RCP · RUKOBIA 600 mg

Rukobia trebuie prescris de către medici cu experiență în tratamentul infecției cu HIV.

Doze

Doza recomandată este de 600 mg fostemsavir de două ori pe zi.

Doze omise

Dacă pacientul omite să utilizeze o doză de fostemsavir, acesta trebuie să utilizeze doza omisă imediat ce își aduce aminte, cu excepția cazului în care este aproape timpul pentru următoarea doză. În acest caz, doza omisă trebuie ignorată, iar următoarea doză trebuie administrată conform programului obișnuit. Pacientul nu trebuie să ia o doză dublă, pentru a compensa doza omisă.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală sau la cei trataţi prin hemodializă (vezi pct. 5.2).

Insuficiența hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranţa şi eficacitatea fostemsavir la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt expuse la punctul 5.2, însă nu pot fi formulate recomandări privind dozele.

Mod de administrare

Administrare pe cale orală.

Fostemsavir poate fi administrat împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatul cu eliberare prelungită trebuie înghiţit întreg, cu apă, fără a fi mestecat, zdrobit sau divizat.

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii temsavirului Temsavir este un substrat pentru glicoproteina P (gp-P) şi proteina de rezistență în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP), dar nu şi pentru transportorii anionici organici OATP1B1 sau OATP1B3. Metabolizarea în cei doi metaboliţi circulanţi, BMS-646915 şi BMS-930644, este mediată de două esteraze neidentificate (36,1%) şi, respectiv, de izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) (21,2%). Atunci când fostemsavirul a fost administrat concomitent cu un inductor puternic al CYP3A, rifampicina, s-a observat o reducere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de temsavir. Concentraţiile plasmatice ale temsavir pot scădea semnificativ şi la administrarea fostemsavirului concomitent cu alţi inductori potenţi ai CYP3A şi pot conduce la pierderea răspunsului virusologic (vezi pct. 4.3). Fostemsavir poate fi administrat concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, BCRP şi/sau gp-P (de exemplu, claritromicina, itraconazolul, posaconazolul şi voriconazolul), fără a fi necesară ajustarea dozei, pe baza studiilor clinice privind interacţiunile medicamentoase efectuate cu cobicistat şi ritonavir. Efectul temsavirului asupra farmacocineticii altor medicamente In vitro, temsavirul a inhibat OATP1B1 şi OATP1B3 (CI50 = 32 şi, respectiv, 16 µm). În plus, temsavirul şi cei doi metaboliţi ai acestuia (BMS-646915 şi BMS-930644) au inhibat activitatea BCRP (CI50 = 12, 35 şi, respectiv 3,5 până la 6,3 µm). Pe baza acestor date, se anticipează o posibilă influenţă a temsavirului asupra substanțelor active care constituie substraturi pentru OATP1B1/3 sau BCRP (de exemplu, rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina şi fluvastatina). Din acest motiv, se recomandă modificarea şi/sau stabilirea treptată atentă a dozei pentru anumite statine. Tabelul interacţiunilor Interacţiunile medicamentoase selectate sunt prezentate în Tabelul 1. Recomandările sunt bazate fie pe studiile privind interacţiunile medicamentoase, fie pe interacţiunile preconizate pe baza magnitudinii anticipate a interacţiunii şi riscului de evenimente adverse grave sau pierdere a eficacităţii. (Abrevieri: ↑ = creştere; ↓ =scădere;  = nicio modificare semnificativă; ASC=aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp; Cmax=concentraţia plasmatică maximă observată, C=concentraţia plasmatică la sfârşitul intervalului dintre administrările dozelor; *= utilizând comparaţii încrucişate între datele din studii şi datele farmacocinetice anterioare). Tabelul 1: Interacţiuni Medicamente administrate concomitent, prezentate pe arii terapeutice Efectul asupra concentraţiei plasmatice de temsavir sau asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului administrat concomitent Recomandări privind administrarea concomitentă Medicamente antivirale împotriva HIV-1 Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei Efavirenz (EFV) Temsavir ↓ (inducere a enzimelor CYP3A)1 Această interacţiune nu a fost studiată. Este de aşteptat ca efavirenz să scadă concentraţiile plasmatice de temsavir. Nu este necesară ajustarea dozei. Etravirină (ETR) fără inhibitori de protează potențaţi Temsavir ↓ ASC ↓  Cmax ↓  C↓  (inducere a enzimelor CYP3A)1 ETR Etravirina a scăzut concentraţiile plasmatice ale temsavirului. Nu este necesară ajustarea dozelor pentru niciunul dintre medicamente. Nevirapină (NVP) Temsavir ↓ (inducere a enzimelor CYP3A)1 Această interacţiune nu a fost studiată. Este de aşteptat ca nevirapina să scadă concentraţiile plasmatice de temsavir. Nu este necesară ajustarea dozei. Inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei Tenofovir disoproxil (TDF) Temsavir↔ ASC ↔ Cmax ↓  C ↑  Tenofovir ↑ ASC ↑  Cmax ↑  C ↑  Nu este necesară ajustarea dozelor pentru niciunul dintre medicamente. Tenofovir alafenamidă (TAF) TAF ↑ (inhibare a OATP1B1/3 și/sau BCRP) Această interacţiune nu a fost studiată. Este de aşteptat ca temsavir să crească concentraţiile plasmatice ale tenofovir alafenamidă. Doza recomandată de TAF este de 10 mg, atunci când este administrat concomitent cu fostemsavir. Inhibitori de protează Atazanavir (ATV)/ritonavir (RTV) Temsavir ↑ ASC ↑  Cmax ↑  C ↑  (inhibare a enzimelor CYP3A și a P-gp)1 ATV↔ RTV↔ Atazanavir/ritonavir a crescut concentraţiile plasmatice de temsavir. Nu este necesară ajustarea dozelor pentru niciunul dintre medicamente. Darunavir (DRV)/cobicistat Temsavir ↑ ASC ↑  Cmax ↑  C ↑  (inhibare a enzimelor CYP3A, a P-gp și/sau BCRP)1 Darunavir/cobicistat a crescut concentraţiile plasmatice de temsavir. Nu este necesară ajustarea dozei. Darunavir (DRV)/ritonavir Temsavir ↑ ASC ↑  Cmax ↑  C ↑  (inhibare a enzimelor CYP3A și a P-gp)1 DRV ↔ ASC ↓  Cmax ↓  C ↓  RTV ↔ ASC ↑  Cmax ↔ C ↑  Darunavir/ritonavir a crescut concentraţiile plasmatice de temsavir. Nu este necesară ajustarea dozei pentru niciunul dintre medicamente, în cazul administrării concomitente. Darunavir (DRV)/ritonavir + Etravirină Temsavir ↑ ASC ↑  Cmax ↑  C ↑  Darunavir ↓ Darunavir/ritonavir administrat în asociere cu etravirină a crescut concentraţiile plasmatice de temsavir. Nu este necesară ajustarea dozei pentru niciunul dintre medicamente, în cazul administrării concomitente. ASC ↓  Cmax ↓  C ↓  Ritonavir ↑ ASC ↑  Cmax ↑  C ↑  Etravirină ↔ ASC ↑  Cmax ↑  C ↑  Potenţatori farmacocinetici Cobicistat (COBI) Temsavir ↑ ASC ↑  Cmax ↑  C ↑  (inhibare a enzimelor CYP3A, a P-gp și/sau BCRP)1 Cobicistatul a crescut concentraţiile plasmatice de temsavir. Nu este necesară ajustarea dozei. Ritonavir Temsavir ↑ ASC ↑  Cmax ↑  C ↑  (inhibare a enzimelor CYP3A și a P-gp)1 RTV ↔ Ritonavirul a crescut concentraţiile plasmatice de temsavir. Nu este necesară ajustarea dozelor pentru niciunul dintre medicamente. Altele Maraviroc (MVC) Temsavir ↔ Cmax ↑  ASC ↑  C ↓  MVC  ASC ↑ 25% Cmax ↑ 1% C ↑ 37% Nu este necesară ajustarea dozelor pentru niciunul dintre medicamente. Raltegravir (RAL) Temsavir ↔* RAL ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor pentru niciunul dintre medicamente. Alte medicamente Buprenorfină/naloxonă Buprenorfină ↔ ASC ↑  Cmax ↑  Norbuprenorfină ↔ ASC ↑  Cmax ↑  Nu este necesară ajustarea dozei. Metadonă Metadonă ↔ R-Metadonă ASC ↑  Cmax ↑  Nu este necesară ajustarea dozei. S-Metadonă ASC ↑  Cmax ↑  Antagonişti ai receptorilor H2: Famotidină Temsavir ↔ ASC ↑  Cmax ↑  C ↓  Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării concomitente cu medicamente care cresc pH-ul gastric. Contraceptive orale: Etinilestradiol (EE) EE ↑ ASC ↑  Cmax ↑  (inhibare a enzimelor CYP3A și/sau BCRP)1 Doza de EE nu trebuie să depăşească

30 µg pe zi. Se recomandă prudenţă,

mai ales în cazul utilizării la paciente cu factori de risc suplimentari pentru apariţia evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.4). Noretindronă acetat (NE) NE ↔ ASC ↑  Cmax ↑  Nu este necesară ajustarea dozei. Rifabutină Temsavir ↓ ASC ↓  Cmax ↓  C ↓  (inducere a enzimelor CYP3A)1 Rifabutina a scăzut concentraţiile plasmatice de temsavir. Nu este necesară ajustarea dozei. Rifabutină + Ritonavir Temsavir ↑ ASC ↑  Cmax ↑  C ↑  Rifabutina utilizată în asociere cu ritonavir a crescut concentraţiile plasmatice de temsavir. Nu este necesară ajustarea dozei. Rifampicină Temsavir ↓ ASC ↓  Cmax ↓  (inducere a activităţii enzimelor CYP3A) Administrarea concomitentă cu rifampicină poate conduce la pierderea răspunsului virusologic la fostemsavir, din cauza scăderilor semnificative ale concentraţiei plasmatice, determinate de inducerea puternică a activităţii CYP3A4. Din acest motiv, utilizarea concomitentă a fostemsavirului şi rifampicinei este contraindicată. Deşi nu a fost studiată, utilizarea fostemsavirului concomitent cu alţi inductori puternici ai CYP3A4 este contraindicată (vezi pct. 4.3). Inhibitori ai HMG CO-A reductazei: Rosuvastatină Atorvastatină Pitavastatină Fluvastatină Simvastatină Rosuvastatină ↑ ASC ↑  Cmax ↑  (inhibare a OATP1B1/3 şi/sau BCRP) Administrarea concomitentă cu fostemsavir creşte concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza inhibării OATP1B1/3 şi/sau BCRP de către temsavir. Din acest motiv trebuie utilizată cea mai mică doză iniţială posibilă de rosuvastatină, cu monitorizarea atentă a pacientului. Deşi aceste administrări concomitente nu au fost studiate, se va utiliza cea mai mică doză iniţială posibilă şi în cazul altor statine care sunt Pravastatină Pravastatină ↑ substraturi ale OATP1B1/3 şi/sau BCRP, cu monitorizarea atentă a pacientului pentru apariţia reacțiilor adverse asociate cu inhibitorii de HMG-CoA reductază. Deşi acest aspect nu a fost studiat, nu se anticipează creşteri relevante clinic ale concentraţiilor plasmatice de pravastatină, deoarece aceasta nu este un substrat pentru BCRP. Nu este necesară ajustarea dozelor. Antivirale cu acţiune directă împotriva virusului hepatitic C (AAD-VHC): Elbasvir/Grazoprevir Sofosbuvir Ledipasvir Velpatasvir Voxilaprevir Ombitasvir Paritaprevir Dasabuvir Glecaprevir Pibrentasvir Daclatasvir Grazoprevir ↑ (inhibare a OATP1B1/3) AAD-VHC ↑ Această interacţiune nu a fost studiată. Temsavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale grazoprevirului, până la valori relevante clinic, din cauza inhibării OATP1B1/3 de către temsavir. Administrarea fostemsavirului concomitent cu elbasvir/grazoprevir nu este recomandată, deoarece concentraţiile plasmatice mari de grazoprevir pot accentua riscul de creştere a valorilor serice ale ALT. Deşi aspectul nu a fost studiat, temsavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale altor AAD-VHC. Nu este necesară ajustarea dozei. Mecanismul (mecanismele) potențial(e) al(e) interacțiunilor medicamentoase Medicamente care prelungesc intervalul QT Nu sunt disponibile informaţii cu privire la potenţialul unei interacţiuni farmacodinamice între fostemsavir şi medicamente care prelungesc intervalul QTc pe ECG. Cu toate acestea, pe baza unui studiu derulat la subiecţi sănătoşi, în care administrarea unei doze supraterapeutice a determinat prelungirea intervalului QTc, fostemsavir trebuie utilizat cu prudență în cazul administrării concomitente cu un medicament cu risc cunoscut de torsadă a vârfurilor (vezi pct. 4.4).

Sarcina Datele provenite din utilizarea fostemsavir la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Studiile la animale nu evidenţiază efecte dăunătoare directe sau indirecte din punct de vedere al toxicităţii asupra funcţiei de reproducere la valori de expunere situate în intervalul dozelor recomandate la om (DRO) (vezi pct. 5.3). La femelele de şobolan gestante, fostemsavir şi/sau metaboliţii acestuia traversează bariera placentară şi sunt distribuiţi la nivelul tuturor ţesuturilor fetale. Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Rukobia în timpul sarcinii. Alăptarea Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu îşi alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV. Nu se cunoaşte dacă fostemsavir/temsavir se excretă în laptele uman. Datele toxico-cinetice disponibile din studiile la şobolani indică faptul că fostemsavir/temsavir se excretă în lapte (vezi pct. 5.3). Fertilitatea Nu există date privind efectele fostemsavirului asupra fertilităţii la bărbaţi sau femei. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte ale fostemsavirului asupra fertilităţii la masculi sau femele, la administrarea în doze relevante clinic (vezi pct. 5.3).