RCP · RUXOLITINIB SANDOZ 20 mg

oze şi mod de administrare

Tratamentul cu Ruxolitinib Sandoz trebuie iniţiat numai de către un medic cu experienţă în administrarea medicamentelor antineoplazice.

Înainte de iniţierea tratamentului cu Ruxolitinib Sandoz, trebuie efectuată o hemogramă completă, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.

Hemograma completă, inclusiv numărarea separată a leucocitelor, trebuie monitorizate la fiecare 2 până la 4 săptămâni până la stabilizarea dozelor de Ruxolitinib Sandoz, apoi conform indicaţiilor clinice (vezi pct. 4.4).

2 Doze

Doza iniţială Mielofibroză (MF) Doza inițială recomandată de Ruxolitinib Sandoz în MF este în funcție de numărul de trombocite (vezi Tabelul 1):

Tabelul 1 Doze inițiale în mielofibroză

Număr de trombocite Doza inițială Peste 200 000/mm3 20 mg de două ori pe zi 100 000 până la 200 000/mm3 15 mg de două ori pe zi 75 000 până la sub 100 000/mm3 10 mg de două ori pe zi 50 000 până la sub 75 000/mm3 5 mg de două ori pe zi

Policitemia vera (PV) Doza iniţială recomandată de Ruxolitinib Sandoz în tratamentul PV este de 10 mg, de două ori pe zi.

Boala grefă-contra-gazdă (bGcG) Doza inițială recomandată de Ruxolitinib Sandoz în bGcG acută și cronică este în funcție de vârstă (vezi Tabelele 2 și 3):

Tabelul 2 Doze inițiale în boala grefă-contra-gazdă acută

Grup de vârstă Doza inițială 12 ani și peste 10 mg de două ori pe zi 6 ani și sub 12 ani 5 mg de două ori pe zi 28 zile și sub 6 ani 8 mg/m2 de două ori pe zi

Tabelul 3 Doze inițiale în boala grefă-contra-gazdă cronică

Grup de vârstă Doza inițială 12 ani și peste 10 mg de două ori pe zi 6 ani si sub 12 ani 5 mg de două ori pe zi 6 luni și sub 6 ani 8 mg/m2 de două ori pe zi

Aceste doze inițiale pentru tratarea bGcG pot fi administrate fie utilizând comprimatul pentru pacienții care pot înghiți comprimatele întregi, fie o soluție orală care poate fi disponibilă de la un alt deținător al unei autorizații de punere pe piață.

Ruxolitinib Sandoz poate fi adăugat la administrarea de corticosteroizi și/sau inhibitori de calcineurină (ICN).

Ajustările dozei Dozele trebuie ajustate pe baza profilului de eficacitate și siguranţă.

Mielofibroză și policitemie vera Dacă eficacitatea este considerată insuficientă și valorile hemogramei sunt adecvate, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi, până la doza maximă de 25 mg de două ori pe zi.

Doza inițială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament și, ulterior, nu mai frecvent decât la intervale de 2 săptămâni.

Tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50 000/mm3 sau al unui număr absolut de neutrofile sub 500/mm3. De asemenea, în tratarea PV, tratamentul trebuie oprit în cazul în care valoarea hemoglobinei este sub 8 g/dl. După revenirea parametrilor sanguini la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate

3 creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.

Reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade în timpul tratamentului conform Tabelului 4, cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza trombocitopeniei.

Tabelul 4 Dozele recomandate la pacienții cu MF și cu trombocitopenie

Doză la momentul scăderii numărului de trombocite 25 mg 20 mg 15 mg 10 mg 5 mg de două ori de două ori de două ori de două ori de două ori pe zi pe zi pe zi pe zi pe zi Numărul de trombocite Doză nouă 20 mg 15 mg Nu se Nu se Nu se 100 000 până la de două ori de două ori modifică modifică modifică <125000/mm3 pe zi pe zi doza. doza. doza. 10 mg 10 mg 10 mg Nu se Nu se 75 000 până la de două ori de două ori de două ori modifică modifică <100000/mm3 pe zi pe zi pe zi doza. doza. 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg Nu se 50 000 până la de două ori de două ori de două ori de două ori modifică <75 000/mm3 pe zi pe zi pe zi pe zi doza. Se oprește Se oprește Se oprește Se oprește Se oprește Sub 50 000/mm3 tratamentul. tratamentul. tratamentul. tratamentul. tratamentul.

În tratamentul PV, scăderea dozei trebuie, de asemenea, avută în vedere dacă valoarea hemoglobinei scade sub valoarea de 12 g/dl şi este recomandată dacă aceasta scade sub valoarea de 10 g/dl.

Boala grefă-contra-gazdă Pot fi necesare scăderi ale dozei și întreruperi temporare ale terapiei la pacienții cu bGcG și cu trombocitopenie, neutropenie sau hiperbilirubinemie totală, după administrarea terapiei standard de susținere, incluzând factori de creștere, terapii antiinfecțioase și transfuzii. Se recomandă o scădere treptată a dozei, cu câte un nivel (de la 10 mg de două ori pe zi până la 5 mg de două ori pe zi sau de la 5 mg de două ori pe zi până la 5 mg o dată pe zi). La pacienții care nu pot tolera Ruxolitinib Sandoz la o doză de 5 mg o dată pe zi, tratamentul trebuie întrerupt. Recomandări detaliate privind schemele terapeutice sunt furnizate în Tabelul 5.

4 Tabelul 5 Recomandări privind schemele terapeutice în timpul tratamentului cu ruxolitinib la pacienții cu bGcG ți cu trombocitopenie, neutropenie și hiperbilirubinemie totală Parametru de laborator Recomandări privind dozarea Număr de trombocite <20 000/mm3 Se reduce doza de Ruxolitinib Sandoz cu un nivel. Dacă numărul de trombocite este ≥20 000/mm3 în decurs de șapte zile, doza poate fi crescută la valoarea administrată inițial. În caz contrar, se menține doza redusă. 3 Număr de trombocite <15 000/mm Se oprește temporar tratamentul cu Ruxolitinib Sandoz până când numărul de trombocite ≥20 000/mm3, apoi se reia administrarea cu doza mai mică. Număr absolut de neutrofile (NAN) Se reduce doza de Ruxolitinib Sandoz cu un nivel. Se reia ≥500/mm3 până la <750/mm3 administrarea cu doza inițială dacă NAN >1 000/mm3. Număr absolut de neutrofile Se oprește temporar tratamentul cu Ruxolitinib Sandoz până <500/mm3 când NAN >500/mm3, apoi se reia administrarea cu doza mai mică. Dacă NAN >1 000/mm3, se poate relua administrarea cu doza inițială. Creștere totală a bilirubinemiei, >3,0 la 5,0 x limită superioară a valorilor normale (LNS): Se care nu este cauzată de bGcG (fără continuă administrarea Ruxolitinib Sandoz cu doza mai mică, afectare hepatică) până când ≤3,0 x LNS. >5,0 la 10,0 x LNS: Se oprește temporar tratamentul cu Ruxolitinib Sandoz timp de până la 14 zile, până când bilirubinemia totală ≤3,0 x LNS. Dacă bilirubinemia totală ≤3,0 x LNS, administrarea poate fi reluată cu doza curentă. Dacă valoarea nu este ≤3,0 x LNS după 14 zile, se reia administrarea cu doza mai mică. >10,0 x LNS: Se oprește temporar tratamentul cu Ruxolitinib Sandoz până când bilirubinemia totală ≤3,0 x LNS, apoi se reia administrarea cu doza mai mică. Creștere totală a bilirubinemiei, >3,0 x LNS: Se continuă administrarea dozei de Ruxolitinib cauzată de bGcG (cu afectare Sandoz cu doza mai mică, până când bilirubinemia totală hepatică) este ≤3,0 x LNS.

Ajustarea dozei la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 sau cu inhibitori care determină dubla blocadă, CYP2C9/3A4 Atunci când ruxolitinib este administrat concomitent cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 sau cu inhibitori care determină dubla blocadă a enzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 (de exemplu, fluconazol), doza de ruxolitinib trebuie redusă cu aproximativ 50% şi se va administra de două ori pe zi (vezi pct. 4.4 și 4.5). Trebuie evitată utilizarea concomitentă a ruxolitinib în asociere cu doze de fluconazol mai mari de 200 mg pe zi.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea specifică a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza iniţială recomandată pe baza numărului de trombocite la pacienţii cu MF, PV și bGcG va fi redusă cu aproximativ 50% şi administrată de două ori pe zi. Pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi cu privire la siguranţă şi eficacitate în timpul tratamentului cu ruxolitinib (vezi pct. 4.4).

Există date limitate pentru a se determina opţiunile cele mai bune de dozare la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST), care efectuează hemodializă. Simulările farmacocinetice/ farmacodinamice bazate pe datele disponibile la această populaţie sugerează faptul că doza iniţială la pacienţii cu MF şi BRST, care efectuează hemodializă, este de o doză unică de 15 până la 20 mg sau două doze a câte 10 mg administrate la interval de 12 ore, care vor fi administrate post-dializă şi numai în ziua efectuării acesteia. Doza unică de 15 mg este recomandată pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite între 100 000/mm3 şi 200 000/mm3. O doză unică de 20 mg sau două doze de 5 10 mg administrate la interval de 12 ore se recomandă pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite >200 000/mm3. Dozele următoare (doză unică sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore) trebuie să fie administrate numai în zilele în care se efectuează hemodializă, după fiecare şedinţă de dializă.

Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu PV şi BRST care efectuează hemodializă constă într-o doză unică de 10 mg sau două doze de 5 mg administrate la un interval de 12 ore, ce vor fi administrate după dializă şi numai în ziua în care se efectuează hemodializă. Aceste doze recomandate se bazează pe simulările efectuate şi orice ajustare a dozei la BRST trebuie urmată de monitorizarea atentă a siguranţei şi eficacităţii la fiecare pacient în parte. Nu sunt disponibile date privind dozarea la pacienţii care efectuează dializă peritoneală sau hemofiltrare veno-venoasă continuă (vezi pct. 5.2).

Nu există date privind pacienții cu bGcG și BRST.

Insuficienţă hepatică La pacienţii cu MF cu orice grad de insuficienţă hepatică, doza iniţială recomandată în funcţie de numărul de trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% şi va fi administrată de două ori pe zi. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii. Doza inițială recomandată este de 5 mg, de două ori pe zi, pentru pacienții cu PV. Doza de ruxolitinib poate fi ajustată pentru a reduce riscul apariţiei citopeniei (vezi pct. 4.4).

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă, neasociată bGcG, doza inițială de ruxolitinib trebuie redusă cu 50% (vezi pct. 5.2).

La pacienții cu implicare hepatică și bGcG și hiperbilirubinemie totală >3 x LNS, hemoleucograma trebuie monitorizată mai frecvent, pentru a se identifica toxicitatea și se recomandă o scădere a dozei cu un nivel.

Pacienți vârstnici (≥65 ani) Nu se recomandă ajustări suplimentare ale dozei la pacienții vârstnici.

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Ruxolitinib Sandoz la copii și adolescenți cu vârsta de până la 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1).

Întreruperea tratamentului Tratamentul MF și PV trebuie continuat atâta timp cât evaluarea beneficiu - risc rămâne pozitivă. Cu toate acestea, tratamentul trebuie întrerupt după 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii splinei sau o îmbunătăţire a simptomelor de la începerea tratamentului.

nteracţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Ruxolitinib este eliminat prin metabolizare, catalizată de izoenzimele CYP3A4 şi CYP2C9. Astfel, medicamentele care inhibă aceste enzime pot duce la creşterea expunerii la ruxolitinib.

Interacţiuni care duc la reducerea dozei de ruxolitinib

Inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 Inhibitorii puternici ai izoenzimei CYP3A4 (cum sunt următorii, şi nu numai, boceprevir, claritromicină, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicină, voriconazol) La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă a ruxolitinib (10 mg în doză unică) în asociere cu un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4, ketoconazol, a dus la valori ale Cmax şi ASC ale ruxolitinib mai mari cu 33%, respectiv 91%, comparativ cu administrarea ruxolitinib în monoterapie. Timpul de înjumătăţire a fost prelungit de la 3,7 la 6,0 ore la administrarea concomitentă cu ketoconazol.

Atunci când ruxolitinib se administrează cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4, doza de ruxolitinib trebuie redusă cu aproximativ 50% şi administrată de două ori pe zi.

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie (de exemplu, de două ori pe săptămână) pentru a se depista apariţia citopeniei, iar doza trebuie ajustată în funcţie de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.2).

Inhibitori duali ai enzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 La subiecți sănătoși, administrarea concomitentă a ruxolitinib (doză unică de 10 mg) cu un inhibitor dual al enzimelor CYP2C9 și CYP3A4, fluconazol, a dus la Cmax și ASC ale ruxolitinib mai mari cu 47%, respectiv 232% decât în cazul administrării ruxolitinib în monoterapie.

Poate fi avută în vedere reducerea cu 50% a dozei când se administrează medicamente care sunt inhibitori duali ai enzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 (de exemplu, fluconazol). Se va evita utilizarea concomitentă a ruxolitinib în asociere cu doze de fluconazol mai mari de 200 mg pe zi.

10 Inductori enzimatici

Inductori ai CYP3A4 (cum sunt următorii şi nu numai, avasimib, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifabutin, rifampină (rifampicină), sunătoare (Hypericum perforatum)) Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape, iar doza trebuie ajustată în funcţie de eficacitate şi siguranţă (vezi pct. 4.2).

La subiecţii sănătoşi cărora li se administrează ruxolitinib (50 mg doză unică), în urma administrării inductorului puternic CYP3A4 rifampicină (600 mg doză zilnică, timp de 10 zile), valoarea ASC a ruxolitinib a fost mai mică cu 70% comparativ cu administrarea ruxolitinib în monoterapie. Expunerea metaboliţilor activi ai ruxolitinib a rămas neschimbată. Global, activitatea farmacodinamică a ruxolitinib a fost similară, sugerând că inducţia izoenzimei CYP3A4 a dus la un efect minim asupra farmacodinamicii. Cu toate acestea, acest lucru poate fi legat de doza mare de ruxolitinib care duce la efecte farmacodinamice în jurul valorilor Emax. Este posibil ca, de la un pacient la altul, să fie necesară o creştere a dozei ruxolitinib atunci când se începe tratamentul cu un inductor enzimatic puternic.

Alte interaţiuni de avut în vedere care afectează ruxolitinib

Inhibitori slabi sau moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 (cum sunt următorii şi nu numai, ciprofloxacină, eritromicină, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidină) La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă a ruxolitinib (10 mg în doză unică) în asociere cu eritromicină 500 mg de două ori pe zi, timp de patru zile, a dus la valori ale Cmax şi ASC ale ruxolitinib mai mari cu 8%, respectiv 27% comparativ cu administrarea ruxolitinib în monoterapie.

Nu se recomandă ajustarea dozei atunci când ruxolitinib este administrat în asociere cu inhibitori slabi sau moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu, eritromicină). Cu toate acestea, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se depista apariţia citopeniei la iniţierea tratamentului cu un inhibitor moderat izoenzimei CYP3A4.

Efectele ruxolitinibului asupra altor medicamente

Substanţe transportate de P-glicoproteina sau alţi transportori Ruxolitinib poate inhiba P-glicoproteina şi proteina rezistenţei neoplasmului mamar (BCRP) la nivelul intestinului. Aceasta poate duce la expunerea sistemică crescută a substraturilor acestor transportori, cum sunt dabigatran etexilat, ciclosporină, rosuvastatină şi, posibil, digoxină. Se recomandă monitorizarea terapeutică a medicamentelor (MTM) sau monitorizarea clinică a substanţei afectate.

Există posibilitatea ca inhibarea P-gp şi BCRP la nivelul intestinului să poată fi redusă la minimum dacă intervalul dintre administrările concomitente este cât mai lung posibil.

Un studiu la subiecţi sănătoşi a evidenţiat faptul că ruxolitinib nu a inhibat metabolismul substratului izoenzimei CYP3A4 oral, midazolam. Prin urmare, nu este anticipată nicio creştere a expunerii la substraturile izoenzimei CYP3A4 când acestea sunt administrate concomitent cu ruxolitinib. Un alt studiu la subiecţi sănătoşi a evidenţiat faptul că ruxolitinib nu afectează farmacocinetica contraceptivelor orale care conţin etinilestradiol şi levonorgestrel. Prin urmare, nu se anticipează ca eficacitatea contraceptivelor în această combinaţie să fie compromisă de administrarea concomitentă a ruxolitinib.

ertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea ruxolitinib la femeile gravide sunt inexistente.

Studiile la animale au evidenţiat faptul că ruxolitinib este embriotoxic şi fetotoxic. Nu s-a observat teratogenicitatea la şobolan sau iepure. Cu toate acestea, marjele de expunere comparate cu cea mai mare doză clinică sunt reduse şi, prin urmare, rezultatele au o relevanţă limitată la om (vezi pct. 5.3).

11 Nu se cunoaşte riscul potenţial la om. Ca măsură de precauţie, utilizarea Ruxolitinib Sandoz în timpul sarcinii este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepție

Femeile la vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode eficiente de contracepţie în timpul tratamentului cu ruxolitinib. În cazul apariţiei sarcinii în timpul tratamentului cu ruxolitinib, trebuie efectuată o evaluare a raportului beneficiu-risc în funcţie de individ, cu o consiliere atentă privind posibilele riscuri asupra fătului (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Ruxolitinib Sandoz nu trebuie utilizat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3), prin urmare, alăptarea trebuie să fie întreruptă când se începe tratamentul. Nu se cunoaşte dacă ruxolitinib şi/sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Datele farmacodinamice/ toxicologice disponibile la animale au evidenţiat eliminarea ruxolitinib şi a metaboliţilor în lapte (vezi pct. 5.3).

Fertilitatea

Nu există date privind efectul ruxolitinib asupra fertilităţii la om. În studiile la animale, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii.