RCP · RYDAPT 25 mg
Fișă tehnică pentru profesioniști. Text oficial (ANMDMR).
- Denumire comună (DCI): RYDAPT 25 mg
- Cod ATC: L01EX10
- Forma farmaceutică: capsule moi
- Concentrație: 25mg
- Deținătorul autorizației: NOVARTIS PHARMA GMBH - GERMANIA
Acțiune farmacologică
Doze și mod de administrare
Tratamentul cu Rydapt trebuie inițiat de către un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice.
Înainte de administrarea midostaurin, pentru pacienții cu LAM trebuie să se obțină o confirmare a mutației FLT3 (duplicare tandem internă [ITD] sau în domeniul tirozin kinazei [TKD]), pe baza unui test validat.
Doze
Rydapt trebuie administrat, pe cale orală, de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore. Capsulele trebuie administrate împreună cu alimente (vezi pct. 4.5 și 5.2).
Trebuie administrate antiemetice în scop profilactic, în conformitate cu practica medicală locală și în funcție de tolerabilitatea pacientului.
LAM
Doza recomandată de Rydapt este 50 mg de două ori pe zi, cu administrare pe cale orală.
Rydapt se administrează în zilele 8-21 ale ciclurilor de chimioterapie de inducție și consolidare, iar ulterior, la pacienții cu răspuns complet, în fiecare zi, ca monoterapie în tratamentul de întreținere, timp de până la 12 cicluri a câte 28 zile (vezi pct. 4.1). La pacienții cu transplant hematopoietic cu celule stem (TCS), administrarea de Rydapt trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de schema de condiționare pentru TCS.
Modificările dozei în LAM
Recomandările privind modificarea dozelor de Rydapt la pacienții cu LAM sunt prezentate în Tabelul 1.
Tabelul 1 Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării dozelor de Rydapt la pacienți cu LAM
| Fază | Criterii | Administrarea dozelor de Rydapt |
|---|---|---|
| Inducţie, consolidare şi întreţinere | Infiltrate pulmonare de grad 3/4 | Se întrerupe administrarea Rydapt pentru restul ciclului de tratament. Se reia administrarea Rydapt la aceeași doză când infiltratul ajunge la grad ≤1. |
| Alte toxicități non- hematologice de grad 3/4 | Se întrerupe administrarea Rydapt până când toxicitățile considerate a fi cel puțin posibil asociate cu Rydapt au ajuns la grad ≤2, apoi se reia administrarea Rydapt. | |
| Interval QTc >470 msec şi ≤500 msec | Se reduce doza de Rydapt la 50 mg o dată pe zi pentru restul ciclului. Se reia administrarea Rydapt la doza iniţială în ciclul următor, cu condiţia ca intervalul QTc să ajungă la ≤470 msec la începutul ciclului respectiv. Altfel, se continuă administrarea Rydapt 50 mg o dată pe zi. | |
| Interval QTc >500 msec | Se întrerupe definitiv sau temporar administrarea Rydapt pentru restul ciclului. Dacă intervalul QTc ajunge la ≤470 msec înaintea ciclului următor, se reia administrarea Rydapt la doza iniţială. Dacă modificările intervalulului QTc nu se ameliorează la timp pentru a începe ciclul următor, nu se administrează Rydapt în timpul ciclului respectiv. Administrarea Rydapt poate fi întreruptă oricâte cicluri este necesar, până când modificările intervalulului QTc se ameliorează. | |
| Numai întreţinere | Neutropenie de grad 4 (NAN <0,5 x 109/l) | Se întrerupe administrarea Rydapt până când NAN are valori ≥1,0 x 109/l, apoi se reîncepe administrarea la o doză de 50 mg de două ori pe zi. Dacă neutropenia (NAN <1,0 x 109/l) persistă >2 săptămâni și se suspectează că ar fi asociată cu Rydapt, se oprește definitiv administrarea Rydapt. |
| Toxicitate persistentă de grad 1/2 | Toxicitatea persistentă de grad 1 sau 2 pe care pacienţii o consideră inacceptabilă poate determina o întrerupere de 28 zile. | |
| NAN: Număr absolut de neutrofile |
MSA, MS-NHA și LCM
Doza inițială recomandată de Rydapt este de 100 mg de două ori pe zi, cu administrare pe cale orală.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.
Modificarea dozei în MSA, MS-NHA și LCM
Recomandările privind modificarea dozei de Rydapt la pacienții cu MSA, MS-NHA și LCM sunt prezentate în Tabelul 2.
Tabelul 2 Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării dozelor de Rydapt la pacienți cu MSA, MS-NHA sau LCM
| Criterii | Administarea dozelor de Rydapt |
|---|---|
| NAN <1,0 x 109/l atribuit Rydapt la pacienții fără LCM sau NAN sub 0,5 x 109/l atribuit Rydapt la pacienții cu valoare NAN inițială de 0,5-1,5 x 109/l | Se întrerupe administrarea Rydapt până când NAN ajunge la ≥1 x 109/l, apoi se reia administrarea Rydapt la o doză de 50 mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100 mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Rydapt dacă NAN redus persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Rydapt. |
| Număr de trombocite sub 50 x 109/l atribuit Rydapt la pacienții fără LCM sau număr de trombocite sub 25 x 109/l atribuit Rydapt la pacienții cu număr inițial de trombocite de 25-75 x 109/l | Se întrerupe administrarea Rydapt până când numărul de trombocite este mai mare sau egal cu 50 x 109/l, apoi se reia administrarea Rydapt la o doză de 50 mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100 mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Rydapt dacă numărul de trombocite redus persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Rydapt. |
| Valoarea hemoglobinei sub 8 g/dl atribuită Rydapt la pacienții fără LCM sau anemie cu potențial letal, atribuită Rydapt la pacienții cu valoare inițială a hemoglobinei de 8-10 g/dl | Se întrerupe administrarea Rydapt până când valoarea hemoglobinei este mai mare sau egală cu 8 g/dl, apoi se reia administrarea Rydapt la o doză de 50 mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100 mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Rydapt dacă valoarea redusă a hemoglobinei persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Rydapt. |
| Greață și/sau vărsături de grad 3/4 în ciuda terapiei anti-emetice optime | Se întrerupe administrarea Rydapt timp de 3 zile (6 doze), apoi se reia administrarea Rydapt la o doză de 50 mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește treptat doza la 100 mg de două ori pe zi. |
| Alte toxicități non-hematologice de grad 3/4 | Se întrerupe administrarea Rydapt până când evenimentul ajunge la grad ≤2, apoi se reia administrarea Rydapt la o doză de 50 mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100 mg de două ori pe zi. Se întrerupe administrarea Rydapt dacă toxicitatea nu revine la gradul ≤2 în maximum 21 zile sau când toxicitatea severă reapare la o doză redusă de Rydapt. |
| NAN: Număr absolut de neutrofile Severitate CTCAE: Gradul 1 = simptome ușoare; 2 = simptome moderate; 3 = simptome severe; 4 = simptome cu potențial fatal. |
Doze omise
Dacă se omite o doză, pacientul trebuie să ia doza următoare la ora programată.
Dacă apar vărsăturile, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară de Rydapt, ci trebuie să ia următoarea doză programată.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici (≥65 ani)
Nu este necesară ajustarea schemei terapeutice la pacienții cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 5.2). La pacienții cu vârsta ≥60 ani, Rydapt trebuie utilizat numai la cei eligibili pentru a li se administra chimioterapie intensivă de inducție, cu status adecvat de performanță și fără comorbidități semnificative.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Experiența clinică la pacienții cu insuficiență renală severă este limitată și nu sunt disponibile date la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (clasă Child-Pugh A sau B) (vezi pct. 5.2). Expunerea la midostaurin și la metabolitul său activ, CGP62221, este substanțial inferioară la pacienții cu insuficiență hepatică severă comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 5.2). Totuși, nu există date suficiente la pacienții cu insuficiență hepatică severă pentru a sugera necesitatea ajustării dozei.
Leucemie promielocitară acută
Rydapt nu a fost studiat la pacienții cu leucemie promielocitară acută și, prin urmare, nu este recomandat la această populație de pacienți.
Copii și adolescenți
Rydapt nu trebuie utilizat în asociere cu scheme terapeutice de chimioterapie combinate intensive la copii și adolescenți cu LAM, care includ antracicline, fludarabină și citarabină, din cauza riscului unei recuperări hematologice prelungite (cum sunt neutropenie severă prelungită și trombocitopenie) (vezi pct. 4.4 și 5.1).
Mod de administrare
Rydapt este numai pentru administrare orală.
Capsulele trebuie înghițite întregi, cu un pahar cu apă. Acestea nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate pentru a se asigura administrarea dozei adecvate și a se evita gustul neplăcut al conținutului capsulei.
Interacțiuni
Midostaurin este metabolizat extensiv la nivel hepatic, în principal prin intermediul enzimelor CYP3A4, care sunt fie induse, fie inhibate de un număr de medicamente administrate concomitent. Efectul altor medicamente asupra Rydapt Medicamentele sau substanțele despre care se cunoaște că modifică acțiunea CYP3A4 pot influența concentrațiile plasmatice ale midostaurin și, prin urmare, siguranța și/sau eficacitatea Rydapt. Inductori potenți ai CYP3A4 Este contraindicată administrarea concomitentă a Rydapt cu inductori potenți ai CYP3A4 (de exemplu, carbamazepină, rifampicină, enzalutamid, fenitoină, sunătoare [Hypericum perforatum]) (vezi pct. 4.3). Inductorii potenți ai CYP3A4 scad expunerea la midostaurin și metaboliții săi activi (CGP52421 și CGP62221). Într-un studiu efectuat la subiecți sănătoși, administrarea concomitentă a inductorului potent al CYP3A4, rifampicină (600 mg zilnic) cu o doză unică de midostaurin de 50 mg, după atingerea stării de echilibru, a scăzut în medie Cmax a midostaurin cu 73% și ASCinf cu 96%. CGP62221 a prezentat un model similar. ASClast medie a CGP52421 a scăzut cu 60%. Inhibitori puternici ai CYP3A4 Inhibitorii puternici ai CYP3A4 pot determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale midostaurin. Într-un studiu efectuat la 36 subiecți sănătoși, administrarea concomitentă a inhibitorului puternic al CYP3A4, ketoconazol cu o doză unică de midostaurin de 50 mg, după atingerea stării de echilibru, a dus la o creștere semnificativă a expunerii la midostaurin (o creștere a Cmax de 1,8 ori și o creștere a ASCinf de 10 ori) și la o creștere de 3,5 ori a ASCinf a CGP62221, în timp ce Cmax ale metaboliților activi (CGP62221 și CGP52421) au scăzut la jumătate (vezi pct. 5.2). După atingerea stării de echilibru, administrarea de midostaurin (50 mg de două ori pe zi, timp de 21 zile) concomitent cu inhibitorul puternic CYP3A4, itraconazol, la un subset de pacienți (N=7) s-a constatat creșterea de 2,09 ori a expunerii la midostaurin (Cmin). Cmin a CGP52421 a crescut de 1,3 ori, în timp ce nu s-a observat niciun efect semnificativ în ceea ce privește expunerea la CGP62221 (vezi pct. 4.4). Efectul Rydapt asupra altor medicamente Substraturi ale enzimelor CYP La subiecții sănătoși, administrarea concomitentă a unei doze unice de bupropion (substrat al CYP2B6) cu doze multiple de midostaurin (50 mg de două ori pe zi), la starea de echilibru, au scăzut ASCinf și ASClast ale bupropion cu 48%, respectiv 49% și Cmax cu 55% comparativ cu administrarea bupropion în monoterapie. Aceasta indică faptul că midostaurin este un inductor slab al CYP2B6. Medicamentele cu interval terapeutic îngust care sunt substraturi ale CYP2B6 (de exemplu, bupropion sau efavirenz) trebuie utilizate cu precauție atunci când sunt administrate concomitent cu midostaurin. Poate fi necesară ajustarea dozei pentru obținerea expunerii optime. Pe baza datelor in vitro, midostaurin și metaboliții săi activi, CGP52421 și CGP62221, sunt inhibitori ai CYP1A2 și CYP2E1 și inductori ai CYP1A2. Prin urmare, medicamentele cu interval terapeutic îngust care sunt substraturi ale CYP1A2 (de exemplu, tizanidină) și CYP2E1 (de exemplu, clorzoxazonă) trebuie utilizate cu precauție atunci când sunt administrate concomitent cu midostaurin. Poate fi necesară ajustarea dozei pentru obținerea expunerii optime. Substraturi ale transportorilor La subiecții sănătoși, administrarea concomitentă a unei doze unice de rosuvastatină (substrat BCRP) în asociere cu o doză unică de midostaurin (100 mg) a crescut ASCinf și ASClast ale rosuvastatinei cu 37%, respectiv 48%; Cmax aproape că s-a dublat (2,01 ori) comparativ cu administrarea rosuvastatinei în monoterapie. Aceasta indică faptul că midostaurin este un inhibitor slab al substraturilor BCRP. Medicamentele cu interval terapeutic îngust care sunt substraturi ale BCRP (de exemplu, rosuvastatină sau atorvastatină) trebuie utilizate cu precauție atunci când sunt administrate concomitent cu midostaurin. Poate fi necesară ajustarea dozei pentru obținerea expunerii optime. Contraceptive hormonale Nu a existat o interacțiune farmacocinetică semnificativă din punct de vedere clinic între dozele multiple de midostaurin (50 mg de două ori pe zi) la starea de echilibru și contraceptivele orale care conțin etinilestradiol și levonorgestrel la femei sănătoase. Prin urmare, nu se anticipează ca eficacitatea contraceptivă a acestei combinații să fie afectată de administrarea concomitentă a midostaurin. Interacțiuni cu alimente La subiecții sănătoși, absorbția midostaurin (ASC) a crescut, în medie, cu 22% când Rydapt a fost administrat concomitent cu o masă standard și, în medie cu 59% când a fost administrat cu o masă cu conținut crescut de grăsimi. Concentrația plasmatică maximă de midostaurin (Cmax) a scăzut cu 20% la administrarea cu o masă standard și cu 27% la administrarea cu o masă cu conținut crescut de grăsimi, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar (vezi pct. 5.2). Se recomandă administrarea Rydapt împreună cu alimente.
Sarcină și alăptare
Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate că studiile la animale indică faptul că midostaurin este nociv pentru fătul în curs de dezvoltare. Femeilor aflate la vârsta fertilă, active din punct de vedere sexual, li se recomandă să efectueze un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului cu Rydapt și utilizarea de metode contraceptive eficace (metode care au rate de apariție a sarcinii sub 1%) când utilizează Rydapt și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului cu Rydapt. Sarcina Midostaurin poate fi nociv pentru făt când este administrat la femei gravide. Nu există studii adecvate și bine controlate la femeile gravide. Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la șobolan și iepure au demonstrat faptul că midostaurin a indus fetotoxicitate (vezi pct. 5.3). Rydapt nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul posibil pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaște dacă midostaurin sau metaboliții săi activi sunt excretați în laptele uman. Datele disponibile la animale au evidențiat faptul că midostaurin și metaboliții săi activi trec în laptele femelelor de șobolan care alăptează. Alăptarea trebuie oprită definitiv în timpul tratamentului cu Rydapt și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului. Fertilitatea Nu există date privind efectul Rydapt asupra fertilității la om. Studiile la animale privind midostaurin au evidențiat afectarea fertilității (vezi pct. 5.3).
