RCP · SIMVASTATINA ARENA 10 mg

Administrare orală.

Doza este de 5-80 mg pe zi, administrată pe cale orală, ca doză unică, la masa de seară. Ajustarea dozelor, dacă este necesar, se va face la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la o doză maximă de 80 mg pe zi, administrată în priză unică seara. Doza de 80 mg se recomandă numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de complicaţii cardiovasculare.

Hipercolesterolemie

Pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolesterolemiant standard şi va continua această dietă pe tot parcursul tratamentului cu Simvastatină. Doza iniţială uzuală este de 10 până la 20 mg pe zi, administrată în priză unică, seara. .Pacienţii care necesită o scădere mai mare a colesterolului, de tip LDL (mai mare de 45%) pot începe tratamentul cu 20-40 mg pe zi, administrate în priză unică seara. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, se va face conform recomandărilor de mai sus.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

Ca urmare a rezultatelor obţinute în studii clinice controlate, dozele de simvastatină recomandate sunt de 40 mg pe zi sau 80 mg pe zi divizat în 3 prize de 20 mg, 20 mg şi 40 mgseara. Simvastatina va fi utilizată ca adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu, LDL afereza) la aceşti pacienţi sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţie cardiovasculară

La pacienţii cu risc crescut de boală cardiacă coronariană (cu sau fără hiperlipidemie),doza uzuală recomandată de simvastatină este de 20 până la 40 mg pe zi, administrată în priză unică, seara. Tratamentul medicamentos poate fi iniţiat simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice.Ajustarea dozelor, dacă este necesară, se va face conform recomandărilor de mai sus.

Tratament asociat

Simvastatina este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Administrarea trebuie să se facă fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie după cel puțin 4 ore după administrarea unui chelator ai acizilor biliari.

În cazul pacienților care sunt trataţi cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil, alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului) sau doze hipolipemiante de niacină (≥1 g pe zi) asociat cu Simvastatină, dozele de simvastatină nu vor depăși 10 mg pe zi. La pacienţii care sunt trataţi cu amiodaronă sau verapamil concomitent cuClerivas, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

Doza în insuficiență renală

Nu este necesară modificarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), dozele mai mari de 10 mg/zi se vor administra cu atenţie şi, dacă este imperios necesar, se vor introduce în terapie cu precauţie.

Administrarea la vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor.

Administrarea la copii şi adolescenţi

Simvastatina nu este recomandată pentru utilizare la copii, datorită insuficienței datelor privind siguranța și eficacitatea.

Interacţiuni farmacodinamice Interacţiuni cu medicamente hipolipemiante care determină miopatie atunci când sunt administrate în monoterapie. Riscul de miopatie, incluzând rabdomioliză, este crescut în timpul administrării asociate cu fibraţi şi niacină (acid nicotinic) (> 1g pe zi). În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul determinând creşterea concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos Interacţiuni farmacocinetice şi pct. 4.2 şi 4.4). Dacă simvastatina şi fenofibratul sunt administrate asociat, nu există nici o dovadă că riscul de miopatie depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile date farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi. Interacţiuni farmacocinetice Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte medicamente sunt prezentate în tabelul următor (informaţii suplimentare pot fi găsite la pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). Interacţiuni medicamentoase care conduc la un risc crescut de apariţie a miopatiei şi a rabdomiolizei. Medicament Recomandări de prescriere Inhibitori puternici ai CYP3A4 : Itraconazol Ketoconazol Eritromicină Claritromicină Telitromicină Inhibitori ai proteazei HIV Nefazodonă Contraindicate în asociere cu simvastatină. Gemfibrozil Asocierea nu este recomandată. Dacă este necesar, nu se va depăşi doza de 10 mg simvastatină pe zi. Ciclosporină Danazol Fibraţi (cu excepţia fenofibratului) Niacină (> 1 g pe zi) Nu se va depăşi doza de 10 mg simvastatină pe zi Amiodaronă Verapamil Nu se va depăşi doza de 20 mg simvastatină pe zi. Diltiazem Nu se va depăşi doza de 40 mg simvastatină pe zi. Suc de grapefruit Se va evita sucul de grapefruit pe parcursul tratamentului cu simvastatină. Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei Interacţiuni dependente de CYP3A4 Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei, prin creşterea concentraţiilor plasmatice active ale inhibitorilor de HMG-CoA pe parcursul tratamentului cu simvastatină. Aceşti inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV şi nefazodonă. Administrarea concomitentă de itraconazol a crescut de peste 10 ori a expunerea la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a crescut de 11 ori expunerea la acidul simvastatinic. De aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a simvastatinei cu itraconazol, ketoconazol, inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă . Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat, administrarea de simvastatină trebuie întreruptă pe parcursul tratamentului cu acestea. Simvastatina se va asocia cu precauţie cu alţi inhibitori mai slabi ai CYP3A4 : ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4). Ciclosporină Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut prin administrarea concomitentă a ciclosporinei, în special cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4). De aceea, doza de simvastatină nu va depăşi 10 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină. Deşi mecanismul nu este complet înţeles, ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor de HMG-CoA reductază: creşterea ASC a acidului simvastatinic este probabilă ca urmare, în parte, datorită inhibiţiei CYP3A4. Danazol Riscul de apariţie a miopatie şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă a danazolului cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi pct 4.4) Gemfibrozil Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil ca urmare a inhibării glucuronoconjugării(vezi pct. 4.2 şi pct 4.4). Amiodaronă şi verapamil Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitentă a amiodaronei sau a verapamilului cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic în desfăşurare, miopatia a fost raportată la 6% dintre pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină şi amiodaronă. O analiză a studiilor clinice disponibile a arătat că incidenţa miopatiei la pacienţii trataţi cu 40 mg sau

80 mg simvastatină şi verapamil este de aproximativ 1 %. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea

concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acid simvastatinic, probabil datorată în parte inhibării CYP3A4. De aceea, doza de simvastatină nu va depăşi 20 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu amiodaronă sau verapamil, decât dacă beneficiile terapeutice depăşesc clar riscul de miopatie şi rabdomioliză. Diltiazem O analiză a studiilor clinice disponibile a arătat că incidenţa miopatiei la pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină şi diltiazem este de aproximativ 1 %. Riscul de apariţie a miopatiei la pacienţii trataţi cu

40 mg simvastatină nu a fost crescut de administrarea concomitentă de diltiazem (vezi pct. 4.4). Într-

un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a expunerii la acid simvastatinic, probabil datorată în parte inhibării CYP3A4. De aceea, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 40 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu diltiazem, cu excepţia cazurilor în care beneficiile terapeutice depăşesc clar riscul crescut de miopatie şi rabdomioliză. Sucul de grapefruit Sucul de grapefruit inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1 litru pe zi) de suc de grapefruit şi simvastatină a determinat o creştere de 7 ori a expunerii la acid simvastatinic. Consumul a 240 ml de suc de grapefruit dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a determinat, de asemenea, o creştere de 1,9 ori. De aceea, trebuie evitat consumul de suc de grapefruit pe parcursul tratamentului cu simvastatină. Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor substanţe Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. De aceea, simvastatina nu va afecta concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de citocromul P450 3A4. Anticoagulante orale În două studii clinice, unulla voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie, s-a dovedit că simvastatina, în doze de 20-40 mg pe zi potenţează modest efectul inhibitor de vitamină K (anticoagulante cumarinice); timpul de protrombină exprimat sub forma International Normalized Ratio (INR), a crescut de la valoarea iniţială 1,7 până la 1,8 la voluntarii sănătoşi respectiv de la 2,6 până la 3,4 la pacienţii cu hipercolesterolemie. Au fost raportate foarte rar de creşteri ale INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înaintea începerii tratamentului cu simvastatină şi, frecvent, în faza iniţială de tratament, pentru a evidenţia o eventuală modificare semnificativă a timpului de protrombină. După stabilizarea valorilor timpului de protrombină ,este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor trataţi cu anticoagulante cumarinice. În cazul modificării dozei de simvastatină sau întreruperii tratamentului, este necesară repetarea procedurii de mai sus. La pacienţii cărora nu li se administrează anticoagulante, nu au fost raportate sângerări sau modificări ale timpului de protrombină pe parcursul tratamentului cu simvastatină.

Sarcină Simvastatina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu a fost stabilită siguranţa administrării la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu administrare de simvastatină la gravide. Rareori au fost primite rapoarte asupra malformaţiilor congenitale consecutiv expunerii intrauterine la inhibitori de HMG-CoA reductază. Totuşi o analiză a 200 de sarcini urmărite prospectiv, gravidele fiind expuse la simvastatină sau alţi compuşi înrudiţi inhibitori de HMG-CoA reductază în timpul primului trimestru, a arătat o incidenţă comparabilă a malformaţiilor congenitale cu cea estimată la populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare a malformaţiilor congenitale În baza incidenţei calculate. Cu toate că nu există dovezi că incidenţa malformaţiilor congenitale la urmaşii pacientelor care au fost tratate cu simvastatină sau cu alt inhibitor de HMG-CoA reductază similar diferă de cea observată la populaţia generală, tratamentul mamei cu simvastatină poate să scadă concentraţia mavelonatului fetal, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact mic asupra riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, simvastatina nu trebuie administrată la gravide,la femei care încearcă să rămână gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la excluderea clară a unei posibile sarcini (vezi pct. 4.3). Alăptarea La om nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte. Deoarece, la om, multe medicamente se excretă în lapte şi datorită riscului de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile tratate cu simvastatină nu trebuie să-şi alăpteze copiii (vezi pct. 4.3).