RCP · ROSWERA 40 mg

Doze

Înainte de începerea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolesterolemiant standard care trebuie continuat şi în timpul tratamentului. Doza trebuie adaptată pentru fiecare pacient, în funcţie de obiectivul tratamentului şi de răspunsul pacientului, respectând recomandările din ghidurile actuale de tratament.

Roswera poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Este posibil să nu fie disponibile toate concentraţiile de Roswera.

Tratamentul hipercolesterolemiei

Doza iniţială recomandată este de 5 sau 10 mg administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care iau pentru prima dată statine, cât şi la pacienţii care trec de pe un tratament cu alt inhibitor de HMG CoA reductază. Alegerea dozei iniţiale se face în funcţie de nivelul individual al colesterolemiei şi aprecierea riscului cardiovascular, precum şi de riscul potenţial al reacţiilor adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, doza poate fi crescută după 4 săptămâni la următorul nivel de doză (vezi pct. 5.1).

Datorită creşterii incidenţei reacţiilor adverse la utilizarea dozei de 40 mg comparativ cu dozele mai scăzute (vezi pct. 4.8), o tatonare a dozei de 30 mg sau până la doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în particular, la pacienţii cu hipercolesterolemie familială), care nu ating valoarea stabilită ca obiectiv al tratamentului cu doza de 20 mg, aceştia urmând a fi monitorizaţi prin teste periodice (vezi pct. 4.4).

La iniţierea tratamentului cu dozele de 30 mg sau 40 mg este necesară monitorizare de specialitate. Prevenţia evenimentelor cardiovasculare

În studiul clinic al reducerii riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V)

Hipercolesterolemie familială heterozigotă

La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza recomandată iniţială este de 5 mg pe zi.

− La copiii cu vârsta de 6 până la 9 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza orală iniţială recomandată este de 5 mg-10 mg o dată pe zi. Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu doze mai mari de 10 mg nu au fost încă stabilite la aceste grupe de populaţie.

− La copiii şi adolescenţii cu vârsta de 10 până la 17 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza orală iniţială recomandată este de 5-20 mg o dată pe zi. Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu doze mai mari de 20 mg nu au fost încă stabilite la aceste grupe de populaţie.

Creşterea dozelor trebuie efectuată în funcţie de răspunsul la tratament şi tolerabilitatea individuală a copiilor, conform recomandărilor ghidurilor de tratament pediatric (vezi pct. 4.4). Înainte de inițierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii și adolescenții trebuie să urmeze un regim alimentar standard de scădere a colesterolului; acest regim alimentar trebuie continuat pe toată perioada tratamentului cu rosuvastatină.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă, doza maximă recomandată este 20 mg o dată pe zi.

Se recomandă o doză inițială de 5 mg până la 10 mg o dată pe zi, în funcție de vârstă, greutate și utilizarea prealabilă a statinelor. Creșterea la doza maximă de 20 mg o dată pe zi trebuie efectuată în funcție de răspunsul individual și de tolerabilitatea la copii și adolescenți, conform recomandărilor de tratament la copii (vezi pct. 4.4). Înainte de inițierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii și adolescenții trebuie să fie trecuți pe un regim alimentar standard de scădere a colesterolului; acest regim alimentar trebuie continuat și în timpul tratamentului cu rosuvastatină.

Există experiență limitată cu alte doze decât 20 mg la această grupă de vârstă.

Comprimatele de 30 şi 40 mg nu sunt recomandate la copii și adolescenți.

Copii cu vârsta sub 6 ani

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului la copiii cu vârsta sub 6 ani nu au fost studiate. Prin urmare, Roswera nu este recomandată la copii cu vârsta sub 6 ani.

Pacienţi vârstnici

La pacienţii cu vârsta >70 ani se recomandă o doză iniţială de 5 mg (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Doza iniţială recomandată la pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min) este de 5 mg. Utilizarea dozelor de 30 mg şi 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Utilizarea Roswera la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată la orice doză (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Pentru pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici nu s-a constatat creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină. Totuşi, creşterea expunerii sistemice a fost observată la pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă clinică la pacienţi cu scoruri Child-Pugh peste 9. Roswera este contraindicată la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Rasă

La subiecţii asiatici a fost observată creşterea expunerii sistemice (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţii de origine asiatică, se recomandă o doză iniţială de 5 mg. Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la aceşti pacienţi.

Polimorfism genetic

Se ştie că prezenţa anumitor tipuri de polimorfism genetic poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu astfel de tipuri cunoscute de polimorfism, se recomandă administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină.

Doze la pacienţi cu factori de risc de miopatie

La pacienţi cu factori de risc de miopatie doza inţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4).

Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Tratament concomitent

Rosuvastatina reprezintă substrat al unor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a rosuvastatinei cu anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Atunci când este posibil, se recomandă luarea în consideraţie a unui tratament alternativ şi, dacă este necesar, terapia cu rosuvastatină poate fi întreruptă. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent şi ajustarea cu atenţie a dozelor de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei Inhibitorii proteinelor de transport Rosuvastatina este substrat al anumitor proteine de transport, incluzând transportorul hepatic de captare OATP1B1 şi a transportorului hepatic de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei împreună cu medicamente care inhibă activitatea proteinelor de transport poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4, şi 4.5, Tabelul 1). Ciclosporină În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii la care se administrează concomitent ciclosporină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei. Inhibitorii proteazelor Cu toate că nu se cunoaşte exact mecanismul interacţiunii, utilizarea concomitentă a unui inhibitor de protează poate determina o creştere puternică a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă la voluntari sănătoși de rosuvastatină 10 mg şi o combinaţie de doi inhibitori ai proteazelor (atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg), a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori, respectiv şapte ori, a ASC şi, respectiv, Cmax a rosuvastatinei la starea de echilibru. Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi unele combinaţii de inhibitori ai proteazelor poate fi luată în considerare numai după ajustarea atentă a dozelor de rosuvastatină, în funcţie de creşterea aşteptată a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1). Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de fenofibrat, totuşi poate apărea o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie, atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, probabil din cauza faptului că aceştia pot produce miopatie şi în monoterapie. Dozele de 30 mg şi

40 mg sunt contraindicate la utilizarea concomitentă a fibraţilor (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, aceşti

pacienţi trebuie să utilizeze doza iniţială de 5 mg. Ezetimib Administrarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori a ASC pentru rosuvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică, privitor la reacţiile adverse, între Roswera şi ezetimib (vezi pct. 4.4). Antiacide Administrarea simultană de rosuvastatină şi o suspensie conţinând un antiacid cu hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei cu aproximativ 50%. Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după Roswera. Nu a fost studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni. Eritromicină Administrarea simultană de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC şi scăderea cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale de către eritromicină. Enzimele citocromului P450 Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase depinzând de metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu s- au observat interacţiuni clinic semnificative nici între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau rosuvastatină şi ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4). Interacţiuni care necesită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1) Atunci când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care determină creşterea cunoscută a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei, dozele de rosuvastatină trebuie scăzute. În cazul în care creşterea aşteptată a ASC este de aproximativ 2 ori sau mai mare, tratamentul trebuie iniţiat cu doza zilnică unică de 5 mg rosuvastatină. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât concentraţiile plasmatice de rosuvastatină aşteptate să nu depăşească pe cele care apar după administrarea de rosuvastatină 40 mg pe zi, în monoterapie; de exemplu, la administrarea concomitentă cu gemfibrozil, trebuie administrată o doză zilnică de 20 mg rosuvastatină (creştere de 1,9 ori a ASC) şi de 10 mg rosuvastatină, în cazul administrării concomitente cu asocierea atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori a ASC). Ticagrelor: Ticagrelor poate afecta excreţia renală a rosuvastatinei, crescând riscul acumulării acesteia. Deşi mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, utilizarea concomitentă de ticagrelor şi rosuvastatină a dus la scăderea funcţiei renale, creşterea nivelului CPK şi rabdomioliză. Dacă se observă că medicamentul crește aria de sub curbă (ASC) a rosuvastatinei de mai puțin de 2 ori, nu trebuie scăzută doza inițială, dar trebuie să se acorde prudență în cazul creșterii dozei de rosuvastatină peste

20 mg.

Tabelul 1. Efectul administrării concomitente a unor medicamente asupra concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate Creșterea de 2 ori sau mai mare de 2 ori a ASC a rosuvastatinei Schema terapeutică pentru medicamentul cu care interacționează Schema terapeutică pentru rosuvastatină Modificări ale ASC a rosuvastatinei * Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi, timp de 15 zile

10 mg, doză unică de 7,4 ori ↑

Ciclosporină 75 mg până la 200 mg de două ori pe zi, timp de 6 luni

10 mg o dată pe zi, timp de

10 zile

de 7,1 ori ↑ Darolutamidă 600 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile

5 mg, doză unică de 5,2 ori ↑

Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, timp de 14 zile

5 mg doză unică de 3,8 ori ↑

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, timp de 8 zile

10 mg, doză unică de 3,1 ori ↑

Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică de 2,7 ori ↑ Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg o dată pe zi/

5 mg, doză unică de 2,6 ori ↑

dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50mg o dată pe zi, timp de 11 zile

10 mg, doză unică de 2,3 ori ↑

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, timp de 7 zile

5 mg o dată pe zi, timp de 7

zile de 2,2 ori ↑ Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 17 zile

20 mg o dată pe zi, timp de 7

zile de 2,1 ori ↑ Clopidogrel 300 mg doză de încărcare, urmată de 75 mg la interval de 24 ore

20 mg, doză unică de 2 ori ↑

Creșterea de mai puțin de 2 ori a ASC a rosuvastatinei Schema terapeutică pentru medicamentul cu care interacționează Schema terapeutică pentru rosuvastatină Modificări ale ASC a rosuvastatinei * Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile

80 mg, doză unică de 1,9 ori ↑

Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de 5 zile

10 mg, doză unică de 1,6 ori ↑

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile

10 mg o dată pe zi, timp de 7

zile de 1,5 ori ↑ Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, timp de 11 zile

10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑

Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibilă de 1,4 ori ↑ Itraconazol 200 mg o dată pe zi, timp de 5 zile

10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑**

Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14 zile

10 mg, o dată pe zi, timp de

14 zile

de 1,2 ori ↑** Scăderea ASC a rosuvastatinei Schema terapeutică pentru medicamentul cu care interacționează Schema terapeutică pentru rosuvastatină Modificări ale ASC a rosuvastatinei * Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, timp de 7 zile

80 mg, doză unică 28% ↓

Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de 14 zile

20 mg, doză unică 47% ↓

*Datele prezentate prin „de x ori” reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi monoterapia cu rosuvastatină. Datele prezentate ca raport procentual „%”, reprezintă diferenţa procentuală % relativă la monoterapia cu rosuvastatină. Creşterea este indicată prin „↑”, scăderea prin „↓”. **Au fost efectuate mai multe studii de interacțiune cu diferite doze de rosuvastatină, tabelul indică cel mai semnificativ raport ASC= aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp Următoarele medicamente/combinaţii nu au avut un efect clinic semnificativ asupra ASC pentru rosuvastatină în timpul administrării concomitente: Aleglitazar 0,3 mg administrare la 7 zile; fenofibrat

67 mg, de 3 ori pe zi, 7 zile; fluconazol 200 mg, o dată pe zi, 11 zile; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100

mg, de două ori pe zi, 8 zile; ketoconazol 200 mg, de două ori pe zi, 7 zile; rifampicină 450 mg, o dată pe zi, 7 zile; silimarină 140 mg, de trei ori pe zi, 5 zile. Efectul rosuvastatinei asupra unor medicamente administrate concomitent Antagonişti de vitamină K Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de Roswera la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu warfarină sau alt anticoagulant cumarinic) poate duce la creşterea International Normalised Ratio (INR). Întreruperea tratamentului sau scăderea dozelor de Roswera poate duce la scăderea INR-ului. În astfel de situaţii, se impune monitorizarea valorilor INR. Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (HRT-hormone replacement therapy) Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Această creştere a concentrațiilor plasmatice trebuie avută în vedere când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru subiecţii care utilizează concomitent rosuvastatină şi HRT şi, de aceea, un efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizată la femei şi a fost bine tolerată. Alte medicamente: Digoxină Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică, nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de digoxină. Acid fusidic Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic și statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții care au primit această combinație. Dacă tratamentul cu acid fusidic administrat pe cale sistemică este necesar, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă numai la adulţi. Nivelul interacţiunilor medicamentoase la copii şi adolescenţi nu este cunoscut.

Roswera este contraindicat în sarcină şi alăptare. Sarcina Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare. Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul administrării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Alăptarea Rosuvastatina se excretă în lapte, la şobolan. Nu există date privind excreţia în lapte, la om (vezi pct. 4.3).