RCP · ROXAMPEX 10 mg/5 mg/8 mg

Doze

Doza recomandată de Roxampex este de un comprimat pe zi, în doză unică, administrat de preferat dimineaţa şi înainte de masă.

Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca terapie de iniţiere.

Înainte de trecerea la Roxampex, afecțiunea pacienților trebuie să fie deja controlată cu doze stabile de monocomponente administrate concomitent. Doza de Roxampex trebuie să se bazeze pe dozele componentelor individuale ale combinației la momentul schimbării.

Dacă este necesară o schimbare a dozei oricărei substanțe active din combinația în doză fixă, din oricare cauză, (de exemplu, boală asociată nou diagnosticată, modificarea stării pacientului sau din cauza interacțiunii medicamentoase), componentele individuale trebuie din nou utilizate pentru a determina doza.

Vârstnici

La vârstnici, creatinina plasmatică trebuie ajustată în funcție de vârstă, greutate și sex. Vârstnicii pot fi tratați după evaluarea funcției renale și a răspunsului tensiunii arteriale.

Insuficienţă renală

La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei sub 30 ml/min), tratamentul este contraindicat.

Roxampex nu este adecvat pentru pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei ≥ 30 și < 60 ml/min). La acești pacienți, se recomandă o creștere treptată individuală a dozei cu monocomponente.

La pacienții cu clearance al creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min nu este necesară modificarea dozei.

Urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale creatininei şi potasiului.

Insuficienţă hepatică

În insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat. Roxampex este contraindicat la pacienții cu o afecțiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).

La pacienții cu insuficienţă hepatică moderată nu este necesară modificarea dozei.

Nu a fost înregistrată o creștere a expunerii sistemice la rosuvastatină la pacienții cu scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, a fost observată o expunere sistemică crescută la pacienții cu scor ChildPugh de 8 și 9 (vezi pct. 5.2). La acești pacienți trebuie evaluată funcția renală (vezi pct. 4.4). Nu există experiență clinică la pacienții cu scor Child-Pugh peste 9.

Rasă

Studiile de farmacocinetică au arătat expuneri sistemice crescute pentru rosuvastatină la subiecţii asiatici, în comparație cu caucazienii (vezi pct. 4.3, 4.4 şi pct. 5.2).

Polimorfisme genetice

Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme se recomandă o doză zilnică minimă de rosuvastatină.

Terapie concomitentă

Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care rosuvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatină este inevitabilă, trebuie să se analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi

Roxampex nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece eficacitatea şi tolerabilitatea Roxampex nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare

Administrare orală.

Legate de rosuvastatină Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare incluzând transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5 Tabelul 1). Ciclosporină: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC pentru rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină. (vezi pct.4.3). Administrarea concomitentă nu afectează concentraţiilor plasmatice de ciclosporină. Inhibitori de protează: Cu toate că nu este cunoscut mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg de rosuvastatină şi un medicament combinat cu doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi a fost asociată cu o creştere pentru rosuvastatină de aproximativ trei ori și șapte ori a ASC și, respectiv, a Cmax la starea de echilibru. Utilizarea concomitentă de rosuvastatină cu unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a ajustărilor dozelor de rosuvastatină pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 și

4.5 Tabelul 1).

Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat o dublare a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni farmacocinetice relevante cu fenofibratul, cu toate acestea este posibilă o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) cresc riscul de miopatie în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil deoarece aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în monoterapie. Este contraindicată administrarea dozei de 30 mg și a dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg. Ezetimib: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori în ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între rosuvastatină şi ezetimib, în ceea ce priveşte apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4). Antiacide: Administrarea de rosuvastatină concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni. Eritromicină: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere cu 20% a ASC şi cu 30% a Cmax de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea mobilităţii intestinale determinate de eritromicină. Enzimele citocromului P450: Rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să rezultate din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4). Ticagrelor: Ticagrelor poate provoca insuficienţă renală şi poate influenţa excreţia renală a rosuvastatinei, ceea ce creşte riscul de acumulare a rosuvastatinei. În unele cazuri, administrarea concomitentă de ticagrelor şi rosuvastatină a dus la scăderea funcţiei renale, creşterea valorilor creatinfosfokinazei şi rabdomioliză. În timpul administrării concomitente de ticagrelor şi rosuvastatină, se recomandă verificarea funcţiei renale şi a valorilor creatinfosfokinazei. Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În cazul în care este necesar să se administreze concomitent rosuvastatină cu alte medicamente cu efect cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. Se începe cu o doză de

5 mg de rosuvastatină o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este aproximativ

dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de rosuvastatină de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de rosuvastatină cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de rosuvastatină cu o combinaţie de ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori). Dacă se observă că medicamentul crește aria de sub curbă (ASC) a rosuvastatinei de mai puțin de 2 ori, nu trebuie scăzută doza inițială, dar trebuie să se acorde prudență în cazul creșterii dozei de rosuvastatină peste 20 mg. Tabelul 1. Efectul administrării concomitente a unor medicamente asupra concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate Creșterea de 2 ori sau mai mare de 2 ori a ASC a rosuvastatinei Dozele medicamentelor care determină interacţiuni Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC pentru rosuvastatină * Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi, timp de 15 zile

10 mg, doză unică de 7,4 ori ↑

Ciclosporină 75 mg până la 200 mg de două ori pe zi, timp de 6 luni

10 mg o dată pe zi, timp de 10

zile de 7,1 ori ↑ Darolutamidă 600 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile

5 mg, doză unică de 5,2 ori ↑

Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, timp de 14 zile

5 mg doză unică de 3,8 ori ↑

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, timp de 8 zile

10 mg, doză unică de 3,1 ori ↑

Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică de 2,7 ori ↑ Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg o dată pe zi/ dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile

5 mg, doză unică de 2,6 ori ↑

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg o dată pe zi, timp de 11 zile

10 mg, doză unică de 2,3 ori ↑

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, timp de 7 zile

5 mg o dată pe zi, timp de 7

zile de 2,2 ori ↑ Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 17 zile

20 mg o dată pe zi, timp de 7

zile de 2,1 ori ↑ Clopidogrel 300 mg doză de încărcare, urmată de 75 mg la interval de 24 ore

20 mg, doză unică de 2 ori ↑

Creșterea de mai puțin de 2 ori a ASC a rosuvastatinei Dozele medicamentelor care determină interacţiuni Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC pentru rosuvastatină * Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile

80 mg, doză unică de 1,9 ori ↑

Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de 5 zile

10 mg, doză unică de 1,6 ori ↑

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile

10 mg o dată pe zi, timp de 7

zile de 1,5 ori ↑ Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, timp de

11 zile

10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑

Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibilă de 1,4 ori ↑ Itraconazol 200 mg o dată pe zi, timp de 5 zile

10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑**

Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14 zile

10 mg, o dată pe zi, timp de 14

zile de 1,2 ori ↑** Scăderea ASC a rosuvastatinei Dozele medicamentelor care determină interacţiuni Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC pentru rosuvastatină * Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, timp de 7 zile

80 mg, doză unică 20% ↓

Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de 14 zile

20 mg, doză unică 47% ↓

*Datele prezentate prin „de x ori” reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi monoterapia cu rosuvastatină. Datele prezentate ca raport procentual „%”, reprezintă diferenţa procentuală % relativă la monoterapia cu rosuvastatină. Creşterea este indicată prin „↑”, scăderea, prin „↓”, **Au fost efectuate mai multe studii de interacțiune cu diferite doze de rosuvastatină, tabelul indică cel mai semnificativ raport. Următoarele medicamente/combinații nu au avut un efect semnificativ clinic asupra raportului ASC a rosuvastatinei la administrarea concomitentă: Aleglitazar 0,3 mg administrare timp de 7 zile; Fenofibrat

67 mg de trei ori pe zi, timp de 7 zile; Fluconazol 200 mg o dată pe zi, timp de 11 zile; Fosamprenavir

700 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile; Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile; Rifampin 450 mg o dată pe zi, timp de 7 zile; Silimarina 140 mg de trei ori pe zi, 5 zile. Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent Antagonişti de vitamină K: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea gradată a dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu, warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a dozei de rosuvastatină poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea corespunzătoare a INR. Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, cu 34%. Această creştere a nivelurilor plasmatice trebuie avută în vedere atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii trataţi cu rosuvastatină concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată. Alte medicamente: Digoxin: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio interacţiune semnificativă clinic cu digoxina. Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă a acidului fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamică, farmacocinetică, sau ambele) nu este încă determinat. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele letale) de rabdomioliză la pacienți care au primit această combinație. Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4. Legate de perindopril Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA) prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Medicamente care determină hiperkaliemie Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim. Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie. Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3): Aliskiren: La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Tratamente extracorporeale: Tratamente extracorporeale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de exemplu, membrane de poliacrilonitril), precum și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică, din cauza riscului crescut de apariție a reacțiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3). Dacă astfel de tratamente sunt necesare, trebuie luată în considerare utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de medicamente antihipertensive. Sacubitril/valsartan: Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA și combinația în doză fixă sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece poate crește riscul de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3 și 4.4 ). Asocieri care nu sunt recomandate (vezi pct. 4.4): Aliskiren: La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, apare agravarea funcţiei renale şi creşterea morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină: În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale. Estramustină: Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este angioedemul. Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) Pacienții care utilizează concomitent cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot avea un risc crescut de kiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, triamteren, amilorid…), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu: Deși potasiul seric rămâne, de obicei, în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu perindopril, în special în asociere cu insuficiență renală (efect hiperkaliemic aditiv) poate apărea hiperkaliemie (potențial letală). Diureticele care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamterenă sau amiloridă), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grijă când perindoprilul este administrat concomitent cu alte medicamente care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, cum ar fi amiloridul. Nu se recomandă combinarea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus (vezi pct. 4.4). Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și este necesară monitorizarea frecventă a potasiului plasmatic. Utilizarea spironolactonei în insuficiența cardiacă este descrisă mai jos. Litiu: Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate au fost raportate în timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă de perindopril şi litiu nu este recomandată însă, dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4). Asocieri care necesită prudenţă deosebită: Medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale): Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament asociat şi, în special la pacienţii cu insuficienţă renală. Baclofen: Efect antihipertensiv crescut. Monitorizarea tensiunii arteriale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv. Diuretice care nu economisesc potasiul: Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau aportului de sare anterior începerii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv. În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA, situaţie în care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiul poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv. În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiul administrat concomitent. În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu inhibitor al ECA. Diuretice care economisesc potasiul (eplerenonă, spironolactonă): Cu eplerenonă sau spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici de inhibitor al ECA: În tratamentul insuficienţei cardiace clasa II-IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 40%, tratată anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii. Înaintea începerii tratamentului asociat, se verifică absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de tratament, şi apoi, lunar. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi: Când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu, acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective), poate apărea o scădere a efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a AINS poate duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând insuficienţa renală acută şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală deja diminuată. Combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător, iar funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi, în continuare, în mod periodic. Medicamente care cresc riscul de angioedem Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Utilizarea concomitentă de inhibitori ai ECA și racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.4). Asocieri care necesită oarecare prudență: Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare: Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate crește efectele hipotensive ale perindoprilului. Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină și alți nitrați sau alte vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială. Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin): Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice: Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice și antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate duce la reducerea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Simpatomimetice: Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. Aur: Reacţiile nitritoide (cu simptome care includ hiperemie facială, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) în asociere cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Ciclosporină: În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA și ciclosporină poate apărea hiperkaliemie. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu. Heparină: În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA și heparină poate apărea hiperkaliemie. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu. Legate de amlodipină Efectele altor medicamente asupra amlodipinei Inhibitori ai CYP3A4: Asocierea amlodipinei cu inhibitorii puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice de tip azolic, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate duce la o creştere importantă a expunerii amlodipinei și, prin urmare, la un risc ridicat de hipotensiune. Manifestarea clinică a acestor variaţii FC poate fi mai pronunţată la vârstnici. Poate fi necesară monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor. Inductori ai CYP3A4: La administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4 concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și reglarea dozei trebuie luată în considerare atât în timpul, cât și după medicația concomitentă, în special cu inductorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, sunătoare - Hipericum perforatum). Dantrolen (perfuzie): La animale au fost observate fibrilație ventriculară letală și colaps cardiovascular în asociere cu hiperkaliemie, după administrarea de verapamil și dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante de calciu, cum este amlodipina, la pacienții susceptibili la hipertermie malignă și în tratamentul hipertermiei maligne. Efectele amlodipinei asupra altor medicamente Efectele amlodipinei de scădere a tensiunii arteriale se adaugă efectelor de reducere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive. Tacrolimus: Există un risc de creștere a concentrației plasmatice a tacrolimusului, atunci când este administrat în asociere cu amlodipină, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin înțeles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrației plasmatice a tacrolimusului și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este necesar. Inhibitorii mecanici ai ţintei rapamicinei (mTOR): Inhibitorii mTOR, cum sunt sirolimus, temsirolimus și everolimus, sunt substraturi ale CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. În cazul utilizării concomitente a inhibitorilor mTOR, amlodipina poate crește concentrația plasmatică a inhibitorilor mTOR. Ciclosporină: Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase la administrarea de ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau la alte grupe de populație, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate variații ale concentrației plasmatice a ciclosporinei (în medie cu 0% până la 40%). Trebuie luată în considerare monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale ciclosporinei la pacienții cu transplant renal în tratament cu amlodipină și reducerea dozei de ciclosporină, dacă este necesar. Simvastatină: Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg a determinat o creştere de 77% a concentraţiilor simvastatinei, comparativ cu monoterapia cu simvastatină. La pacienţii în tratament cu amlodipină, doza de simvastatină trebuie limitată la 20 mg pe zi. În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a avut efect asupra farmacocineticii atorvastatinei, digoxinei, sau warfarinei. Copii şi adolescenţi: Nivelul interacțiunilor la copii și adolescenți nu este cunoscut.

Roxampex este contraindicat în perioada sarcinii și alăptării. Sarcina Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate. Deoarece colesterolul și alți metaboliți ai colesterolului sunt esențiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potențial rezultat prin inhibarea reductazei HMG-CoA este mai mare decât beneficiul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile efectuate pe animale oferă dovezi limitate de toxicitate pentru reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Este cunoscut faptul că tratamentul cu inhibitor al ECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitor al ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4). Siguranţa amlodipinei asupra sarcinii la om nu a fost stabilită. În studiile la animale, toxicitatea asupra reproducerii a fost observată la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată numai atunci când nu există o alternativă mai sigură şi atunci când boala în sine prezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt. Alăptarea Roxampex este contraindicat în perioada alăptării. Rosuvastatina este excretată în laptele de șobolan. Nu există date cu privire la excreția în laptele uman (vezi pct. 4.3). Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă perindoprilul şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului. Amlodipina este excretată în laptele matern. Proporția dozei materne primite de către copil a fost estimată cu un interval interquartilat de 3-7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luată o decizie fie de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu amlodipină, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă. Fertilitatea Nu s-a observat vreun efect al perindoprilului asupra performanței reproductive sau a fertilității. La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu la şobolan s-au observat efecte adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).