RCP · ROZLYTREK 50 mg

Tratamentul cu Rozlytrek trebuie inițiat de către un medic cu experiență în administrarea medicamentelor antineoplazice.

Selecția pacienților

Fuziune de gene de tipul NTRK Este necesar un test validat pentru selecția pacienților cu tumori solide care prezintă o fuziune de gene de tipul NTRK. Statusul pozitiv pentru fuziunea de gene de tipul NTRK trebuie stabilit înainte de inițierea tratamentului cu Rozlytrek (vezi pct. 5.1).

Fuziune de gene de tipul ROS1 Este necesar un test validat pentru selecția pacienților adulți cu NSCLC, ROS1-pozitiv. Statusul de ROS1-pozitiv trebuie stabilit înainte de inițierea tratamentului cu Rozlytrek (vezi pct. 5.1).

Doze

Rozlytrek este disponibil sub formă de capsule sau granule filmate.

Medicul trebuie să prescrie cea mai adecvată formă farmaceutică, în funcţie de doza necesară şi nevoile pacientului.

• Capsulele întregi sunt recomandate pacienților care pot înghiți capsule întregi și la care doza necesară este un multiplu de 100 mg. Pacienţii cărora le este dificil sau imposibil să înghită capsulele sau care necesită administrare pe cale enterală (de exemplu, gastrică sau nazogastrică) pot primi tratamentul cu Rozlytrek capsule preparat sub formă de suspensie orală. Consultaţi punctul referitor la Modul de administrare de mai jos şi pct. 6.6.

• Rozlytrek granule filmate sunt recomandate pacienților copii și adolescenți cărora le este dificil sau imposibil să înghită capsulele, dar care pot înghiţi alimente moi și la care doza necesară este un multiplu de 50 mg. Granulele filmate trebuie presărate pe alimentele moi. Pentru informaţii referitoare la prescriere, consultaţi RCP-ul pentru Rozlytrek granule filmate.

Adulți Doza recomandată pentru adulți este de 600 mg entrectinib, administrată o dată pe zi.

Copii și adolescenți

Copii şi adolescenţi cu vârsta > 6 luni Doza recomandată pentru adolescenți şi copii cu vârsta > 6 luni este bazată pe suprafață corporală (SC) (vezi Tabelul 1). Pacienţii cărora le este dificil sau imposibil să înghită capsulele, dar care sunt capabili să înghită alimente moi și la care doza necesară este un multiplu de 50 mg, pot primi tratamentul cu Rozlytrek sub formă de granule filmate. Pentru informaţii referitoare la prescriere, consultaţi RCP-ul pentru Rozlytrek granule filmate.

Tabelul 1: Dozele recomandate pentru adolescenți şi copii cu vârsta > 6 luni

Suprafața corporală (SC)* O doză o dată pe zi ≤ 0,42 m2 250 mg/m2** de la 0,43 m2 până la 0,50 m2 100 mg de la 0,51 m2 până la 0,80 m2 200 mg de la 0,81 m2 până la 1,10 m2 300 mg de la 1,11 m până la 1,50 m 2 2 400 mg ≥ 1,51 m 2 600 mg *Categoriile SC şi dozele recomandate în Tabelul 1 se bazează pe expuneri foarte apropiate de ale unei doze ţintă de 300 mg/m2. ** Pentru a permite creşterile de câte 10 mg ale dozelor, se pot folosi capsulele preparate sub formă de suspensie cu administrare orală. Consultaţi punctul privind Modul de administrare de mai jos şi punctul 6.6.

Pacienți copii cu vârsta > 1 lună şi ≤ 6 luni Doza recomandată la copiii cu vârsta > 1 lună şi ≤ 6 luni este de 250 mg/m2 SC de entrectinib o dată pe zi, utilizând capsule preparate sub formă de suspensie orală.

Capsulele administrate sub formă de suspensie orală (în administrare orală sau enterală) permit creşteri în trepte cu câte 10 mg ale dozelor. Doza zilnică administrată trebuie rotunjită la cea mai apropiată gradație de 10 mg, așa cum este descris la punctul privind Modul de administrare de mai jos şi la punctul 6.6.

Durata tratamentului Se recomandă tratarea pacienților cu Rozlytrek până la progresia bolii sau până la atingerea unui nivel inacceptabil al toxicităţii.

Doze omise sau întârziate Dacă o doză planificată de Rozlytrek este omisă, pacienții pot compensa doza, cu excepția situației în care următoarea doză trebuie luată în decurs de 12 ore.

În cazul capsulelor întregi, dacă pacientul prezintă vărsături imediat după administrarea unei doze de Rozlytrek, pacienții pot repeta acea doză.

În cazul capsulelor administrate sub formă de suspensie orală, de către alte persoane decât profesionistul din domeniul sănătății (de exemplu, persoana care îngrijește pacientul sau părinții acestuia) și imediat după administrarea unei doze apar vărsături/scuipare parțiale sau totale, persoana care îngrijește pacientul trebuie să ceară sfatul profesionistului din domeniul sănătății pentru următorii pași.

Modificări ale dozei

Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse poate necesita o întrerupere temporară a terapiei, o reducere a dozei sau oprirea tratamentului cu Rozlytrek, în cazul unor reacții adverse specificate (vezi Tabelul 3) sau în funcție de evaluarea siguranței sau tolerabilității pacientului, efectuată de către medicul prescriptor.

Adulți La adulți, doza de Rozlytrek poate fi redusă de până la 2 ori, în funcție de tolerabilitate (vezi Tabelul 2). Tratamentul cu Rozlytrek trebuie oprit permanent dacă pacienții nu pot tolera o doză de 200 mg o dată pe zi.

Copii și adolescenți La pacienți copii cu vârsta mai mare de 1 lună și adolescenți, doza de Rozlytrek poate fi redusă de până la 2 ori, în funcție de tolerabilitate (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2: Schema de reducere a dozei la pacienții adulţi, copii și adolescenți

Doza iniţială Întrerupe Prima reducere a dozei A doua reducere a dozei administrată o dată/zi permanent Rozlytrek la

* tolera 100 mg 50 mg sau 100 mg o dată pe zi, 50 mg o dată pe zi Rozlytrek în acord cu schema de dozare** după două reduceri ale

* Pentru a permite creşterile în trepte cu câte 10 mg ale dozelor, se pot folosi capsulele preparate sub formă de suspensie pentru administrare orală. Consultaţi punctul privind Modul de administrare de mai jos şi punctul 6.6. **Luni (100 mg), Marți (50 mg), Miercuri (100 mg), Joi (50 mg), Vineri (100 mg), Sâmbătă (50 mg), și Duminica (100 mg).

Modificările recomandate ale dozelor pentru Rozlytrek, în cazul unor reacții adverse specificate la pacienții adulți, copii și adolescenți sunt prezentate în Tabelul 3 (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Tabelul 3: Modificările recomandate ale dozelor de Rozlytrek în cazul unor reacții adverse la pacienții adulți, adolescenți și copii

Reacția adversă Severitate* Modificarea dozei Simptomatică, cu activitate • Amânați administrarea Rozlytrek sau efort fizic de nivel mediu până la moderat, inclusiv în până la ameliorarea la gradul ≤ 1 cazul în care este indicată • Reluați tratamentul cu o doză intervenția (Gradul 2 sau 3) redusă Insuficiență cardiacă congestivă Severă, cu simptome în • Amânați administrarea Rozlytrek repaus, activitate minimă sau până la ameliorarea la gradul ≤ 1 efort fizic minim sau în cazul • Reluați tratamentul cu o doză redusă în care este indicată sau opriți-l, după cum este clinic intervenția (Gradul 4) corespunzător. • Amânați administrarea Rozlytrek Modificări intolerabile, dar până la ameliorarea la gradul ≤ 1 sau la moderate, care interferează cu activitățile de rutină nivelul de referință (Intolerabile de Gradul 2) • Reluați tratamentul cu aceeași doză sau o doză redusă, după cum este clinic necesar. • Amânați administrarea Rozlytrek Tulburări cognitive Modificări severe care până la ameliorarea la gradul ≤ 1 sau la limitează activitățile de nivelul de referință rutină (Gradul 3) • Reluați tratamentul cu o doză redusă • Pentru evenimente prelungite, Intervenție urgentă indicată severe sau intolerabile, opriți pentru eveniment (Gradul 4) administrarea Rozlytrek după cum este clinic corespunzător. • Inițiați tratamentul cu medicamente care scad nivelul uraților Hiperuricemie • Amânați administrarea Rozlytrek Simptomatică sau Gradul 4 până la ameliorarea semnelor sau simptomelor • Reluați tratamentul cu aceeași doză sau o doză redusă

Reacția adversă Severitate* Modificarea dozei

• Amânați administrarea Rozlytrek până la ameliorarea la nivelul de QTc de la 481 la 500 ms referință • Reluați tratamentul cu aceeași doză • Amânați administrarea Rozlytrek până la ameliorarea intervalului QTc la nivelul de referință Prelungirea • Reluați cu aceeași doză, dacă intervalului QT QTc mai mare de 500 ms factorii care au determinat prelungirea QTc sunt identificați și corectați • Reluați tratamentul cu o doză redusă, dacă alți factori care au cauzat prelungirea QTc nu sunt identificați Torsada vârfurilor; tahicardie ventriculară polimorfă; • Opriți definitiv administrarea semne/simptome de aritmie Rozlytrek gravă • Amânați administrarea Rozlytrek până la ameliorarea la gradul ≤ 1 sau la nivelul de referință • Reluați cu aceeași doză dacă rezoluția apare în cel mult 4 săptămâni Creşteri ale valorilor Gradul 3 • Opriți definitiv administrarea dacă serice ale reacția adversă nu dispare în cel mult 4 transaminazelor săptămâni • Reluați tratamentul cu o doză redusă în cazul evenimentelor recurente de grad 3 care nu dispar în cel mult 4 săptămâni • Amânați administrarea Rozlytrek până la ameliorarea la gradul ≤ 1 sau la nivelul de referință • Reluați cu aceeași doză dacă rezoluția apare în cel mult 4 săptămâni Gradul 4 • Opriți definitiv administrarea dacă reacția adversă nu dispare în cel mult 4 săptămâni • Opriți definitiv administrarea în cazul evenimentelor recurente de grad 4 Valori ale ALT sau AST de 3 ori mai mare decât LSVN, simultan • Opriți definitiv administrarea cu bilirubinemie totală de 2 ori mai mare decât LSVN (în Rozlytrek absența colestazei sau hemolizei)

Reacția adversă Severitate* Modificarea dozei

• Amânați administrarea Rozlytrek până la ameliorarea la gradul ≤ 2 sau la Anemie sau nivelul de referință Gradul 3 sau 4 neutropenie • Reluați tratamentul cu aceeași doză sau o doză redusă, după cum este clinic necesar • Amânați administrarea Rozlytrek până la dispariția reacției adverse sau Alte reacţii adverse Gradul 3 sau 4 dacă acesta se îmbunătățește până la relevante clinic recuperare sau o ameliorare la gradul 1 sau la nivelul de referință • Reluați tratamentul cu aceeași doză dacă rezoluția apare în cel mult 4 săptămâni • Luați în considerare oprirea definitivă a administrării dacă reacția adversă nu dispare în cel mult 4 săptămâni • Opriți definitiv administrarea în cazul evenimentelor recurente de grad 4 * Severitatea așa cum este definită de Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului Naţional de Cancer (NCI-CTCAE) versiunea 4.0

Inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A la adulți, adolescenți și copii cu vârsta mai mare de 1 lună trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

La adulți, în cazul în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, utilizarea inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A cu Rozlytrek trebuie limitată la 14 zile și doza de Rozlytrek trebuie redusă după cum urmează:

• 100 mg o dată pe zi în cazul administrării concomitente cu inhibitorii puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.5) • 200 mg o dată pe zi în cazul administrării concomitente cu inhibitorii moderați ai CYP3A.

După întreruperea administrării concomitente a inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A, doza de Rozlytrek administrată anterior inițierii tratamentului cu inhibitorul puternic sau moderat al CYP3A poate fi reluată. Poate fi necesară o perioadă de eliminare pentru inhibitorii CYP3A4 cu un timp de înjumătățire prelungit (vezi pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienți

Pacienți vârstnici Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasificarea Child-Pugh clasa A), moderată (clasificarea Child-Pugh clasa B) sau severă (clasificarea Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2). Pacienții cu insuficiență hepatică severă trebuie să fie atent monitorizați pentru insuficiență hepatică și reacții adverse (vezi Tabelul 3).

Insuficiență renală Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Entrectinib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea entrectinib la copiii cu vârsta de 1 lună sau mai mică nu a fost stabilită. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Rozlytrek este pentru administrare orală sau enterală (de exemplu, gastrică sau nazogastrică).

Rozlytrek poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2), dar nu trebuie luat cu grapefruit, suc de grapefruit sau portocale de Sevilla (vezi pct. 4.5).

Capsulele trebuie înghițite întregi. Nu zdrobiți sau mestecați capsulele.

Capsule administrate sub formă de suspensie orală Pentru detalii referitoare la prepararea capsulelor sub formă de suspensie orală, vezi pct. 6.6.

Rozlytrek trebuie administrat imediat după prepararea sub formă de suspensie orală. Aruncați suspensia dacă nu se utilizează în interval de 2 ore (vezi pct. 6.4).

Pacientul trebuie să bea apă după ce ia suspensia orală pentru a se asigura că întreaga cantitate de medicament a fost complet înghiţită. Dacă este necesară administrarea pe cale enterală (de exemplu, gastrică sau nazogastrică), se va administra suspensia orală prin intermediul sondei enterale. Sonda trebuie clătită cu apă sau lapte după administrarea Rozlytrek. Urmaţi instrucţiunile fabricantului sondei enterale pentru a administra medicamentul, vezi pct. 6.6.

În Instrucţiunile de utilizare (IU) de la sfârşitul prospectului sunt furnizate instrucţiuni detaliate privind administrarea capsulelelor preparate sub formă de suspensie orală.

Efectele entrectinib asupra altor medicamente Efectele entrectinib asupra substraturilor CYP Entrectinib este un inhibitor slab al CYP3A4. Administrarea concomitentă a entrectinib 600 mg o dată pe zi împreună cu midazolam pe cale orală (un substrat sensibil al CYP3A) la pacienți a crescut ASC a midazolam cu 50%, dar a redus Cmax a midazolamului cu 21%. Trebuie avută grijă atunci când se administrează entrectinib împreună cu substraturi sensibile CYP3A4 cu interval terapeutic îngust (de exemplu, cisapridă, ciclosporină, ergotamină, fentanil, pimozidă, chinidină, tacrolimus, alfentanil și sirolimus), din cauza riscului crescut de reacții adverse la medicament. Efectele entrectinib asupra substraturilor gp - P Datele in vitro sugerează că entrectinib are un potențial de inhibare a glicoproteinei-P (gp - P). Administrarea concomitentă a entrectinib 600 mg, în doză unică, împreună cu digoxin (un substrat sensibil al CYP3A) la pacienți a crescut Cmax şi ASC ale digoxinei cu 28%, respectiv cu 18%. Clearance-ul renal al digoxinului a fost similar între tratamentul monoterapia cu digoxin și administrarea de digoxin concomitent cu entrectinib, indicând un efect minim al entrectinib asupra clearance-ului renal al digoxinei. Efectul entrectinib asupra absorbției digoxinului nu este considerat relevant din punct de vedere clinic, dar nu se cunoaște dacă efectul entrectinib poate fi mai mare în cazul substraturilor sensibile ale gp - P cu administrare orală, cum ar fi dabigatran etexilat. Efectele entrectinib asupra substraturilor BCRP S-a observat o inhibare a BCRP în studiile in vitro. Relevanța clinică a acestei inhibiții nu este cunoscută, dar se recomandă să se aibă grijă în cazul administrării concomitente pe cale orală a unor substraturi sensibile ale BCRP (de exemplu, metotrexat, mitoxantronă, topotecan, lapatinib) cu entrectinib, din cauza riscului de absorbție crescută. Efectele entrectinib asupra altor substraturi ale transportoarelor Datele in vitro indică faptul că entrectinib are un potențial inhibitor slab față de polipeptidele transportoare de anioni organici (OATP)1B1. Relevanța clinică a acestei inhibiții nu este cunoscută, dar se recomandă să se aibă grijă în cazul administrării concomitente pe cale orală a unor substraturi sensibile ale OATP1B1 (de exemplu, atorvastatină, pravastatină, rosuvastatină, repaglinid, bosentan) cu entrectinib, din cauza riscului de absorbție crescută. Efectul entrectinib asupra substraturilor enzimelor reglementate PXR Studiile in vitro indică faptul că entrectinib poate inhiba enzimele reglementate de receptorul de sarcină X (PXR) (de exemplu, familia CYP2C și UGT). Administrarea concomitentă a entrectinib cu subtraturile CYP2C8, CYP2C9 sau CYP2C19 (de exemplu, repaglinidă, warfarină, tolbutamidă sau omeprazol) poate scădea expunerea la acestea. Anticoncepționale orale În prezent, nu se cunoaște dacă entrectinib poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale cu acțiune sistemică. De aceea, femeilor care utilizează contraceptive hormonale cu acțiune sistemică li se recomandă adăugarea unei metode de tip barieră (vezi pct. 4.6). Efectele altor medicamente asupra entrectinib Pe baza datelor in vitro, CYP3A4 este enzima predominantă care mediază metabolizarea entrectinib și formarea metabolitului său activ major, M5. Efectele inductorilor CYP3A sau ale gp - P asupra entrectinib Administrarea orală concomitentă de doze repetate de rifampicină, un inductor puternic al CYP3A, cu o doză unică de entrectinib a redus ASCinf și Cmax ale entrectinib cu 77%, respectiv cu 56%. Trebuie evitată administrarea concomitentă de entrectinib cu inductori ai CYP3A/ gp - P (inclusiv, dar fără limitare la carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifabutină, rifampicină, sunătoare [Hypericum perforatum], apalutamidă, ritonavir, dexametazonă). Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă de Rozlytrek cu dexametazonă, recomandările privind doza de dexametazonă trebuie făcute de către profesionistul din domeniul sănătății. Efectele inhibitorilor CYP3A sau a gp - P asupra entrectinib Administrarea orală concomitentă cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, cu o doză unică de entrectinib a crescut ASCinf și Cmax ale entrectinib cu 600%, respectiv cu 173%. Pe baza modelelor de analiză farmacocinetică fiziologică (FCFZ), se anticipează o importanță asemănătoare a efectelor la copii cu vârsta de 2 ani. Administrarea concomitentă de inhibitori puternici și moderați ai CYP3A sau ai gp - P (inclusiv, dar fără limitare la ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, grapefruit sau portocale de Sevilla) trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă de inhibitori puternici sau moderați nu poate fi evitată, este necesară ajustarea dozei de entrectinib (vezi pct. 4.2). Deși nu se estimează un efect marcant al medicamentelor inhibitoare ale gp - P asupra farmacocineticii entrectinib, se recomandă precauție când este administrat concomitent un tratament cu inhibitori puternici și moderați ai gp - P (de exemplu, verapamil, nifedipină, felodipină, fluvoxamină, paroxetină) cu entrectinib, din cauza riscului de expunere crescută la entrectinib (vezi pct. 5.2). Efectul medicamentelor care cresc pH-ul gastric asupra entrectinib Administrarea concomitentă a unui inhibitor de pompă protonică (IPP), lansoprazol cu o doză unică de entrectinib 600 mg, a redus ASC şi Cmax ale entrectinib cu 25%, respectiv cu 23%. Nu este necesară ajustarea dozei când entrectinib este administrat concomitent cu IPP sau alte medicamente care cresc pH-ul gastric (de exemplu, antagoniști ai receptorilor H2 sau antiacizi). Copii şi adolescenţi Studiile privind interacţiunile medicamentoase au fost efectuate numai la adulţi.

Femei aflate la vârsta fertilă / Contracepția la bărbați și femei Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie să facă un test de sarcină sub supraveghere medicală înaintea inițierii tratamentului cu Rozlytrek. Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive cu eficacitate crescută pe durata tratamentului și timp de cel puțin 5 săptămâni după ultima doză de Rozlytrek. Nu se cunoaște în prezent dacă entrectinib poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale cu acțiune sistemică (vezi pct. 4.5). De aceea, se recomandă ca femeile care utilizează contraceptive hormonale cu acțiune sistemică să adauge o metodă de tip barieră. Pacienții bărbaţi cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive cu eficacitate crescută pe durata tratamentului și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză de Rozlytrek (vezi pct. 5.3). Sarcina Nu există date disponibile privind utilizarea entrectinib la femeile gravide. Pe baza studiilor la animale și a mecanismului de acțiune, entrectinib poate dăuna fătului când este administrat unei femei gravide (vezi pct. 4.4 și 5.3). Rozlytrek nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu folosesc metode contraceptive. Pacientele care utilizează Rozlytrek trebuie informate cu privire la potențialul medicamentului de a dăuna fătului. Pacientele trebuie informate să contacteze medicul dacă rămân gravide. Alăptarea Nu se cunoaște dacă entrectinib sau metaboliții săi se excretă în laptele matern. Riscul la copiii alăptați nu poate fi exclus. Alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu Rozlytrek. Fertilitatea Nu au fost efectuate studii de fertilitate la animale pentru a evalua efectul entrectinib (vezi pct. 5.3).