RCP · SIMVASTATIN TERAPIA 20 mg

Doze

Doza uzuală variază între 5 - 80 mg/zi de simvastatin administrată oral, în priză unică, seara. Dacă este necesară, ajustarea dozei trebuie efectuată la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la maxim 80 mg/zi, administrată în priză unică, seara. Doza de 80 mg este recomandată numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi cu risc mare de complicaţii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele terapeutice cu doze mai mici şi atunci când este de aşteptat ca beneficiile să depăşească riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Hipercolesterolemie

Pacientul trebuie să înceapă un regim alimentar standard pentru scăderea colesterolemiei şi trebuie să continue acest regim pe durata tratamentului cu Simvastatin Terapia. Doza iniţială uzuală este de 10-20 mg/zi, administrată în priză unică, seara. Pacienţii care necesită o reducere mai mare a LDL-C (mai mare de 45%) pot începe tratamentul cu o doză de 20-40 mg/zi, administrată în priză unică, seara. Dacă este necesar, ajustarea dozelor trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

Pe baza rezultatelor obținute dintr-un studiu clinic controlat, doza recomandată de Simvastatin Terapia este de 40 mg/zi, administrată seara. Simvastatin Terapia trebuie utilizat ca adjuvant al altor tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) la aceşti pacienţi sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

La pacienţii la care se administrează lomitapida concomitent cu Simvastatin Terapia, doza de Simvastatin Terapia nu trebuie să depășească 40 mg/zi (vezi pct 4.3, 4.4 și 4.5).

Prevenţie cardiovasculară

La pacienţii cu risc mare de boală coronariană cardiacă (BCC, cu sau fără hiperlipidemie), doza uzuală de Simvastatin Terapia este de 20 până la 40 mg/zi, administrată în priză unică seara. Tratamentul medicamentos poate fi iniţiat simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Dacă este necesară, ajustarea dozelor trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.

Tratament concomitent

Simvastatin Terapia este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie administrată cu > 2 ore înainte sau > 4 ore după administrarea unui chelator al acizilor biliari.

La pacienţii cărora li se administrează fibraţi, alţii decât gemfibrozil (vezi pct. 4.3) sau fenofibrat concomitent cu Simvastatin Terapia, doza de Simvastatin Terapia nu trebuie să depăşească 10 mg/zi. La pacienţii cărora li se administrează amiodaronă, amlodipină, verapamil, diltiazem sau medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir concomitent cu Simvastatin Terapia, doza de Simvastatin Terapia nu trebuie să depăşească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Insuficienţă renală

Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei  30 ml/min), dozele mai mari de 10 mg/zi trebuie administrate cu atenţie şi, dacă se consideră necesar, se vor introduce în terapie cu precauţie.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei.

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner II şi superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 10 mg, o dată pe zi seara. Înainte de începerea tratamentului cu simvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze un regim alimentar standard pentru scăderea colesterolemiei; acest regim trebuie să fie continuat pe durata tratamentului cu simvastatină.

Dozele recomandate sunt cuprinse în intervalul de 10 - 40 mg pe zi; doza maximă recomandată este de 40 mg/zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului, aşa cum a fost stabilit de recomandările pentru tratamentul la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Ajustarea dozelor se va face la intervale de cel puţin 4 săptămâni.

Experienţa utilizării Simvastatinei Terapia la copii aflaţi în perioada prepubertară este limitată.

Mod de administrare

Simvastatin Terapia este pentru administrare orală. Simvastatin Terapia poate fi administrată ca o doză unică seara.

Mecanisme multiple pot contribui la interacțiuni potențiale cu inhibitorii reductazei HMG Co-A. Medicamente sau produse pe bază de plante care inhibă anumite enzime (de exemplu CYP3A4) și/sau căile transportoare (de exemplu, OATP1B) pot crește concentrațiile plasmatice ale simvastatină acid și ale simvastatinei și pot duce la un risc crescut de miopatie/rabdomioliză. Se recomandă consultarea informațiilor de prescriere a tuturor medicamentelor utilizate concomitent pentru a obține informații suplimentare despre interacțiunile lor potențiale cu simvastatină și/sau potențialul de modificări ale enzimei sau ale transportorului și ajustări posibile privind doza și regimul de administrare. Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi. Interacţiuni farmacodinamice Interacţiuni cu medicamentele hipolipemiante care pot provoca miopatie atunci când sunt administrate în monoterapie Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi. Suplimentar, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul care determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi Interacţiuni farmacocinetice de mai jos şi pct. 4.3 şi 4.4). Când simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există dovezi că riscul de apariţie a miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile date farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi. Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (vezi pct. 4.4). Interacţiuni farmacocinetice Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte substanţe sunt rezumate în tabelul de mai jos (informaţii suplimentare sunt furnizate în text; vezi şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). Interacţiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză Substanţe care interacţionează cu simvastatina Recomandări de prescripţie Inhibitori puternici ai CYP3A4, de exemplu: Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Eritromicină Claritromicină Telitromicină Inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodonă Cobicistat Ciclosporină Danazol Gemfibrozil Contraindicate în asociere cu simvastatină Alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului) A nu se depăşi doza zilnică de 10 mg simvastatină. Acid fusidic Nu este recomandat în timpul tratamentului cu simvastatină. Niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g/zi) Pentru pacienţii asiatici, nu se recomandă asocierea cu simvastatină. Amiodaronă Amlodipină Verapamil Diltiazem Elbasvir Grazoprevir A nu se depăşi doza zilnică de 20 mg simvastatină. Lomitapidă Pentru pacienţii cu HoFH, să nu depășească 40 mg simvastatină pe zi. Daptomicină Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a simvastatinei la pacienții la care se administrează daptomicină, cu excepția cazului în care beneficiile administrării concomitente depășesc riscul (vezi pct. 4.4) Ticagrelor Doze mai mari de 40 mg simvastatină zilnic nu sunt recomandate. Suc de grapefrut A se evita sucul de grepfrut în timpul tratamentului cu simvastatină. Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei Interacţiuni care implică inhibitori CPY3A4 Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul terapiei cu simvastatină, inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea activităţii inhibitorii în plasmă a HMG-CoA reductazei. Aceşti inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă şi medicamente care conţin cobicistat. Administrarea concomitentă de itraconazol a avut ca rezultat o creştere de peste 10 ori a expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ acid beta-hidroxi). Telitromicina a determinat creşterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi medicamente care conţin cobicistat la fel ca şi asocierea cu gemfibrozil, ciclosporină şi danazol (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu inhibitori puternici CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt (şi trebuie luată în considerare utilizarea unei statine alternative) în timpul acestui tratament. Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi inhibitori CYP3A4, mai puţin puternici: fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Fluconazol Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză asociate cu administrarea concomitentă de simvastatină şi fluconazol (vezi pct 4.4). Ciclosporină Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de ciclosporină cu simvastatină. De aceea, utilizarea de simvastatină cu ciclosporină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4). Cu toate că mecanismul nu este complet înţeles, s-a demonstrat că ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor de HMG-CoA reductază. Creşterea ASC a simvastatină acid este probabilă ca urmare, în parte, datorită inhibării CYP3A4 şi/sau OATP1B1. Danazol Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de danazol cu simvastatină. De aceea, utilizarea de simvastatină cu danazol este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Gemfibrozil Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii de glucuronoconjugare şi/sau OATP1B1 (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Utilizarea concomitentă cu gemfibrozil este contraindicată. Acidul fusidic Riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic cu administrare sistemică cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (dacă este farmacodinamică sau farmacocinetică, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţii care au primit această combinaţie. Administrarea concomitentă a acestei combinații poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Dacă tratamentul cu acid fusidic cu administrare sistemică este necesar, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi şi pct. 4.4. Amiodaronă Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de amiodaronă cu simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic, miopatia a fost raportată la 6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat concomitent simvastatină 80 mg şi amiodaronă. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu amiodaronă. Blocante ale canalelor de calciu • Verapamil Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de verapamil cu doze de 40 mg sau 80 mg de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil, în parte, datorită inhibării CYP3A4. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu verapamil. • Diltiazem Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de diltiazem cu doze de 80 mg de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorită inhibării CYP3A4. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească

20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu diltiazem.

• Amlodipină Pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină şi simvastatină prezintă un risc crescut de apariţie a miopatiei. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu amlodipină a determinat o creştere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină. Lomitapidă Riscul de miopatie și rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de simvastatină cu lomitapidă (vezi pct 4.3 și 4.4). Prin urmare, la pacienții cu HoFH, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 40 mg pe zi la pacienții tratați concomitent cu lomitapidă. Inhibitori moderați ai CYP3A4 Pacienții care iau alte medicamente cu efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 concomitent cu simvastatina, în special cu doze mari de simvastatină, pot avea un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.4). Inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1 Acidul simvastatinic este un substrat al proteinelor transportoare OATP1B1. Administrarea concomitentă a medicamentelor care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1 poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de acid simvastatinic și un risc crescut de miopatie (vezi pct.4.3 și 4.4). Inhibitorii proteinei de rezistență la cancer mamar (BCRP) Administrarea concomitentă a medicamentelor care sunt inhibitori ai BCRP, inclusiv a medicamentelor care conțin elbasvir sau grazoprevir, poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de simvastatină și la creșterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2 și 4.4). Niacină (acid nicotinic) Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g acid nicotinic cu eliberare prelungită cu simvastatină 20 mg a condus la o creştere modestă a ASC pentru simvastatină şi acid simvastatinic şi a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) de acid simvastatinic. Ticagrelor Administrarea concomitentă a ticagrelor cu simvastatină a crescut Cmax cu 81% și ASC cu 56% pentru simvastatină și a crescut Cmax cu 64% și AUC cu 52% pentru acid simvastatinic cu unele creșteri individuale egale cu 2 până la 3 ori. Administrarea concomitentă de ticagrelor cu doze de simvastatină care depășeșc 40 mg zilnic ar putea provoca reacții adverse la simvastatină și trebuie evaluate comparativ cu beneficiile potențiale. Nu a existat niciun efect al simvastatinei asupra nivelurilor plasmatice de ticagrelor. Utilizarea concomitentă a ticagrelor cu doze de simvastatină mai mari de 40 mg nu este recomandată. Suc de grepfrut Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste

1 litru pe zi) de suc de grepfrut în timpul tratamentului cu simvastatină a avut ca rezultat o creştere de

7 ori a expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumarea a 240 ml de suc de grepfrut

dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a avut ca rezultat o creştere de 1,9 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, în timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul de suc de grepfrut. Colchicină Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză asociate cu administrarea concomitentă de colchicină şi simvastatină la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea clinică atentă a pacienţilor care utilizează această asociere. Daptomicină Riscul de miopatie și/sau rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de inhibitori de HMG-CoA reductază (de exemplu simvastatină) și daptomicină (vezi pct. 4.4). Rifampicină Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, pacienţii care sunt în tratament de lungă durată cu rifampicină (de exemplu, tratamentul tuberculozei) pot prezenta o reducere a eficacităţii simvastatinei. Într-un studiu farmacocinetic efectuat la voluntari sănătoşi, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a acidului simvastatinic a scăzut cu 93% în cazul administrării concomitente cu rifampicină. Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. De aceea, simvastatina nu va afecta concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de citocromul P450 3A4. Anticoagulante orale În două studii clinice, unul efectuat la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie, simvastatina administrată în doză de 20-40 mg/zi a potenţat modest efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca Raport Normalizat Internaţional (INR), a crescut de la o valoare iniţială de 1,7 la 1,8 în studiile efectuate cu voluntari sănătoşi şi, respectiv, de la 2,6 la 3,4 în studiile efectuate la pacienţi cu hipercolesterolemie. S-au raportat cazuri foarte rare de creştere a valorilor INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină şi în mod suficient de frecvent în faza iniţială de tratament, pentru a evidenţia o eventuală modificare semnificativă a timpului de protrombină. După evidenţierea stabilizării valorilor timpului de protrombină, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de simvastatină este modificată sau tratamentul este oprit, trebuie repetată aceeaşi procedură. Terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii cărora nu li s-au administrat concomitent anticoagulante.

Sarcina Simvastatin Terapia este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu a fost stabilită siguranţa administrării la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu simvastatină la gravide. Rareori, au fost raportate anomalii congenitale consecutive expunerii intrauterine la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, într-o analiză care a cuprins aproximativ 200 de gravide urmărite prospectiv, expuse în timpul primului trimestru de sarcină la simvastatină sau la alt inhibitor al HMG-CoA reductazei strâns înrudit, incidenţa anomaliilor congenitale a fost comparabilă cu cea observată în populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare a incidenţei anomaliilor congenitale, comparativ cu incidenţa estimată la populaţia generală. Cu toate că nu există nicio dovadă privind faptul că incidenţa anomaliilor congenitale la nou-născuţii pacientelor tratate cu simvastatină sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei strâns înrudit diferă de cea observată în populaţia generală, tratamentul cu simvastatină administrat mamei poate reduce concentraţiile fetale de mevalonat, care este un precursor în biosinteza colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi, de regulă, întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact mic asupra riscului pe termen lung asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, Simvastatin Terapia nu trebuie utilizat la gravide, la femei care încearcă să rămână gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu Simvastatin Terapia trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la excluderea clară a unei posibile sarcini. (Vezi pct. 4.3 şi 5.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman şi din cauza potenţialului de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile tratate cu Simvastatin Terapia nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Nu sunt disponibile date din studiile clinice privind efectele asupra fertilității la om ale simvastatinei. Simvastatina a avut nici un efect asupra fertilității șobolanilor masculi și femele (vezi pct 5.3).