RCP · SANDIMMUN NEORAL 100 mg/ml

Doze Intervalele de dozare menţionate pentru administrare orală vor fi utilizate numai cu titlu de recomandare.

Dozele zilnice de Sandimmun Neoral trebuie întotdeauna administrate în două prize, distribuite în mod egal pe parcursul zilei. Se recomandă ca Sandimmun Neoral să fie administrat conform unui program constant în ce priveşte momentul zilei şi sincronizarea cu mesele.

Sandimmun Neoral trebuie prescris numai de către un medic cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi/sau transplant de organe sau în strânsă colaborare cu un astfel de medic.

Transplant Transplant de organe Tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie iniţiat cu maximum 12 ore înaintea intervenţiei chirurgicale, la o doză de 10 până la 15 mg ciclosporină/kg, divizată în 2 prize. Această doză trebuie menţinută zilnic, timp de 1-2 săptămâni postoperator, apoi va fi redusă treptat, în funcţie de concentraţia plasmatică, conform protocoalelor imunosupresoare locale, până la o doză de întreţinere de aproximativ 2-6 mg/kg, administrată în 2 prize.

Când se administrează Sandimmun Neoral concomitent cu alte imunosupresoare (de exemplu, cu glucocorticoizi sau ca parte dintr-o schemă cu 3 sau 4 medicamente), se pot administra doze mai mici (de exemplu, 3-6 mg ciclosporină/kg administrate în 2 prize pentru tratamentul iniţial).

Transplant de măduvă osoasă Doza iniţială trebuie administrată cu o zi înaintea efectuării transplantului. În majoritatea cazurilor, Sandimmun concentrat pentru soluţie perfuzabilă este preferat în acest scop. Doza intravenoasă recomandată este de 3 până la 5 mg/kg şi zi. Perfuzarea este continuată la acest nivel de dozare în perioada imediată de după transplant de până la 2 săptămâni, înainte de trecerea la tratamentul oral de întreţinere cu Sandimmun Neoral în doze zilnice de aproximativ 12,5 mg/kg administrate în 2 prize.

Tratamentul de întreţinere trebuie să continue cel puţin 3 luni (şi, preferabil, timp de 6 luni) înainte ca doza să fie redusă treptat la zero până la 1 an de la transplant.

Dacă Sandimmun Neoral este folosit pentru a iniţia terapia, doza zilnică recomandată orală este de 12,5- 15 mg ciclosporină/kg şi zi, divizată în 2 prize, începând cu ziua premergătoare transplantului.

În prezenţa tulburărilor gastro-intestinale care pot scădea absorbţia, pot fi necesare doze mai mari de Sandimmun Neoral sau terapie intravenoasă cu Sandimmun.

La unii pacienţi apare GVHD după întreruperea tratamentului cu ciclosporină, dar GVHD reacţionează, de obicei, favorabil la reluarea tratamentului. În aceste cazuri, trebuie administrată doza orală iniţială este de 10 până la 12,5 mg/kg, urmată de administrarea orală zilnică a dozei de întreţinere care a fost identificată anterior ca fiind satisfăcătoare. Dozele reduse de Sandimmun Neoral trebuie utilizate pentru a trata GVHD uşoară cronică.

Non-transplant La utilizarea Sandimmun Neoral în orice indicaţie stabilită non-transplant, trebuie respectate următoarele reguli generale:

Înainte de începerea tratamentului, trebuie stabilit un nivel iniţial corect al funcţiei renale prin intermediul a minimum două măsurători. Rata estimată de filtrare glomerulară (eGFR) calculată conform formulei MDRD poate fi utilizată pentru estimarea funcţiei renale la adulţi. O formulă adecvată trebuie utilizată pentru evaluarea eGFR la pacienţii copii şi adolescenţi. Deoarece Sandimmun Neoral poate afecta funcţia renală, este necesară evaluarea frecventă a funcţiei renale. Dacă eGFR scade cu peste 25% sub valoarea iniţială la mai mult de o măsurătoare, este necesară reducerea dozei de Sandimmun Neoral cu 25 până la 50%. În cazul în care scăderea eGFR de la valoarea iniţială depăşeşte 35%, trebuie avută în vedere o scădere ulterioară a dozei de Sandimmun Neoral. Aceste recomandări se aplică chiar şi când valorile pacientului se situează încă în intervalul normal de laborator. Dacă reducerea dozei nu reuşeşte să amelioreze valoarea eGFR în interval de o lună, tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

Este necesară monitorizarea regulată a tensiunii arteriale.

Înaintea începerii tratamentului, este necesară determinarea bilirubinemiei şi a parametrilor care evaluează funcţia hepatică şi se recomandă monitorizarea atentă în timpul tratamentului. Se recomandă determinarea lipidemiei, kaliemiei, magneziemiei şi valoarea acidului uric înainte de tratament şi, periodic, în timpul tratamentului.

Poate fi relevantă monitorizarea ocazională a concentraţiilor sanguine ale ciclosporinei la indicaţiile non- transplant, de exemplu, când Sandimmun Neoral este administrat concomitent cu substanţe care pot interfera cu farmacocinetica ciclosporinei sau în cazul unui răspuns clinic neobişnuit (de exemplu, lipsa eficacităţii sau intoleranţa crescută la medicament, cum este difuncţia renală).

Calea uzuală de administrare este orală. În cazul în care se utilizează concentrat pentru soluţie injectabilă, trebuie avută în vedere administrarea unei doze intravenoase adecvate care să corespundă dozei orale. Se recomandă consultarea unui medic cu experienţă în administrarea ciclosporinei.

Cu excepţia pacienţilor cu uveită endogenă care ameninţă vederea şi a copiilor cu sindrom nefrotic, doza totală zilnică nu trebuie să depăşească 5 mg/kg.

Pentru tratamentul de întreţinere, cea mai mică doză eficace şi bine tolerată trebuie stabilită la nivel individual.

La pacienţii la care, într-un interval de timp dat (pentru informaţii specifice, vezi mai jos), nu se obţine un răspuns adecvat sau doza eficace nu este compatibilă cu recomandările stabilite de siguranţă, tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie întrerupt.

Uveită endogenă Pentru inducerea remisiunii se recomandă iniţial 5 mg/kg şi zi oral, în 2 prize, până se obţine remisiunea inflamaţiei uveale active şi ameliorarea acuităţii vizuale. Doza poate fi crescută până la 7 mg/kg în cazuri refractare, pentru o scurtă perioadă de timp.

Pentru a obţine remisiunea iniţială sau pentru a combate puseele oculare inflamatorii, se poate adăuga un tratament sistemic cu glucocorticoizi în doze zilnice de prednison 0,2-0,6 mg/kg sau un echivalent, dacă Sandimmun Neoral în monoterapie nu controlează suficient simptomele. După 3 luni, doza de corticosteroizi poate fi redusă până la cea mai mică doză eficace.

Pentru tratamentul de întreţinere, doza trebuie redusă lent până la nivelul minim eficace, care, în fazele de remisiune, nu trebuie să depăşească 5 mg/kg pe zi.

Cauzele infecţioase ale uveitei trebuie excluse înainte de administrarea imunosupresoarelor.

Sindromul nefrotic Pentru inducerea remisiunii, doza zilnică recomandată, se va administra divizată în 2 prize orale.

Dacă funcţia renală (cu excepţia proteinuriei) este normală, doza zilnică recomandată este următoarea: – adulţi: 5 mg/kg – copii: 6 mg/kg

La pacienţii cu funcţia renală afectată, doza iniţială nu trebuie să depăşească 2,5 mg/kg şi zi.

Se recomandă asocierea Sandimmun Neoral cu doze orale mici de glucocorticoizi dacă efectul Sandimmun Neoral administrat în monoterapie nu este satisfăcător, în special la pacienţii care nu răspund la tratamentul cu steroizi.

Timpul până la îmbunătăţirea stării pacientului variază de la 3 la 6 luni în funcţie de tipul de glomerulopatie. Dacă, după această perioadă, nu se observă nicio ameliorare, tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie întrerupt.

Dozele trebuie ajustate individual, în funcţie de eficacitate (proteinurie) şi siguranţa, dar nu trebuie să depăşească 5 mg/kg şi zi la adulţi şi 6 mg/kg şi zi la copii.

Pentru tratamentul de întreţinere, doza trebuie redusă lent până la nivelul minim eficace.

Artrita reumatoidă În primele 6 săptămâni de tratament, doza recomandată este de 3 mg/kg zilnic, administrată oral, în 2 prize. Dacă efectul este insuficient, doza zilnică poate fi crescută gradat, atât cât este tolerat, dar nu va depăşi 5 mg/kg. Pentru a atinge eficacitatea maximă este necesar tratament cu Sandimmun Neoral de până la 12 săptămâni.

Pentru tratamentul de întreţinere, doza va fi adaptată individual în funcţie de toleranţă.

Sandimmun Neoral poate fi administrat în asociere cu glucocorticoizi şi/sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) în doze mici (vezi pct. 4.4). Sandimmun Neoral poate fi, de asemenea, combinat cu doze săptămânale mici de metotrexat la pacienţii care au răspuns insuficient la tratamentul cu metotrexat în monoterapie, folosind iniţial Sandimmun Neoral 2,5 mg/kg şi zi, divizate în 2 prize, cu posibilitatea de a creşte doza atât cât o permite tolerabilitatea.

Psoriazis Tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie iniţiat de medici cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul psoriazisului. Datorită variaţiilor interindividuale, tratamentul trebuie adaptat fiecărui pacient. Pentru inducerea remisiunii, doza iniţială recomandată este de 2,5 mg /kg şi zi, oral, în două prize. Dacă nu se obţine ameliorare după 1 lună, doza zilnică poate fi crescută progresiv, dar nu trebuie să depăşească 5 mg/kg. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii la care nu se poate obţine o ameliorare a leziunilor psoriazice în interval de 6 săptămâni cu 5 mg/kg şi zi sau la cei la care doza eficace nu este compatibilă cu măsurile de siguranţă stabilite (vezi pct. 4.4).

Dozele iniţiale de 5 mg/kg corp pe zi se justifică la pacienţii a căror stare necesită o ameliorare rapidă. Odată atins un răspuns satisfăcător, tratamentul cu Sandimmun Neoral poate fi întrerupt şi recăderile ulterioare pot fi controlate reintroducând Sandimmun Neoral la doza eficace anterioară. La unii pacienţi poate fi necesară continuarea tratamentului de întreţinere.

Pentru tratamentul de întreţinere, dozele trebuie adaptate individual până la nivelul minim eficace şi nu trebuie să depăşească 5 mg/kg şi zi.

Dermatita atopică Tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie iniţiat de medici cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul dermatitei atopice. Datorită variabilităţii acestei boli, tratamentul trebuie individualizat. Doza recomandată este de 2,5-5 mg/kg şi zi, în 2 prize orale. Dacă doza iniţială de 2,5 mg/kg şi zi nu asigură un răspuns satisfăcător în primele 2 săptămâni de tratament, doza zilnică poate fi crescută rapid la maximum 5 mg/kg şi zi. În cazuri foarte severe, un control adecvat şi rapid al bolii se face mai sigur dacă se începe cu o doză iniţială de 5 mg/kg şi zi. Îndată ce un răspuns satisfăcător a fost atins, doza trebuie redusă progresiv şi, dacă este posibil, tratamentul cu Sandimmun Neoral întrerupt. Recăderile ulterioare pot fi controlate cu un nou ciclu de tratament cu Sandimmun Neoral.

Deşi un ciclu de 8 săptămâni de tratament poate fi suficient pentru a obţine vindecarea, s-a demonstrat că tratamentul de până la 1 an este eficace şi bine tolerat, urmându-se însă constant ghidurile de monitorizare.

Trecerea de la o formă farmaceutică cu administrare orală a Sandimmun la Sandimmun Neoral forme cu administrare orală Datele disponibile arată faptul că, după o conversie de 1:1 de la o formă farmaceutică cu administrare orală a Sandimmun la Sandimmun Neoral cu administrare orală, concentraţiile de ciclosporină din sângele integral sunt comparabile. La mulţi pacienţi, totuşi, pot apărea concentraţii maxime mai mari (Cmax) şi o expunere crescută la medicament (ASC). La un mic procentaj dintre pacienţi, aceste modificări sunt mai pronunţate şi pot avea o importanţă clinică. Suplimentar, absorbţia ciclosporinei din Sandimmun Neoral cu administrare orală este mai puţin variabilă, iar corelaţia dintre concentraţii şi expunere (având în vedere ASC) este mai puternică decât la o formă farmaceutică cu administrare orală a Sandimmun.

Cum trecerea de la o formă farmaceutică cu administrare orală a Sandimmun la Sandimmun Neoral cu administrare orală poate conduce la o expunere crescută la medicament, trebuie respectate următoarele reguli:

La pacienţii cu transplant, administrarea orală de Sandimmun Neoral trebuie începută cu aceeaşi doză zilnică ca şi în cazul formei farmaceutice cu administrare orală de Sandimmun. Concentraţiile de ciclosporină din sângele integral trebuie monitorizate la 4-7 zile de la conversia la Sandimmun Neoral cu administrare orală. În plus, parametrii clinici de siguranţă, precum funcţia renală şi tensiunea arterială, vor fi monitorizaţi în primele 2 săptămâni de la conversie. Dacă nivelurile de ciclosporină din sânge depăşesc nivelurile terapeutice şi/sau parametrii clinici de siguranţă se înrăutăţesc, dozarea trebuie ajustată ca atare.

La pacienţii fără transplant, administrarea orală de Sandimmun Neoral trebuie începută cu aceeaşi doză zilnică ca şi în cazul formei farmaceutice cu administrare orală de Sandimmun. La 2, 4 şi 8 săptămâni de la conversie, trebuie monitorizate funcţia renală şi tensiunea arterială. Dacă tensiunea arterială depăşeşte nivelul anterior conversiei sau dacă valoarea eGFR scade cu peste 25% sub valoarea măsurată anterior terapiei cu o

5 formă farmaceutică cu administrare orală a Sandimmun la mai mult de o măsurătoare, atunci doza trebuie redusă (vezi şi „Precauţii suplimentare” de la pct. 4.4). În cazul unei toxicităţi neaşteptate sau a ineficienţei ciclosporinei, nivelurile sanguine trebuie, de asemenea, monitorizate.

Trecerea de la o formulă orală de ciclosporină la alta Trecerea de la o formulă orală de ciclosporină la alta trebuie efectuată sub supravegherea medicului, inclusiv monitorizarea concentraţiilor sanguine ale ciclosporinei la pacienţii cu transplant.

Grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă renală Toate indicaţiile Ciclosporina este supusă unei minime eliminări renale, iar farmacocinetica sa nu este afectată de insuficienţa renală (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, din cauza potenţialului nefrotoxic (vezi pct. 4.8), se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).

Indicaţii non-transplant Cu excepţia pacienţilor trataţi pentru sindrom nefrotic, pacienţilor cu funcţia renală afectată nu trebuie să li se administreze ciclosporină (vezi subpunctul privind precauţiile suplimentare în indicaţiile non-transplant de la pct. 4.4). La pacienţii cu sindrom nefrotic şi funcţia renală afectată, doza iniţială nu trebuie să depăşească 2,5 mg/kg şi zi.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Ciclosporina este metabolizată extensiv de ficat. Se poate observa o creştere de 2 până la 3 ori a expunerii la ciclosporină la pacienţii cu boală hepatică. Reducerea dozei poate fi necesară la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă pentru a menţine nivelurile sanguine în intervalul-ţintă recomandat (vezi pct. 4.4 şi 5.2) şi se recomandă monitorizarea concentraţiilor sanguine ale ciclosporinei până când sunt atinse valori stabile.

Copii şi adolescenţi Studiile clinice au inclus copii începând cu vârsta de 1 an. În câteva studii, copiii au necesitat şi au tolerat doze mai mari pe kg corp decât cele administrate adulţilor.

Nu se recomandă utilizarea Sandimmun Neoral la copii în indicaţii non-transplant, altele decât sindrom nefrotic (vezi pct. 4.4).

Administrarea la vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste această vârstă) Experienţa cu Sandimmun la vârstnici este limitată.

În cadrul studiilor clinice cu ciclosporină administrată pe cale orală pentru tratamentul artritei reumatoide, pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste această vârstă au prezentat o mai mare probabilitate de a dezvolta hipertensiune sistolică la terapie şi de a înregistra creşteri ale creatininei serice de ≥50% peste valoarea iniţială după 3 până la 4 luni de terapie.

Selecţia dozei pentru un pacient vârstnic trebuie făcută cu precauţie, de obicei, începând de la nivelul inferior al intervalului de dozare, reflectând frecvenţa mai mare a funcţiilor scăzute hepatică, renală sau cardiacă, a afecţiunilor concomitente sau a terapiei cu alte medicamente şi susceptibilitatea crescută la infecţii.

Mod de administrare Administrare orală Sandimmun Neoral soluţie orală trebuie diluat de preferat cu suc de portocale sau mere. Totuşi, pot fi folosite şi alte băuturi răcoritoare, după gust. Imediat înainte de a fi băută, soluţia trebuie agitată bine. Din cauza unei posibile interacţiuni cu enzimele citocromului P-450, pentru diluarea soluţiei trebuie evitat sucul de grapefruit (vezi pct. 4.5). Seringa nu trebuie să intre în contact cu diluantul. În cazul în care se curăţă seringa, nu se clăteşte, ci se şterge pe dinafară cu o batistă uscată (vezi pct. 6.6).

Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Interacţiuni medicamentoase Dintre multele medicamente raportate că interferează cu ciclosporina, cele la care interacţiunile sunt semnificative şi considerate a avea implicaţii clinice sunt enumerate mai jos. Se cunosc mai mulţi agenţi care cresc sau scad concentraţia ciclosporinei în plasma sau sângele integral prin inhibiţia sau inducţia competitivă a enzimelor hepatice implicate în metabolismul ciclosporinei, în special CYP3A4. Ciclosporina este, de asemenea, un inhibitor al CYP3A4, al glicoproteinei P cu rol de transportor multi- medicament şi al polipeptidei anionice organice transportoare (PTAO) şi poate determina creşterea nivelurilor plasmatice ale comedicaţiei care sunt substraturi ale acestei enzime şi/sau acestor transportori. Medicamentele cunoscute a scădea sau creşte biodisponibilitatea ciclosporinei: La pacienţii cu transplant, sunt necesare măsurarea frecventă a concentraţiilor ciclosporinei şi, dacă este cazul, ajustarea dozei de ciclosporină, mai ales în timpul introducerii sau întreruperii administrării concomitente a medicamentelor. La pacienţii non-transplant, relaţia dintre concentraţia sanguină şi efectele clinice este mai puţin stabilită. Dacă medicamentele cunoscute a creşte concentraţiile de ciclosporină sunt administrate concomitent, pot fi mai adecvate evaluarea frecventă şi monitorizarea atentă a reacţiilor adverse aferente administrării ciclosporinei decât măsurarea concentraţiilor sanguine. Medicamente care scad concentraţia plasmatică a ciclosporinei Se anticipează că toţi inductorii CYP3A4 şi/sau ai P-gp vor scădea concentraţiile ciclosporinei. Exemple de medicamente care scad concentraţia plasmatică a ciclosporinei sunt: Barbiturice, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina; nafcilina, sulfamidina i.v., probucol, orlistat, hypericum perforatum (sunătoarea), ticlopidina, sulfinpirazona, terbinafină, bosentan. Produsele care conţin Hypericum perforatum (sunătoare) nu trebuie administrate concomitent cu Sandimmun Neoral din cauza riscului scăderii concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei şi, prin urmare, a efectului redus (vezi pct. 4.3). Rifampicina induce metabolismul intestinal şi hepatic al ciclosporinei. Este posibil să fie necesară creşterea dozelor de ciclosporină de 3 până la 5 ori în timpul administrării concomitente. Octreotida scade absorbţia ciclosporinei şi poate fi necesară o creştere cu 50% a dozei de ciclosporină sau trecerea la administrarea intravenoasă. Medicamente care cresc concentraţia plasmatică a ciclosporinei Toţi inhibitorii CYP3A4 şi/sau ai P-gp pot conduce la concentraţii mărite ale ciclosporinei. Exemple sunt: Nicardipina, metoclopramida, contraceptivele orale, metilprednisolon (in doza mare), alopurinol, acidul colic şi derivaţii săi, inhibitori de protează, imatinib, colchicina, nefazodona. Antibiotice macrolide: Eritromicina poate creşte expunerea la ciclosporină de 4 până la 7 ori, uneori conducând la nefrotoxicitate. S-a raportat că claritromicina dublează expunerea la ciclosporină. Azitromicina creşte concentraţiile ciclosporinei cu aproape 20%. Antimicotice azolice: Ketoconazolul, fluconazolul, itraconazolul şi voriconazolul ar putea să dubleze sau mai mult expunerea la ciclosporină. Verapamilul creşte concentraţiile sanguine ale ciclosporinei de 2 până la 3 ori. Administrarea concomitentă cu telaprevir a dus la o creştere de 4,64 ori a expunerii normalizate a dozei de ciclosporină (ASC). Amiodarona creşte substanţial concentraţia plasmatică a ciclosporinei şi, în acelaşi timp, creşte valoarea creatininei plasmatice. Această interacţiune poate avea loc la mult timp după întreruperea administrării amiodaronei din cauza timpului lung de înjumătăţire plasmatică a acesteia (aproximativ 50 zile). S-a raportat că danazolul creşte concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei cu aproximativ 50%. Diltiazemul (la doze de 90 mg/zi) poate mări concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei cu până la 50%. Imatinibul ar putea creşte expunerea la ciclosporină şi Cmax cu aproximativ 20%. Cannabidiol (inhibitor P-gp): Au existat raportări privind creșterea concentrațiilor plasmatice ale altui inhibitor de calcineurină în timpul administrării concomitente cu cannabidiol. Această interacțiune poate apărea din cauza inhibării efluxului intestinal de P-gp, ducând la creșterea biodisponibilității inhibitorului de calcineurină. Prin urmare, ciclosporina și cannabidiolul trebuie administrate concomitent cu precauție, cu monitorizarea atentă a efectelor adverse. La pacienții care au efectuat transplant, se monitorizează concentrațiile plasmatice ale ciclosporinei în sângele integral și se ajustează, la nevoie, doza de ciclosporină. La pacienții care nu au efectuat transplant, trebuie avută în vedere monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale ciclosporinei, cu ajustarea dozei, dacă este necesar (vezi pct. 4.2 și 4.4). Interacţiuni cu alimentele Ingerarea concomitentă de grapefruit şi suc de grapefruit s-a dovedit a creşte biodisponibilitatea ciclosporinei. Combinaţii cu risc crescut de apariţie a nefrotoxicităţii Sunt necesare precauţii la folosirea ciclosporinei concomitent cu alte substanţe active caracterizate de sinergie nefrotoxică, cum sunt: aminoglicozide (inclusiv gentamicina, tobramicina), amfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (asociat cu sulfametoxazol), derivaţi de acid fibric (de exemplu, bezafibrat, fenofibrat); AINS (inclusiv diclofenac, naproxen, sulindac); melfalan, antagonişti ai receptorilor histaminici H2 (de exemplu, cimetidina, ranitidina); metotrexat (vezi pct. 4.4) . În timpul administrării unui medicament care poate creşte sinergia nefrotoxică, trebuie efectuată o monitorizare îndeaproape a funcţiei renale. Dacă are loc o afectare semnificativă a funcţiei renale, doza medicamentului administrat concomitent trebuie redusă sau trebuie avut în vedere tratament alternativ. Trebuie evitată administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus din cauza riscului apariţiei nefrotoxicităţii şi interacţiunii farmacocinetice prin CYP3A4 şi/sau P-gp (vezi pct. 4.4). Impactul terapiei antivirale cu acțiune directă (DAA) Farmacocinetica ciclosporinei poate fi afectată de modificările funcției hepatice pe durata terapiei DAA în ceea ce privește clearance-ul virusului HCV virus. Sunt necesare o monitorizare atentă și posibila ajustare a dozei de ciclosporină pentru a asigura eficacitate continuă. Efectele administrării ciclosporinei asupra altor medicamente Ciclosporina este un inhibitor al CYP3A4, al P-gp cu rol de transportor multi-medicament (P-gp), şi al proteinelor transportoare de anioni organici (PTAO). Administrarea concomitentă a medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A4, P-gp and PTAO împreună cu ciclosporină poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt substraturi ale acestei enzime şi/sau acestui transportor. Unele exemple sunt enumerate mai jos: Ciclosporina poate reduce clearance-ul digoxinei, colchicinei, inhibitorilor reductazei HMG-CoA (statine) şi etoposidei. Dacă oricare dintre aceste medicamente sunt utilizate concomitent cu ciclosporina, este necesară o monitorizare clinică atentă pentru a permite depistarea din timp a manifestărilor toxice ale medicamentelor, urmată de o reducere a dozajului sau de întreruperea tratamentului. Când sunt administrate în asociere cu ciclosporina, dozajul statinelor trebuie redus sau utilizarea concomitentă a anumitor statine trebuie evitată în conformitate cu recomandările din prospectul acestora. Modificările expunerii statinelor frecvent utilizate cu ciclosporină sunt sintetizate în Tabelul 1. Tratamentul cu statine trebuie întrerupt temporar sau definitiv la pacienţii cu semne şi simptome de miopatie sau la cei cu factori de risc care îi predispun la afectare renală severă, inclusiv insuficienţă renală, secundară rabdomiolizei. Tabelul 1 Rezumat privind modificările expunerii la statinele utilizate în mod uzual cu ciclosporină Statină Doze disponibile Modificarea expunerii la administrarea de ciclosporină Atorvastatină 10-80 mg 8-10 Simvastatină 10-80 mg 6-8 Fluvastatină 20-80 mg 2-4 Lovastatină 20-40 mg 5-8 Pravastatină 20-80 mg 5-10 Rosuvastatină 5-40 mg 5-10 Pitavastatină 1-4 mg 4-6 Se recomandă atenţie la administrarea concomitentă a ciclosporinei împreună cu lercanidipină (vezi pct. 4.4). În urma administrării concomitente a ciclosporinei şi aliskirenului, un substrat P-gp, Cmax a aliskirenului a crescut de aproximativ 2,5 ori, iar ASC de aproximativ 5 ori. Cu toate acestea, profilul farmacocinetic al ciclosporinei a fost modificat semnificativ. Nu este recomandată administrarea concomitentă a ciclosporinei şi aliskirenului (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a dabigatran etexilatului din cauza activităţii inhibitorii a ciclosporinei asupra P-gp (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a nifedipinei cu ciclosporină poate conduce la o rată crescută a hiperplaziei gingivale comparativ cu cea observată la administrarea ciclosporinei în monoterapie. S-a descoperit că administrarea concomitentă a diclofenacului şi ciclosporinei a dus la o creştere semnificativă a biodisponibilităţii diclofenacului, având ca posibilă consecinţă afectarea reversibilă a funcţiei renale. Creşterea biodisponibilităţii diclofenacului este, cel mai probabil, cauzată de o reducere a efectului său intens de prim pasaj. Dacă AINS cu un efect redus de prim pasaj (de exemplu, acidul acetilsalicilic) sunt administrate împreună cu ciclosporină, nu se anticipează o creştere a biodisponibilităţii lor. Au fost observate creşteri ale creatininei plasmatice în cadrul studiilor care au utilizat everolimus sau sirolimus în combinaţie cu o doză întreagă de ciclosporină pentru microemulsie. Acest efect este deseori reversibil la reducerea dozei de ciclosporină. Everolimus şi sirolimus au avut numai o influenţă minoră asupra farmacocineticii ciclosporinei. Administrarea concomitentă a ciclosporinei creşte semnificativ concentraţiile sanguine ale everolimusului şi sirolimusului. Se va proceda cu precauţie la administrarea concomitentă a medicamentelor care economisesc potasiul (de exemplu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II) sau a medicamentelor care conţin potasiu deoarece acestea pot duce la creşteri semnificative a kaliemiei (vezi pct. 4.4). Ciclosporina poate creşte concentraţiile plasmatice ale repaglinidei şi, prin urmare, poate creşte riscul apariţiei hipoglicemiei. Administrarea concomitentă a bosentanului şi ciclosporinei la voluntari sănătoşi creşte expunerea la bosentan de câteva ori. A existat o scădere cu 35% a expunerii la ciclosporină. Nu este recomandată administrarea concomitentă a ciclosporinei cu bosentan (vezi mai sus subpunctul „Medicamente care scad concentraţia plasmatică a ciclosporinei” şi pct. 4.3). Administrarea unei doze multiple de ambrisentan şi ciclosporină la voluntari sănătoşi a condus la o creştere de aproximativ 2 ori a expunerii la ambrisentan, în timp ce expunerea la ciclosporină a fost crescută marginal (aproximativ 10%). A fost observată o expunere crescută semnificativ la antibiotice antracicline (de exemplu, doxorubicină, mitoxantronă, daunorubicină) la pacienţii oncologici cărora li s-au administrat intravenos şi concomitent antibiotice antracicline şi doze foarte mari de ciclosporină. În timpul tratamentului cu ciclosporină, vaccinarea poate fi mai puţin eficientă, iar utilizarea vaccinurilor atenuate vii trebuie evitată. Interacţiuni care duc la scăderea concentrațiilor plasmatice ale altor medicamente Administrarea concomitentă de ciclosporină şi micofenolat sodic sau micofenolat mofetil la pacienţii cu transplant poate scădea expunerea medie la acid micofenolic cu 20-50%, în comparaţie cu alte imunosupresoare. Aceste informaţii trebuie luate în considerare, în special în cazul întreruperii sau opririi definitive a tratamentului cu ciclosporină. Administrarea concomitentă a unei doze unice de ciclosporină (200 mg sau 600 mg) cu o doză unică de eltrombopag (50 mg) a scăzut ASCinf plasmatică a eltrombopag cu 18% până la 24% și Cmax cu 25% până la 39%. Ajustarea dozei de eltrombopag este permisă în cursul tratamentului, în funcție de numărul de trombocite al pacientului. Numărul de trombocite trebuie monitorizat cel puţin săptămânal, timp de 2 până la

3 săptămâni, atunci când eltrombopag este administrat concomitent cu ciclosporină. Este posibil să fie

necesară creşterea dozei de eltrombopag, în funcţie de numărul de trombocite. Copii şi adolescenţi Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Sarcina Nu există studii clinice adecvate sau bine controlate la femeile gravide care utilizează ciclosporină. Există un număr moderat de date privind utilizarea ciclosporinei la pacientele gravide din experienţa după punerea pe piaţă, inclusiv registrele de transplant şi literatura de specialitate publicată, majoritatea cazurilor fiind disponibile de la pacientele la care s-a efectuat transplant . Femeile gravide cărora li se administrează terapii cu imunosupresoare după transplant, inclusiv ciclosporina şi scheme terapeutice care conţin ciclosporină, prezintă riscul de parturiţie prematură (<37 săptămâni). Studiile de dezvoltare embriofetală (DEF) cu ciclosporină efectuate la şobolani şi iepuri au demonstrat toxicitate embriofetală la doze sub doza maximă recomandată la om (DMRO) în funcție de suprafeţa corporală (SC) (vezi pct. 5.3). Sandimmun Neoral nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepția cazului în care beneficiul terapeutic depășește riscul potenţialul pentru făt. Conţinutul de alcool al formelor farmaceutice de Sandimmun Neoral trebuie luat în considerare şi la femeile gravide (vezi pct. 4.4). Datele publicate din Registrul Naţional al Sarcinii în Transplant (NTPR) au descris rezultatele sarcinii la pacientele cu transplant renal (482), hepatic (97) şi cardiac (43) care au utilizat ciclosporină. Datele au indicat sarcini reuşite, cu o rată a nașterilor de copii vii de 76% şi 76,9% şi, respectiv, 64% la pacientele cu transplant renal, hepatic, respectiv cardiac. Naşterea prematură (< 37 săptămâni) a fost raportată la 52%, 35% şi, respectiv, 35% dintre pacientele cu transplant renal, hepatic şi cardiac. Ratele de avort spontan și malformații congenitale majore au fost raportate a fi comparabile cu ratele observate în populația generală. Nu a putut fi exclus un potenţial efect direct al ciclosporinei asupra hipertensiunii arteriale materne, preeclampsiei, infecţiilor sau diabetului zaharat, având în vedere limitările inerente registrelor şi raportărilor privind siguranţa după punerea pe piaţă. Este disponibil un număr limitat de observaţii la copiii expuşi la ciclosporină in utero, până la o vârstă de aproximativ 7 ani. Funcţia renală şi tensiunea arterială la aceşti copii au fost normale. Alăptarea Ciclosporina este transferată în laptele matern. Femeile care fac tratament cu Sandimmun Neoral nu trebuie să alăpteze, din cauza potenţialului Sandimmun Neoral de a cauza reacţii adverse grave la nou- născuţii/sugarii alăptaţi. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a se abţine de la tratament, având în vedere beneficiul alăptării pentru nou-născut/sugar și importanța tratamentului pentru femeie. Date limitate au arătat că raportul dintre concentraţia de ciclosporină din lapte şi cea din sângele matern a fost cuprins între 0,17 şi 1,4. Pe baza consumului de lapte la sugari, cea mai mare doză estimată de ciclosporină ingerată de sugarul exclusiv alăptat a fost de aproximativ 2% din doza ajustată la greutatea maternă. Conţinutul de alcool al formelor farmaceutice de Sandimmun Neoral trebuie luat în considerare şi la femeile care alăptează (vezi pct. 4.4). Fertilitatea Există date limitate privind efectul Sandimmun Neoral asupra fertilităţii la om (vezi pct. 5.3). Nu s-au observat efecte adverse asupra fertilităţii la şobolanii masculi şi femele la doze de până la 15 mg/kg/zi (sub DMRO pe baza SC) (vezi pct. 5.3).