RCP · SIMVACARD 20 mg

Doze

Intervalul de dozare este cuprins între 5 și 80 mg pe zi de simvastatină, administrate oral, în priză unică, seara. Se recomandă ca atunci când se consideră necesar ajustarea dozei să se facă la intervale mai mari de 4 săptămâni, până la o doză maximă de 80 mg pe zi, administrată o dată pe zi, seara. Doza de 80 mg este recomandată numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de complicaţii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele terapeutice cu doze mai mici şi atunci când este de așteptat ca beneficiile să depăşească riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Hipercolesterolemie

Pacientul trebuie să înceapă un regim hipocolesterolemiant standard şi trebuie să continue să urmeze acest regim pe întreaga perioadă a tratamentului cu Simvacard. Doza iniţială uzuală este de 10-20 mg pe zi, administrată în priză unică, seara. Pacienţilor care au nevoie de o reducere considerabilă a LDLcolesterolului (mai mult de 45%) li se poate recomanda doza iniţială de 20-40 mg pe zi, administrată în priză unică, seara. Dacă sunt necesare ajustări ale dozei, se recomandă efectuarea lor conform specificaţiilor de mai sus.

Hipercolesterolemie familială homozigotă Ȋn baza rezultatelor unui studiu clinic controlat, doza iniţială recomandată de simvastatină este de 40 mg pe zi seara. La aceşti pacienţi Simvacard trebuie utilizat ca un adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau atunci când astfel de tratamente nu sunt disponibile.

La pacienții cărora li se administrează lomitapidă concomitent cu Simvacard, doza de Simvacard nu trebuie să depășească 40 mg/zi (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5).

Prevenţie cardiovasculară

La pacienţii cu risc crescut de boală coronariană cardiacă (BCC, cu sau fără hiperlipidemie), doza uzuală de Simvacard este de 20 până la 40 mg pe zi, administrată în priză unică seara. Terapia medicamentoasă poate fi iniţiată simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.

Tratament asociat

Simvacard este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie administrată cu > 2 ore înainte sau > 4 ore după administrarea unui chelator al acizilor biliari. La pacienţii cărora li se administrează Simvacard concomitent cu fibraţi, alţii decât gemfibrozil (vezi pct. 4.3) sau fenofibrat, doza maximă recomandată de Simvacard nu trebuie să depăşească 10 mg pe zi. La pacienţii cărora li se administrează amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem, sau produse care conțin elbasvir sau grazoprevir concomitent cu Simvacard, doza maximă recomandată de Simvacard nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

Insuficienţă renală

Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), trebuie reconsiderate dozele peste 10 mg pe zi și dacă se consideră necesar, se vor introduce în terapie cu precauţie.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei.

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi (pentru băieţi Stadiul Tanner II şi peste şi fete care sunt la cel puţin un an de la menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 10 mg o dată pe zi, seara. Ȋnainte de începerea tratamentului cu simvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să înceapă un regim alimentar standard hipocolesterolemiant; acest regim trebuie continuat pe durata tratamentului cu simvastatină.

Intervalul de dozare recomandat este între 10 și 40 mg simvastatină pe zi, doza maximă recomandată este de 40 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului, așa cum a fost stabilit de recomandările pentru tratamentul la copii și adolescenţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Ajustarea dozelor se va face la intervale de 4 săptămâni sau mai mult.

Experienţa utilizării simvastatinei la copii aflați în perioada prepubertară este limitată.

Mod de administrare

Simvacard se administrează pe cale orală. Simvacard poate fi administrat în doză unică seara.

Multiple mecanisme pot contribui la potențiale interacțiuni cu inhibitorii HMG CoA reductazei. Medicamentele sau produsele pe bază de plante care inhibă anumite căi enzimatice (de exemplu, CYP3A4) și/sau transportoare (de exemplu, OATP1B) pot crește concentrațiile plasmatice ale simvastatinei și pot conduce la creșterea riscului de miopatie/rabdomioliză. Consultați informațiile de prescriere ale tuturor medicamentelor utilizate concomitent pentru a obține informații suplimentare despre potențialele interacțiuni cu simvastatina și/sau despre potențialul de modificare a enzimelor sau a transportorilor și posibile ajustări ale dozelor și tratamentelor. Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Interacţiuni farmacodinamice Interacţiuni cu medicamentele hipocolesterolemiante care pot provoca miopatie atunci când sunt administrate în monoterapie Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi. În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul, care determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos Interacţiuni farmacocinetice şi pct. 4.2 şi 4.4). Când simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există dovezi că riscul de apariţie a miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile date farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi. Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea combinată de simvastatină cu doze hipolipemiante de niacină (≥ 1 g pe zi) (vezi pct. 4.4). Interacţiuni farmacocinetice Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte substanţe sunt rezumate în tabelul de mai jos (informaţii suplimentare sunt furnizate în text; vezi şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). Interacţiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză Substanţe cu care interacţionează simvastatina Recomandări de prescriere Inhibitori puternici ai CYP3A4, de exemplu Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Eritromicină Claritromicină Telitromicină Inhibitori de protează HIV (exemplu nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodonă Cobicistat Ciclosporină Danazol Gemfibrozil Contraindicate în asociere cu simvastatină Alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului) A nu se depăşi doza zilnică de 10 mg simvastatină Acid fusidic Nu este recomandat în asociere cu simvastatina Niacină (acid nicotinic) (≥1g/zi) Pentru pacienţii asiatici, nu se recomandă asocierea cu simvastatină Amiodaronă Amlodipină Verapamil Diltiazem Elbasvir Grazoprevir A nu se depăşi doza zilnică de 20 mg simvastatină Lomitapidă La pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, a nu se depăși doza de 40 mg simvastatină zilnic Daptomicina Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu simvastatina la pacienţii care utilizează daptomicină, cu excepția cazului în care beneficiile administrării concomitente depășesc riscul (vezi punctul 4.4). Suc de grepfrut Se va evita sucul de grapefrut în timpul tratamentului cu simvastatină. Efectele altor medicamente asupra simvastatinei Interacţiuni care implică CYP3A4 Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul tratamentului cu simvastatină, inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea activităţii inhibitorii în plasmă a HMG-CoA reductazei. Astfel de inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori de protează HIV (exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă și medicamente care conţin cobicistat. Administrarea concomitentă de itraconazol a avut ca rezultat o creştere de peste

10 ori a expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a

determinat creşterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori de protează HIV (exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și medicamente care conţin cobicistat, precum și cu gemfibrozil, ciclosporină și danazol (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt (și luată în considerare utilizarea unei alte statine) în timpul acestui tratament. Este necesară prudenţă atunci când simvastatina este administrată în asociere cu anumiţi alţi inhibitori mai puţin puternici ai CYP3A4: fluconazol, verapamil, sau diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Fluconazol Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză asociate cu administrarea concomitentă de simvastatină şi fluconazol (vezi pct. 4.4). Ciclosporină Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de ciclosporină cu simvastatină, prin urmare asocierea cu ciclosporină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Cu toate că mecanismul nu este complet înţeles, s-a demonstrat că ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor HMG-CoA reductazei. Creşterea ASC a acidului simvastatinic se datorează probabil, în parte, inhibării CYP3A4 și/sau POTA1B1. Danazol Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de danazol cu simvastatină; prin urmare asocierea cu danazol este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Gemfibrozil Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii de glucuronoconjugare și/sau POTA1B1 (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Administrarea concomitentă cu gemfibrozil este contraindicată. Acid fusidic Riscul de apariţie a miopatiei inclusiv rabdomioliză poate fi crescut de administrarea sistemică a acidului fusidic concomitent cu statine. Administrarea în asociere a acestei combinaţii poate determina creşterea concentraţiiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Mecanismul acestei interacţiuni (fie că este farmacodinamică, fie farmacokinetică, fie ambele) este încă necunoscut. Au existat raportări de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţi cărora li s-a administrat această combinaţie. Dacă tratamentul cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe întreaga durată a tratamentului cu acid fusidic. Vezi pct. 4.4. Amiodaronă Riscul de apariţie a miopatiei și rabdomiolizei este crescut atunci când se administrează simvastatină concomitent cu amiodaronă (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic miopatia a fost raportată la 6% din pacienţii cărora li s-a administrat concomitent simvastatină 80 mg şi amiodaronă. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi la pacienţii care primesc concomitent amiodaronă. Blocante ale canalelor de calciu • Verapamil Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă a verapamilului cu doze de 40 mg sau 80 mg de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorată, în parte, inhibării CYP3A4. Prin urmare, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg zilnic la pacienţii trataţi concomitent cu verapamil. • Diltiazem Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de diltiazem cu doze de 80 mg simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorată inhibării CPY3A4. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se administrează concomitent diltiazem. • Amlodipină Pacienţii cărora li se administrează concomitent amlodipină și simvastatină prezintă un risc crescut de apariţie a miopatiei. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de amlodopină a determinat o creştere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se administrează concomitent amlodipină. Lomitapidă Riscul de miopatie și rabdomioliză poate fi crescut de administrarea concomitentă a lomitapidei cu simvastatină (vezi pct. 4.3 și 4.4). Prin urmare, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 40 mg zilnic la pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li se administrează concomitent lomitapidă. Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 Pacienţii trataţi cu alte medicamente etichetate ca având un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4, concomitent cu simvastatină, în mod particular doze mari de simvastatină, pot avea un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.4). Inhibitori ai proteinelor transportoare POTA1B1 Acidul simvastatinic este un substrat al proteinelor transportoare POTA1B1. Administrarea concomitentă a medicamentelor care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare POTA1B1 poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de acid simvastatinic și un risc crescut de miopatie (vezi pct.4.3 și 4.4). Niacină (acid nicotinic) Cazuri rare de miopatie / rabdomioliză au fost asociate cu simvastatina administrată concomitent cu doze hipolipemiante de niacină (≥1 g pe zi) (acid nicotinic). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g de acid nicotinic cu eliberare prelungită cu 20 mg de simvastatină a dus la o creştere modestă a ASC a simvastatinei şi a acidului simvastatinic şi a concentraţiilor plasmatice (Cmax) ale acidului simvastatinic. Suc de grepfrut Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1 litru zilnic) de suc de grepfrut în timpul tratamentului cu simvastatină a avut ca rezultat o creştere de 7 ori a expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumarea a 240 ml de suc de grepfrut dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a avut ca rezultat o creştere de 1,9 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, în timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul de suc de grepfrut. Colchicină Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză la administrarea concomitentă de colchicină şi simvastatină la pacienţi cu insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor care iau combinat aceste medicamente. Daptomicin Cazuri de miopatie sau/și rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor de HMG-CoA reductază (de exemplu simvastatina) și daptomicina. Rifampicină Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, pacienţii care urmează tratament de lungă durată cu rifampicină (exemplu pentru tratamentul tuberculozei) pot prezenta o reducere a eficacităţii simvastatinei. Într-un studiu de farmacocinetică la voluntari sănătoşi, ASC pentru acidul simvastatinic a scăzut cu 93% la administrarea concomitentă a rifampicinei. Ticagrelor Administrarea concomitentă de ticagrelor şi simvastatină a determinat creşterea Cmax de simvastatină cu 81% şi ASC cu 56% şi a determinat creşterea Cmax de simvastatină acidă cu 64% şi a ASC cu 52%, la unele persoane creşterile fiind de 2-3 ori. Administrarea concomitentă de ticagrelor cu doze de simvastatină mai mari de 40 mg pe zi poate provoca reacţiile adverse ale simvastatinei şi trebuie evaluată comparativ cu beneficiile potenţiale. Nu a existat niciun efect al simvastatinei asupra concentraţiilor plasmatice de ticagrelor. Nu este recomandată administrarea concomitentă a ticagrelor şi a simvastatinei în doze mai mari de 40 mg. Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. Prin urmare, nu este de aşteptat ca simvastatina să influenţeze concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate prin intermediul citocromului P450 3A4. Anticoagulante orale În două studii clinice, unul la voluntari sănătoşi şi altul la pacienţi cu hipercolesterolemie, simvastatina administrată în doză de 20-40 mg pe zi a crescut moderat efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca Raport Normalizat Internaţional (INR), a crescut de la o valoare iniţială de 1,7 la 1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2,6 la 3,4 la pacienţi. Au fost raportate cazuri foarte rare de creştere a valorilor INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină şi în mod frecvent în faza iniţială de tratament, pentru a evidenţia o eventuală modificare semnificativă a timpului de protrombină. După ce timpul de protrombină atinge valori stabile, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de simvastatină este modificată sau tratamentul este oprit, trebuie repetată aceeaşi procedură. Terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii cărora nu li s-au administrat anticoagulante.

Sarcina Simvacard este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu a fost stabilită siguranţa administrării la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu administrare de simvastatină la gravide. Rareori au fost raportate malformaţii congenitale consecutive expunerii intrauterine la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, într-o analiză a aproximativ 200 de sarcini urmărite prospectiv, gravidele fiind expuse la simvastatină sau la alt inhibitor al HMG-CoA reductazei înrudit în timpul primului trimestru de sarcină, incidenţa anomaliilor congenitale a fost comparabilă cu cea estimată la populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare a incidenţei anomaliilor congenitale comparativ cu incidenţa estimată la populaţia generală. Cu toate că nu există nicio dovadă că incidenţa anomaliilor congenitale la nou-născuţii pacientelor tratate cu simvastatină sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei similar diferă de cea observată la populaţia generală, tratamentul cu simvastatină al mamei poate reduce concentraţia mevalonatului fetal, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, şi, uzual, întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante în timpul sarcinii, ar trebui să aibă un impact mic asupra riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, Simvacard nu trebuie utilizat la gravide, la femei care încearcă să rămână gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu Simvacard trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la excluderea clară a unei posibile sarcini (vezi pct. 4.3 şi 5.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman şi datorită riscului de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile tratate cu Simvacard nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectele simvastatinei asupra fertilităţii la om. Simvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la șobolani femele sau masculi (vezi pct. 5.3).