RCP · ROXIPER 20 mg/4 mg/1,25 mg

Doze

Doza recomandată de Roxiper este de un comprimat pe zi, preferabil administrat dimineața, înainte de micul dejun.

Combinaţia în doză fixă nu este recomandată pentru tratamentul iniţial.

Înainte de a trece la Roxiper, starea clinică a pacienţilor trebuie să fie controlată cu aceleaşi doze de substanțe active, administrate individual şi concomitent. Doza de Roxiper trebuie să fie aceeaşi cu a componentelor individuale ale combinaţiei administrate în momentul schimbării medicaţiei.

În cazul în care este necesară modificarea dozei oricărei substanţe active a combinaţiei, indiferent de motiv (de exemplu, o afecţiune nou diagnosticată, modificarea stării clinice a pacientului sau apariţia unei interacţiuni medicamentoase), este necesară trecerea din nou la tratamentul cu componente individuale, pentru determinarea dozelor eficace.

Vârstnici

Vârstnicii pot fi tratați după evaluarea funcției renale și a răspunsului la tratament al tensiunii arteriale.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) tratamentul este contraindicat. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), este contraindicat Roxiper în concentrațiile 10 mg/8 mg/2,5 mg și 20 mg/8 mg/2,5 mg.

Roxiper nu este recomandat la pacienții cu clearance-ul creatininei < 60 ml/min. La acești pacienți, se recomandă o titrare individuală a dozei cu monocomponente (vezi pct. 4.4).

Se recomandă monitorizarea frecventă a creatininemiei și potasemiei.

Insuficiență hepatică

În cazul insuficienței hepatice severe, tratamentul este contraindicat. Roxiper este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).

La pacienții cu insuficiență hepatică moderată nu este necesară ajustarea dozei.

La pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau sub 7 nu s-a observat creşterea concentraţiilor sistemice de rosuvastatină. Cu toate acestea, la pacienţii cu scoruri Child-Pugh 8 şi 9 (vezi pct. 5.2) a fost observată creşterea concentraţiilor sistemice de rosuvastatină. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu scoruri Child-Pugh de peste 9 nu există experienţă clinică.

Rasă

La pacienţii de origine asiatică a fost observată creşterea concentraţiilor sistemice de rosuvastatină (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Polimorfism genetic

Este cunoscut că prezenţa anumitor tipuri de polimorfism genetic poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu astfel de tipuri cunoscute de polimorfism se recomandă administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină.

Tratament concomitent

Rosuvastatina reprezintă substrat al unor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a rosuvastatinei cu anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Atunci când este posibil, se recomandă luarea în considerare a unui tratament alternativ şi, dacă este necesar, tratamentul cu rosuvastatină poate fi întrerupt. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent şi ajustarea cu atenţie a dozelor de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Roxiper la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite; prin urmare, Roxiper nu este recomandat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.

Mod de administrare

Administrare orală.

Legate de perindopril şi indapamidă Asocieri nerecomandate: Litiu: în timpul tratamentului concomitent cu litiu şi inhibitori ECA, s-au raportat creşteri reversibile ale litemiei şi ale toxicităţii litiului. Nu se recomandă utilizarea combinaţiei de perindopril şi indapamidă concomitent cu litiul dar, dacă administrarea concomitentă de inhibitor ECA şi litiu este necesară, se recomandă monitorizarea strictă a litemiei (vezi pct. 4.4). Asocieri care necesită precauţii speciale: Baclofen: potenţarea efectului antihipertensiv. Se monitorizează tensiunea arterială şi funcţia renală, ajustând doza de antihipertensiv, dacă este necesar. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic > 3 g/zi: la administrarea inhibitorilor ECA concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acidul acetilsalicilic în doze antiinflamatorii, inhibitori COX-2 şi AINS neselectivi), poate apărea o scădere a efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând insuficienţa renală acută şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală deja diminuată. Combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător şi funcţia renală monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi, în continuare, în mod periodic. Asocieri care necesită precauţii: Antidepresive imipraminice (triciclice), neuroleptice: apare creşterea efectului antihipertensiv şi creşterea riscului hipotensiunii arteriale ortostatice prin efect aditiv. Legate de perindopril Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Medicamente care cresc riscul de angioedem Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece aceasta crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie început până la 36 de ore după ultima doză de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie început până la 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan(vezi pct. 4.3 și 4.4). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate duce la un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Medicamente care induc hiperkaliemie Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la unii pacienți tratați cu Roxiper poate apărea hiperkaliemie. Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește apariția hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamterenul sau alimorida), inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare, de exemplu, ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece se știe că trimetoprimul acționează ca un diuretic care economisește potasiul precum amilorida. Combinația acestor medicamente crește riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, nu se recomandă combinarea Roxiper cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric. Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3): Aliskiren: La pacienții cu diabet zaharat, risc de hiperkaliemie, agravare a funcției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare. Tratamente extracorporeale: Tratamente extracorporeale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum ar fi dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu, membranele de poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3 ). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive. Asocieri nerecomandate: Aliskiren: La pacienții fără diabet zaharat sau cu insuficiență renală, risc de hiperkaliemie, agravare a disfuncției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare (vezi pct. 4.4). Tratament concomitent cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorului angiotensinei: În literatura de specialitate s-a raportat că la pacienții cu boală aterosclerotică, insuficiență cardiacă sau diabet zaharat cu leziuni la nivelul organelor țintă, terapia concomitentă cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorilor angiotensinei este asociată cu o frecvență mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopei, hiperkaliemiei și agravare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), în comparație cu utilizarea unui singur medicament care acționează pe sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin combinarea unui inhibitor ECA cu un antagonist al receptorilor angiotensinei II) trebuie limitată la cazuri definite individual, cu monitorizare atentă a funcției renale, a nivelului de potasiu și a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Estramustină: Risc crescut de reacții adverse, de exemplu angioedem. Diuretice care economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, monoterapie sau în asociere), potasiu (sare): Hiperpotasemie (potențial letală), în special în asociere cu insuficiență renală (efecte hiperkaliemice aditive). Combinația de perindopril cu medicamentele menționate mai sus nu este recomandată. Dacă, totuși, este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizarea frecventă a potasemiei. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficiența cardiacă, vezi secțiunea „Asocieri care necesită precauții speciale”. Asocieri care necesită precauţii speciale: Antidiabetice (insulina, antidiabetice orale (în asociere cu captopril şi enalapril)): Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA și a medicamentelor antidiabetice (insuline, medicamente hipoglicemiante orale) poate determina o creștere a efectului de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen pare să apară mai probabil în primele săptămâni de tratament concomitent și la pacienții cu insuficiență renală. Diuretice care nu economisesc potasiul: Pacienții care utilizează diuretice, și în special cei care prezintă depleție a volumului circulant și/sau de sare, pot avea o scădere excesivă a tensiunii arteriale după inițierea tratamentului cu un inhibitor ECA. Posibilitatea efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea tratamentului cu diuretic, prin creșterea volumului circulant sau a aportului de sare înainte de inițierea tratamentului cu perindopril, în doze mici și progresive. În cazul hipertensiunii arteriale, atunci când terapia diuretică anterioară s-ar fi putut să producă depleție de sodiu/volum circulant, fie trebuie întrerupt diureticul înainte de inițierea tratamentului cu inhibitor ECA (caz în care, ulterior, poate fi apoi reintrodus un diuretic care nu economisește potasiul), fie inițierea tratamentului cu inhibitor ECA trebuie făcută cu doză mică și crescută progresiv. În cazul insuficienței cardiace congestive tratată cu diuretice, inhibitorul ACE trebuie inițiat la o doză foarte mică, posibil după reducerea dozei diureticului care nu economisește potasiul, asociat tratamentului. În toate cazurile, trebuie monitorizată funcția renală (creatininemia) în primele câteva săptămâni de tratament cu inhibitori ECA. Diuretice care economisesc potasiul (eplerenonă, spironolactonă): Cu eplerenonă sau spironolactonă în doze cuprinse între 12,5 mg și 50 mg pe zi și cu doze mici de inhibitori ECA: În tratamentul insuficienței cardiace clasa II-IV (NYHA) cu o fracție de ejecție < 40% și tratată anterior cu inhibitori ECA și diuretice de ansă, apare risc de hiperkaliemie, potențial letală, în special în cazul nerespectării recomandărilor privind această combinație. Înainte de a iniția tratamentul cu această combinație, este necesară verificarea absenței hiperkaliemiei și a insuficienței renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei și a creatininemiei la începutul tratamentului, o dată pe săptămână în prima lună de tratament și, ulterior, la intervale lunare. Asocieri care necesită precauţii: Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare: Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate crește efectele hipotensive ale perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerina și alți nitrați sau alte vasodilatatoare poate reduce în continuare tensiunea arterială. Alopurinol, medicamente citotoxice sau imunodepresive, corticosteroizi de uz sistemic sau procainamidă: Administrarea concomitentă cu inhibitorii ECA poate duce la creşterea riscului de leucopenie (vezi pct. 4.4). Anestezice: Inhibitorii ECA pot potenţa efectele hipotensive ale anumitor anestezice (vezi pct. 4.4). Aur: La pacienţii în tratament cu preparate injectabile de aur (aurotiomalat de sodiu) în asociere cu un inhibitor ECA, incluzând perindopril, au fost rareori raportate reacţii nitritoide (simptomele includ eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială). Simpatomimetice: Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA. Legate de indapamidă Asocieri care necesită precauţii speciale: Medicamente care induc torsada vârfurilor: Din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrată cu precauţie concomitent cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor, cum sunt, dar fără a se limita la: antiaritmicele de clasă IA (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă); antiaritmice de clasă III (de exemplu, amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretilium, sotalol); unele neuroleptice fenotiazinice (de exemplu, clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (de exemplu, amisulpridă, sultopridă, sulpiridă, tiapridă), butirofenone (droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (de exemplu, pimozidă); alte substanţe, cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină intravenos, halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidenă, sparfloxacină, vincamină intravenos, metadonă, astemizol, terfenadină. Se recomandă prevenirea şi corecţia valorilor mici ale potasemiei, la nevoie: monitorizarea intervalului QT. Medicamente cere determină hipopotasemie (amfotericină B i.v., glucocorticoizi şi mineralocorticoizi cu administrare sistemică, tetracosactidă, laxative stimulante): creşterea riscului de hipokaliemie, prin efect aditiv. Monitorizarea potasemiei şi corecţie medicamentoasă, dacă este cazul; prudenţă specială în cazul tratamentului cu glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative nestimulante. Preparate digitalice: Hipokaliemia și/sau hipomagneziemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor. Se recomandă monitorizarea potasemiei, a magneziemiei, a ECG şi, dacă este necesar, ajustarea tratamentului. Alopurinol: Tratamentul concomitent cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol. Asocieri care necesită precauţii: Diuretice care economisesc potasiul (amiloridă, spironolactonă, triamteren): Deși combinațiile sunt utile, la unii pacienți pot, totuși, apărea hipokaliemie sau hiperkaliemie (în special la pacienții cu insuficiență renală sau diabet). Potasiul plasmatic și ECG trebuie monitorizate și, dacă este necesar, revizuit tratamentul. Metformină: Insuficienţa renală funcţională determinată de diuretice (în special de diureticele de ansă) determină un risc crescut de apariţie a acidozei lactice indusă de metformină. Nu folosiţi metformină când valorile creatininemiei depăşesc 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 µmol/l) la femei. Substanţe de contrast iodate: În prezenţa deshidratării induse de diuretic, apare un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special la utilizarea unor doze mari de substanţe de contrast iodate. Înainte de administrarea substanţelor de contrast iodate, pacientul trebuie rehidratat. Săruri de calciu: Risc de hipercalcemie, din cauza scăderii eliminării urinare de calciu. Ciclosporină, tacrolimus: Creatininemia poate creşte fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei de sodiu şi apă. Corticosteroizi, tetracosactidă (cu administrare sistemică): Reducerea efectului antihipertensiv (retenție de sodiu și apă determintă de corticosteroizi). Legate de rosuvastatină Efecte ale medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei Inhibitorii proteinelor de transport: Rosuvastatina este substrat al anumitor proteine de transport, incuzând transportorul hepatic de captare OATP1B1 şi a transportorului hepatic de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei împreună cu medicamente care inhibă activitatea proteinelor de transport poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4, şi 4.5, Tabelul 1). Ciclosporină: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii la care se administrează concomitent ciclosporină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei. Inhibitori ai proteazelor: Cu toate că nu se cunoaşte exact mecanismul interacţiunii, utilizarea concomitentă a unui inhibitor de protează poate determina o creştere puternică a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă la voluntari tineri de rosuvastatină 10 mg şi o combinaţie de doi inhibitori ai proteazelor (atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg), a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori, respectiv şapte ori, a ASC şi, respectiv, Cmax a rosuvastatinei la starea de echilibru. Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi unele combinaţii de inhibitori ai proteazelor poate fi luată în considerare numai după ajustarea atentă a dozelor de rosuvastatină, în funcţie de creşterea aşteptată a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1). Gemfibrozil şi alte hipolipemiante: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de fenofibrat, cu toate acestea, poate apărea o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie, atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, probabil din cauza faptului că aceştia pot produce miopatie şi în monoterapie. Dozele de 30 mg și 40 mg sunt contraindicate în cazul administrării concomitente a unui fibrat (vezi pct. 4.4). Doza inițială pentru acești pacienți este, de asemenea, de 5 mg. Ezetimib: Administrarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori a ASC pentru rosuvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică, privitor la reacţiile adverse, între rosuvastatină şi ezetimib (vezi pct. 4.4). Antiacide: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi o suspensie conţinând un antiacid cu hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei de aproximativ 50%. Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Nu a fost studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni. Eritromicină: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC şi scăderea cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale de către eritromicină. Enzime ale citocromului P450: Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor, şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase depinzând de metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu s-au observat interacţiuni clinic semnificative nici între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau rosuvastatină şi ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4). Ticagrelor: Ticagrelor poate afecta excreţia renală a rosuvastatinei, crescând riscul acumulării de rosuvastatină. Deşi mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, utilizarea concomitentă de ticagrelor şi rosuvastatină a dus la scăderea funcţiei renale, creşterea nivelului CPK şi rabdomioliză. Interacţiuni care necesită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1): Atunci când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care determină creşterea cunoscută a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei, dozele de rosuvastatină trebuie scăzute. Se începe cu o doză de 5 mg de rosuvastatină o dată pe zi, în cazul în care creșterea preconizată a expunerii (ASC) este de aproximativ 2 ori sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât concentraţiile plasmatice de rosuvastatină aşteptate să nu depăşească pe cele care apar după administrarea de rosuvastatină 40 mg pe zi, în monoterapie; de exemplu, la administrarea concomitentă cu gemfibrozil, trebuie administrată o doză zilnică de 20 mg rosuvastatină (creştere de 1,9 ori a ASC) şi de 10 mg rosuvastatină, în cazul administrării concomitente cu asocierea atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori a ASC). Dacă se observă că medicamentul crește ASC pentru rosuvastatină mai puțin de 2 ori, nu trebuie scăzută doza inițială, dar este necesară precauție în cazul creșterii dozei de rosuvastatină peste

20 mg.

Tabelul 1. Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate Schema de tratament a medicamentului cu care interacționează Schema de tratament cu rosuvastatină Modificarea a ASC a rosuvastatinei* Creștere x2 sau mai mare de x2 pentru ASC a rosuvastatinei Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi pentru 15 zile

10 mg doză unică 7.4 ori ↑

Ciclosporină 75 mg – 200 mg de două ori pe zi, 6 luni

10 mg o dată pe zi, 10 zile 7.1 ori ↑

Darolutamidă 600 mg de două ori pe zi, 5 zile

5 mg, doză unică 5.2 ori ↑

Regorafenib 160 mg, o dată pe zi,14 zile

5 mg doză unică 3.8- ori ↑

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, 8 zile

10 mg, doză unică 3.1 ori ↑

Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică 2.7 ori ↑ Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg o datăpe zi/dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, 14 zile

5 mg, doză unică 2.6 ori ↑

Grazoprevir 200 mg/elbasvir

50 mg o dată pe zi, 11 zile

10 mg, doză unică 2.3 ori ↑

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir120 mg o dată pe zi, 7 zile

5 mg o dată pe zi, 7 zile 2.2 ori ↑

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 17 zile

20 mg o dată pe zi, 7 zile 2.1 ori ↑

Clopidogrel 300 mg doză de încărcare, urmată de 75 mg la

24 de ore

20 mg, doză unică 2 ori ↑

Creştere a ASC pentru rosuvastatină mai mică de 2 ori Schema de tratament a medicamentului cu care interacționează Schema de tratament cu rosuvastatină Modificarea a ASC a rosuvastatinei* Gemfibrozil 600 mg de două ori pezi, 7 zile

80 mg, doză unică 1.9 ori ↑

Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile

10 mg, doză unică 1.6 ori ↑

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 7 zile

10 mg o dată pe zi, 7 zile 1.5 ori ↑

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 11 zile

10 mg, doză unică 1.4 ori ↑

Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibilă 1.4 ori ↑ Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5zile

10 mg, doză unică **

1.4 ori ↑

Ezetimib 10 mg o dată pe zi, 14zile

10 mg, o dată pe zi, 14

zile **

1.2 ori ↑

Scădere a ASC pentru rosuvastatină Schema de tratament a medicamentului cu care interacționează Schema de tratament cu rosuvastatină Modificarea ASC a rosuvastatinei* Eritromicină 500 mg de patru ori Baicalină 50 mg de două ori pe zi,

14 zile

80 mg, doză unică

20 mg, doză unică

20% ↓ 47% ↓ * Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în monoterapie. Datele prezentate ca procent reprezintă diferența procentuală raportată la rosuvastatina administrată în monoterapie. Creşterea este indicată prin "↑", scăderea este indicată prin "↓". ** Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune cu doze diferite de rosuvastatină; tabelul prezintă raportul cel mai semnificativ. ASC= aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp Următoarele medicamente/combinaţii nu au avut un efect clinic semnificativ asupra ASC pentru rosuvastatină în timpul administrării concomitente: Aleglitazar 0,3 mg administrare la 7 zile; Fenofibrat 67 mg, de 3 ori pe zi, 7 zile; Fluconazol 200 mg, odată pe zi, 11 zile; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, de două ori pe zi, 8 zile; Ketoconazol 200 mg, de două ori pe zi, 7 zile; Rifampicină 450 mg, o dată pe zi, 7 zile; Silimarină 140 mg, de trei ori pe zi, 5 zile. Efectul rosuvastatinei asupra unor medicamente administrate concomitent Antagonişti de vitamină K: Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu, warfarină sau alt anticoagulant cumarinic) poate duce la creşterea International Normalised Ratio (INR). Întreruperea tratamentului sau scăderea dozelor de rosuvastatină poate duce la scăderea INR-ului. În astfel de situaţii, se impune monitorizarea valorilor INR. Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (HRT-hormone replacement therapy): Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Această creştere a concentraţiilor plasmatice trebuie avută în vedere când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru subiecţii care utilizează concomitent rosuvastatină şi HRT şi, prin urmare, un efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizată la femei şi a fost bine tolerată. Alte medicamente Digoxină: Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică, nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de digoxină. Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic pe cale sistemică și statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic, farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții care au primit această asociere. Dacă administrarea sistemică a acidului fusidic este considerată necesară, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi și pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Nivelul interacţiunilor medicamentoase la copii şi adolescenţi nu este cunoscut.

Roxiper este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării. Sarcina Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Dacă sarcina a fost diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, se poate iniţia un tratament alternativ. Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA în cursul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină determină fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a intervenit în al doilea trimestru de sarcină, este recomandată investigarea ecografică a funcţiei renale şi a osificării craniului. Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie observaţi atent pentru hipotensiune arterială (vezi pct.

Nu există date sau sunt limitate (mai puțin de 300 de cazuri de sarcină) în legătură cu utilizarea indapamidei la gravide. Expunerea prelungită la tiazide în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină poate reduce volumul circulator matern, precum și fluxul sanguin uteroplacentar, ceea ce poate determina ischemie şi retardul creșterii fetoplacentare. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte de toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea indapamidei în timpul sarcinii. Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare. Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul administrării acestui medicament, tratamentului trebuie întrerupt imediat. Alăptarea Roxiper este contraindicat în timpul alăptării. Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea perindoprilui şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur. Nu există date suficiente privind excreția indapamidei/metaboliților în laptele uman. Este posibil să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamidă și hipokaliemie. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuți/sugari. Indapamida este înrudită cu diureticele tiazidice, care au fost asociate, în cazul utilizării în timpul alăptării, cu scăderea sau chiar întreruperea lactaţiei. Indapamida nu este recomandată pe perioada alăptării. Rosuvastatina se excretă în lapte, la şobolan. Nu există date privind excreţia în lapte, la om (vezi pct. 5.3). Fertilitatea Perindopril și indapamidă Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au arătat niciun efect asupra fertilității la femele și masculi de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu sunt anticipate efecte asupra fertilității umane.