RCP · ROSUVASTATINA TERAPIA 10 mg

Înainte de începerea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a colesterolului, care trebuie să continue şi în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată pentru fiecare pacient în concordanţă cu scopul terapiei şi răspunsul pacientului, folosind ghidurile actuale de tratament.

Rosuvastatină Terapia poate fi administrată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Tratamentul hipercolesterolemiei

Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, oral, administrată o dată pe zi, atât la pacienţii care utilizează pentru prima dată statine cât şi la pacienţii care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de HMG - CoA reductază. Alegerea dozei iniţiale se face în funcţie de valoarea individuală a colesterolemiei pacientului şi de aprecierea riscului cardiovascular, precum şi de riscul potenţial al reacţiilor adverse (vezi mai jos). Ajustarea dozei până la nivelul dozei următoare se poate face după 4 săptămâni, dacă este necesar (vezi pct. 5.1).

Având în vedere că rata de raportare a reacţiilor adverse a crescut pentru doza de 40 mg, comparativ cu doze mai mici (vezi pct. 4.8), creşterea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă cu risc cardiovascular mare (în particular la pacienţii care au hipercolesterolemie familială), care nu ating valoarea colesterolemiei stabilită ca obiectiv al tratamentului cu doza de 20 mg aceştia urmând a fi monitorizaţi prin teste periodice (vezi pct. 4.4).

Se recomandă supravegherea de către un specialist când se începe tratamentul cu doza de 40 mg.

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare

În studiul clinic al reducerii riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie efectuat numai sub supraveghere medicală de specialitate.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner < II-V) Hipercolesterolemie familială heterozigotă

La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 5 mg pe zi.

- La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.

- La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-20 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.

Creşterea dozelor trebuie efectuată în funcţie de răspunsul la tratament şi tolerabilitatea individuală a copiilor şi adolescenţilor, conform recomandărilor ghidurilor de tratament pediatric (vezi pct. 4.4). Înaintea iniţierii tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze un regim hipocolesterolemiant standard, care trebuie continuat şi în timpul tratamentului.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă doza maximă recomandată este 20 mg o dată pe zi.

Este recomandată o doză inițială de 5 până la 10 mg o dată pe zi, în funcție de vârstă, greutate și utilizarea prealabilă a statinei. Creşterea la doza maximă de 20 mg o dată pe zi trebuie efectuată în funcție de răspunsul individual și de tolerabilitatea la copii și adolescenți, așa cum indică recomandările privind tratamentul pediatric (vezi pct. 4.4). Copiii și adolescenții trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a colesterolului înainte de inițierea tratamentului cu rosuvastatină; această dietă trebuie continuată în timpul tratamentului cu rosuvastatină.

În această populație, experiența cu doze diferite de cea de 20 mg este limitată.

Comprimatele de 40 mg nu sunt adecvate pentru utilizare la copii şi adolescenţi.

Copii cu vârsta sub 6 ani

Siguranța și eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. De aceea, Rosuvastatină Terapia nu este recomandată la copii cu vârsta sub 6 ani.

Utilizare la vârstnici

La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani se recomandă o doză de început de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesară nicio altă ajustare a dozei în funcţie de vârsta pacientului.

Doze la pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Se recomandă o doză iniţială de 5 mg la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul la creatinină < 60 ml/min). Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Utilizarea Rosuvastatină Terapia la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată pentru orice doză (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Doze la pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu s-a observat intensificarea expunerii sistemice la rosuvastatină la subiecţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici. Cu toate acestea, expunerea sistemică crescută a fost observată la subiecţii cu scoruri Child-Pugh de 8 sau 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă clinică la subiecţii cu scoruri Child-Pugh peste 9. Rosuvastatină Terapia este contraindicată la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3). Rasa

Expunerea sistemică crescută a fost observată la subiecţii asiatici (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Doza iniţială recomandată este de 5 mg la pacienţii cu origine asiatică. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi.

Polimorfisme genetice

Tipuri specifice de polimorfisme genetice sunt cunoscute că pot duce la creşterea expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienții care sunt cunoscuţi că au astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză zilnică mai mică de Rosuvastatină Terapia.

Doze la pacienţi cu factori predispozanţi la miopatie

Se recomandă o doză iniţială de 5 mg la pacienţii cu factori predispozanţi la miopatie (vezi pct. 4.4). Doza de 40 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Tratament concomitent

Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu OATP1B1 și BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv de rabdomioliză) este crescut atunci când Rosuvastatină Terapia este administrată concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentrația plasmatică de rosuvastatină ca urmare a interacțiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu ciclosporină şi anumiţi inhibitori de protează, inclusiv combinații de ritonavir cu atazanavir, lopinavir și/sau tipranavir, vezi pct. 4.4 şi 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative, și, dacă este necesar, se ia în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situațiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Rosuvastatină Terapia este inevitabilă, trebuie luate în considerare cu atenție beneficiul și riscul tratamentului concomitent și ajustarea dozei de Rosuvastatină Terapia (vezi pct. 4.5).

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei Inhibitori de proteine transportatoare: Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine transportoare, inclusiv transportator de captare hepatică OATP1B1 și transportator de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportatoare poate determina concentrații plasmatice crescute de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1). Ciclosporina: În timpul tratamentului concomitent a rosuvastatinei şi a ciclosporinei, valorile ASC pentru rosuvastatină au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii care primesc ciclosporină concomitent (vezi pct.4.3). Administrarea concomitentă nu afectează concentraţiile plasmatice de ciclosporină. Inhibitorii de proteaze: Deşi nu se cunoaşte mecanismul exact de interacţiune, utilizarea concomitentă de inhibitori de proteaze poate creşte mult expunerea la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg de rosuvastatină şi a unui produs combinat din doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) la voluntarii sănătoşi s-a asociat cu o creştere de aproximativ 3 ori a ASC şi 7 ori a Cmax a rosuvastatinei la starea de echilibru. Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu unii inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă privind ajustarea dozelor de rosuvastatină în funcţie de creşterea preconizată a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1). Gemfibrozil şi alte medicamente de scădere a lipidelor: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a condus la creşterea de 2 ori a Cmax şi ASC a rosuvastatinei (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor provenind din studii de interacţiune specifică, nu este aşteptată nicio interacţiune farmacocinetică relevantă cu fenofibratul, însă poate apărea o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacină (acid nicotinic) în doze de scădere a lipidelor (> sau egale cu 1g/zi) cresc riscul de miopatie la administrarea concomitentă cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil pentru că ei pot produce miopatie când sunt administraţi în monoterapie. Doza de

40 mg este contraindicată pentru administrare concomitentă cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Aceşti

pacienţi trebuie de asemenea să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg. Ezetimib-: Utilizarea concomitentă de 10 mg rosuvastatină şi 10 mg ezetimib- determină creşterea de 1,2 ori a ASC rosuvastatinei la subiecţii cu hipercolesterolemie (Tabel 1). Cu toate acestea, interacţiunea farmacodinamică, exprimată prin efecte adverse, dintre rosuvastatină şi ezetimibă nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.4). Antiacide: Dozarea simultană a rosuvastatinei cu o suspensie antiacidă care conţine hidroxid de aluminiu şi magneziu conduce la scăderea concentraţiei plasmatice de rosuvastatină cu aproximativ 50%. Acest efect a fost atenuat când antiacidul a fost administrat la 2 ore după administrarea de rosuvastatin. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată. Eritromicină: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a condus la scăderea cu 20% a ASC şi la scăderea cu 30% a Cmax pentru rosuvastatină. Această interacţiune poate fi rezultatul creşterii motilităţii intestinale induse de eritromicină. Ticagrelor: Ticagrelor poate provoca insuficiență renală și poate influența excreția renală a rosuvastatinei, ceea ce crește riscul de acumulare a rosuvastatinei. În unele cazuri, administrarea concomitentă de ticagrelor și rosuvastatină a dus la scădere a funcției renale, creștere a valorilor creatinfosfokinazei și rabdomioliză. În timpul administrării concomitente de ticagrelor și rosuvastatină, se recomandă verificarea funcției renale și a valorilor creatinfosfokinazei. Enzimele citocromului P450: Rezultatele studiilor in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase care să apară ca rezultat al metabolizării mediate de citocromul P450. Nu s-au observat interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor de CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor de CYP2A6 şi CYP3A4). Interacțiuni care necesită ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi și tabelul 1): Atunci când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină cu alte medicamente cunoscute pentru creşterea expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. Se începe cu 5 mg rosuvastatină o dată pe zi, în cazul în care creşterea preconizată a expunerii (ASC) este de aproximativ 2 ori sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât expunerea așteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză de 40 mg pe zi de rosuvastatină luată fără a interacționa cu alte medicamente, de exemplu, o doză de 20 mg rosuvastatină cu gemfibrozil (creștere de 1,9 ori) și o doză de 10 mg rosuvastatină cu combinația atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori). Dacă se observă că medicamentul crește ASC de rosuvastatină mai puțin de 2 ori, nu trebuie scăzută doza inițială, dar trebuie avută grijă dacă se crește doza de rosuvastatină peste 20 mg. Tabelul 1 Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină (ASC, în ordine descrescătoare) din studiile clinice publicate Creștere de 2 ori sau mai mare de 2 ori a ASC a rosuvastatinei Doza de medicamente care interacționează Doza de rosuvastatină Modificarea AUC rosuvastatină* Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi,

15 zile

10 mg, doză unică ↑ de 7,4 ori

Ciclosporină de la 75 mg la 200 mg de 2 ori pe zi, 6 luni

10 mg o dată pe zi, 10 zile ↑ de 7,1-ori

Darolutamid 600 mg de 2 ori pe zi,

5 zile

5 mg doză unică ↑ de 5,2 ori

Regorafenib 160 mg, o dată pe zi,

14 zile

5 mg doză unică ↑ de 3,8 ori

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, 8 zile

10 mg, doză unică ↑ de 3,1-ori

Roxadustat 200 mg, de 4 ori pe zi 10 mg doză unică ↑ de 2,9 ori Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg doză unică ↑ de 2,7-ori Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg o dată pe zi / dasabuvir 400 mg de două ori pe zi,

14 zile

5 mg doză unică ↑ de 2,6 ori

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg o data pe zi, 11 zile

10 mg doză unică ↑ de 2,3 ori

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, 7 zile

5 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 2,2 ori

Teriflunomidă Nu e disponibilă ↑ de 2,5 ori Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de 2 ori pe zi, 17 zile

20 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 2,1 ori

Capmatinib 400 mg de 2 ori pe zi 10 mg, doză unică ↑ de 2,1-ori Clopidogrel 300 mg doza de încărcare, apoi 75 mg pe zi

20 mg, doză unică ↑ de 2 ori

Fostamatinib 100 mg de 2 ori pe zi 20 mg, doză unică ↑ de 2 ori Febuxostat 120 mg pe zi 10 mg, doză unică ↑ de 1,9 ori Gemfibrozil 600 mg de 2 ori pe zi, 7 zile

80 mg, doză unică ↑ de 1,9 ori

Tafamidis 61 mg de 2 ori pe zi in zilele 1 si 2 urmat de o data pe zi in zilele 3 pana la 9

10 mg, doză unică ↑ de 2 ori

Creștere de mai puțin de 2 ori a ASC a rosuvastatinei Doza de medicamente care interacționează Doza de rosuvastatină Modificarea AUC rosuvastatină* Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile

10 mg, doză unică ↑ de 1,6-ori

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de 2 ori pe zi, 7 zile

10 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 1,5-ori

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de 2 ori pe zi, 11 zile

10 mg, doză unică ↑ de 1,4-ori

Dronedaronă 400 mg de 2 ori pe zi Nu e disponibilă ↑ de 1,4-ori Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile

10 mg, doză unică ↑ de 1,4-ori **

Ezetimib 10 mg o dată pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe zi, 14 zile ↑ de 1,2-ori ** Scădere a ASC a rosuvastatinei Doza de medicamente care interacționează Doza de rosuvastatină Modificarea AUC rosuvastatină* Eritromicină 500 mg de 4 ori pe zi,

7 zile

80 mg, doză unică ↓ 20%

Baicalin 50 mg de 3 ori pe zi, 14 zile

20 mg, doză unică ↓ 47%

* Datele prezentate ca modificare de x-ori reprezintă un simplu raport între valorile obţinute în cazul administrării concomitente și valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei ȋn monoterapie. Datele prezentate ca modificare procentuală % reprezintă diferența procentuală % față de rosuvastatina în monoterapie. Creşterea este indicată cu “↑”, scăderea cu “↓”. ** Mai multe studii de interacțiune au fost efectuate cu diferite doze de rosuvastatină, tabelul arată cele mai semnificative rapoarte. Următoarele combinații de medicamente nu au avut un efect semnificativ clinic asupra raportului ASC al rosuvastatinei la administrarea concomitentă: Aleglitazar 0,3 mg o dată pe zi, 7 zile; Fenofibrat 67 mg de 3 ori pe zi, 7 zile; Fluconazol 200 mg o dată pe zi, 11 zile; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg de 2 ori pe zi, 8 zile; Ketoconazol 200 mg de 2 ori pe zi, 7 zile; Rifampin 450 mg o dată pe zi, 7 zile; Silimarină 140 mg de 3 ori pe zi, 5 zile. Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent Antagoniştii de vitamina K: Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu warfarină sau alt anticoagulant cumarinic) poate duce la creşterea INR-ului (International Normalised Ratio, raportul normalizat internaţional). Întreruperea sau scăderea dozelor de rosuvastatină poate avea drept rezultat scăderea INR. În astfel de situaţii, supravegherea adecvată a INR-ului este necesară. Contraceptivele orale/terapia de substituţie hormonală (TSH): Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi contraceptive orale a condus la creşterea ASC pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Nivelurile plasmatice crescute trebuie luate în considerare când se selectează dozele de contraceptive orale. Nu există date de farmacocinetică disponibile la subiecţii care folosesc concomitent rosuvastatină şi TSH şi de aceea nu se poate exclude un efect similar. Cu toate acestea, combinaţia a fost pe larg folosită la femei în studiile clinice şi a fost bine tolerată. Alte medicamente: Digoxină Pe baza datelor provenind din studii de interacţiune specifică, nu este aşteptată nicio interacţiune clinic relevantă cu digoxina. Acid fusidic Nu au fost realizate studii de interacţiune cu rosuvastatină şi acid fusidic. Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea sistemică concomitentă a acidului fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamică, farmacocinetică, sau ambele) nu este încă determinat. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele fatale) de rabdomioliză la pacienți care au primit această combinație. Dacă este necesar tratamentul cu administrare sistemică de acid fusidic, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4. Copii și adolescenți: Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. Extinderea interacțiunilor la copii și adolescenți nu este cunoscută.

Rosuvastatina este contraindicată în sarcină şi alăptare. Femeile cu potenţial fertil trebuie să folosească măsuri contraceptive adecvate. Sarcină: Întrucât colesterolul şi alte produse de biosinteză a colesterolului sunt esenţiale în dezvoltarea fătului, riscul potenţial cauzat de inhibarea HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile pe animale oferă dovezi limitate ale toxicităţii asupra reproducerii (vezi pct. 5.3) Dacă o pacientă devine gravidă în timpul folosirii acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Alăptare: Date limitate din rapoartele publicate indică faptul că rosuvastatina este prezentă în laptele uman. Rosuvastatina este excretată în laptele d şobolani. Datorită mecanismului de acțiune al rosuvastatinei, există un risc potențial de reacții adverse la sugar. Rosuvastatina este contraindicată în timpul alăptării. Fertilitate Nu se cunosc efecte asupra fertilităţii după utilizarea rosuvastatinei.