 mg de două ori pe zi) şi metformin (1000 mg de două ori pe zi) nu a modificat în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai sitagliptinei sau metforminului, la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunea medicamentoasă de ordin farmacocinetic cu sitagliptină/clorhidrat de metformin ; cu toate acestea, astfel de studii au fost efectuate utilizând substanţele active individuale, sitagliptină şi metformin.

Utilizarea concomitentă nu este recomandată

Alcool Intoxicația cu alcool etilic este asociată cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică.

Substanțe de contrast iodate Sitagliptină/Metformin MSN trebuie întrerupt înainte de procedura imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluat decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcţia renală să fi fost reevaluată şi să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Asocieri care necesită precauţii pentru utilizare Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformin, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale.

6 Expunerea sistemică la metformin și riscul de acidoză lactică pot crește în urma utilizării concomitente de medicamente care interferează cu sistemele obișnuite de transport tubular renal implicate în eliminarea pe cale renală a metforminului (de exemplu, transportorul cationic organic de tip 2 - organic cationic transporter-2 [OCT2]/inhibitori ai efluxului toxinelor și a mai multor medicamente - multidrug and toxin extrusion [MATE] cum sunt ranolazină, vandetanib, dolutegravir și cimetidină). Se recomandă evaluarea beneficiilor și a riscurilor la utilizarea concomitentă a acestor medicamente. În cazul administrării concomitente a acestor medicamente, trebuie luate în considerare monitorizarea atentă a valorilor glicemiei, ajustarea dozei în limitele dozelor recomandate și modificări ale tratamentului antidiabetic.

Glucocorticoizii (administraţi pe cale sistemică şi locală), beta-2 agoniştii şi diureticele prezintă activitate hiperglicemică intrinsecă. Pacientul trebuie informat în acest sens, iar glicemia trebuie monitorizată mai frecvent, în special la începutul tratamentului cu astfel de medicamente. Dacă este necesar, doza de medicament antihiperglicemic trebuie ajustată pe parcursul tratamentului cu celălalt medicament şi la întreruperea acestuia.

Inhibitorii ECA pot reduce valorile glicemiei. Dacă este necesar, doza de medicament antihiperglicemic trebuie ajustată pe parcursul tratamentului cu celălalt medicament şi la întreruperea acestuia.

Efectele altor medicamente asupra sitagliptinei Datele in vitro şi cele clinice descrise mai jos sugerează că riscul pentru interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic, ca urmare a administrării asociate a altor medicamente, este mic.

Studiile in vitro au arătat că principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea limitată a sitagliptinei este CYP3A4, cu contribuţia CYP2C8. La pacienţii cu funcţie renală normală, metabolizarea, inclusiv prin CYP3A4, joacă doar un rol mic în clearance-ul sitagliptinului. În insuficienţa renală severă sau boală renală în stadiu terminal (BRST) metabolizarea poate juca un rol mai important în eliminarea sitagliptinei. Din acest motiv, este posibil ca inhibitorii puternici ai CYP3A4 (adică, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicină) să influenţeze negativ farmacocinetica sitagliptinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau BRST. Efectele inhibitorilor puternici ai CYP3A4 în insuficienţa renală nu au fost evaluate în studii clinice.

Studiile in vitro privind transportul au arătat că sitagliptina este un substrat al glicoproteinei P şi al transportorului 3 al anionului organic (OAT3). Transportul de sitagliptin mediat de OAT3 a fost inhibat in vitro de către probenecid, deşi riscul interacţiunilor clinic semnificative este considerat a fi mic. Administrarea concomitentă de inhibitori OAT3 nu a fost evaluată in vivo.

Ciclosporină: A fost efectuat un studiu clinic pentru evaluarea efectului ciclosporinei, un inhibitor puternic al glicoproteinei P, asupra farmacocineticii sitagliptinei. Administrarea unei doze orale unice de 100 mg sitagliptin concomitent cu o doză orală unică de 600 mg ciclosporină a crescut ASC şi Cmax ale sitagliptinei cu aproximativ 29 %, respectiv cu aproximativ 68 %. Aceste modificări ale farmacocineticii sitagliptinei nu au fost considerate semnificative clinic. Clearance-ul renal al sitagliptinei nu s-a modificat în mod semnificativ. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative cu alţi inhibitori ai glicoproteinei P.

Efectele sitagliptinului asupra altor medicamente Digoxin: Sitagliptinul a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxin. După administrarea zilnică a 0,25 mg digoxin concomitent cu 100 mg sitagliptină, timp de 10 zile, ASC plasmatic al digoxinului a crescut în medie cu 11 %, iar Cmax plasmatică a crescut în medie cu 18 %. Nu se recomandă ajustarea dozei de digoxin. Cu toate acestea, pacienţii cu risc de toxicitate digoxinică trebuie monitorizaţi atunci când sitagliptina şi digoxinul sunt administrate concomitent.

Datele sugerează că in vitro, sitagliptina nu inhibă, nici nu induce izoenzimele CYP450. În studii clinice, sitagliptina nu a influenţat semnificativ farmacocinetica metforminului, gliburidei, simvastatinei, rosiglitazonei, warfarinei sau a contraceptivelor orale, furnizând dovezi in vivo ale unei capacităţi reduse de interacţiune cu

7 substraturi ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 şi transportorului cationic organic (organic cationic transporter - OCT). Sitagliptinul poate fi un inhibitor uşor al glicoproteinei P in vivo.

ertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea sitagliptinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari de sitagliptină (vezi pct. 5.3).

Un număr limitat de date sugerează că utilizarea metforminului la femei gravide nu se asociază cu un risc crescut de malformaţii congenitale. Studiile cu metformin efectuate la animale nu indică efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi, de asemenea, pct. 5.3).

Sitagliptină/Metformin MSN nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Dacă o pacientă doreşte să rămână gravidă sau în cazul apariţiei unei sarcini, tratamentul trebuie întrerupt şi pacientul trecut pe tratamentul cu insulină cât mai repede posibil.

Alăptarea Nu au fost efectuate studii utilizând asocierea substanţelor active din acest medicament la animale care alăptează. În studii efectuate cu substanţele active individuale, atât sitagliptinul, cât şi metforminul sunt excretate în laptele şobolanilor care alăptează. Metforminul este excretat în cantităţi mici în laptele uman. Nu se cunoaşte dacă sitagliptina este excretată în laptele uman. Prin urmare, Sitagliptină/Metformin MSN nu trebuie utilizat la femei care alăptează (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea Datele la animale nu sugerează un efect al tratamentului cu sitagliptină asupra fertilităţii la bărbat şi femeie. Nu există date disponibile la om.