RCP · ROSUVASTATINA MSN LABORATORIES 40 mg

Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolesterolemiant standard, regim care trebuie continuat şi în timpul tratamentului. Doza trebuie adaptată pentru fiecare pacient, în funcţie de obiectivul tratamentului şi de răspunsul pacientului, respectând recomandările din ghidurile actuale de tratament.

Rosuvastatina MSN Laboratories poate fi administrată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente

Tratamentul hipercolesterolemiei

Doza iniţială recomandată este de 5 sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care utilizează pentru prima dată statine, cât şi la pacienţii care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de HMG - CoA reductază. Alegerea dozei iniţiale se face în funcţie de valoarea individuală a colesterolemiei şi de aprecierea riscului cardiovascular, precum şi de riscul potenţial al reacţiilor adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, doza poate fi crescută după 4 săptămâni (vezi pct. 5.1). Din cauza creşterii incidenţei reacţiilor adverse la utilizarea dozei de 40 mg, comparativ cu administrarea de doze mai mici (vezi pct. 4.8), creșterea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în particular la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă), care nu ating valoarea colesterolemiei stabilită ca obiectiv al tratamentului cu doza de 20 mg, aceştia urmând a fi monitorizaţi prin teste periodice (vezi pct. 4.4). Este necesară monitorizare de specialitate la iniţierea tratamentului cu doze de 40 mg.

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare

În studiul clinic privind reducerea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată de către specialişti.

Copii și adolescenți cu vârste de 6 la 17 ani (Tanner Stage <II-V)

Hipercolesteloremie familiala Heterozigotă

La copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza zilnică obișnuită de început este de 5 mg.

• La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă doza uzuală este cuprinsă între 5-10 mg oral zilnic. Siguranța și eficacitatea unor doze mai mari de 10 mg nu a fost studiată la această grupă de pacienți.

• La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă doza uzuală este cuprinsă între 5-20 mg oral zilnic. Siguranța și eficacitatea unor doze mai mari de 20 mg, nu a fost studiată la această grupă de pacienți.

Creșterea treptată a dozei trebuie condusă în acord cu răspunsul individual și toleranța la copii și adolescenți, conform recomandărilor tratamentului la copii și adolescenți (vezi pct. 4.4).

Copiii și adolescenții trebuie să înceapă regimul alimentar standard de scădere a colesterolului înainte de inițierea tratamentului cu rosuvastatină; regimul alimentar trebuie continuată în timpul tratamentului cu rosuvastatină.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, cu hipercolesterolemie familială homozigotă, doza maximă recomandată este de 20 mg o dată pe zi. Se recomandă o doză inițială de 5 până la 10 mg o dată pe zi, în funcție de vârstă, greutate și utilizarea prealabilă a statinei. Titrarea dozei maxime de 20 mg o dată pe zi trebuie efectuată în funcție de răspunsul individual și tolerabilitatea la copii și adolescenți, așa cum arată recomandările de tratament la copii și adolescenți (vezi pct. 4.4). Copiii și adolescenții trebuie plasați pe regim alimentar standard pentru reducerea colesterolului înainte de inițierea tratamentului cu rosuvastatină; regim care trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină. Există experiență limitată cu alte doze decât 20 mg la această grupă de pacienti.

Comprimatele de 40 mg nu sunt recomandate pentru utilizare la copii şi adolescenţi .

Copii cu vârsta sub 6 ani

Siguranța și eficacitatea utilizării la copii sub 6 ani nu a fost studiată. Rosuvastatină MSN Laboratories nu este recomandată pentru utilizarea la copii cu vârsta sub 6 ani.

Utilizare la vârstnici

La pacienţii cu vârsta >70 ani se recomandă o doză iniţială de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesară nicio altă ajustare a dozei în funcţie de vârstă.

Doze la pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Doza iniţială recomandată la pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min) este de 5 mg. Utilizarea dozelor de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Utilizarea Rosuvastatina MSN Laboratories la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată, la orice doză (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Doze la pacienţi cu insuficienţă hepatică

Pentru pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici nu s-a constatat creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină. Cu toate acestea, creşterea expunerii sistemice a fost observată la pacienţi cu scoruri ChildPugh de 8 şi 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă clinică la pacienţi cu scoruri Child-Pugh peste 9. Rosuvastatina MSN Laboratories este contraindicată la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Rasa

La subiecţii asiatici a fost observată creşterea expunerii sistemice (vezi pct. 4.3. 4.4 şi 5.2). La pacienţii de origine asiatică, se recomandă o doză iniţială de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi.

Polimorfisme genetice

S-a demonstrat că genotipurile SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC și ABCG2 (BCRP) c.421AA sunt asociate cu o creștere a expunerea la rosuvastatină. Pentru pacienții despre care se știe că au genotipul c.521CC sau c.421AA, se recomandă jumătate din doza recomandată de obicei și o doză maximă de 20 mg de rosuvastatină administrată o dată pe zi (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.2).

Doze la pacienţi cu factori de risc de miopatie

La pacienţi cu factori de risc de miopatie, doza inţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4). Dozele de 40 mg sunt contraindicate la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Terapie concomitentă

Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care rosuvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatină este inevitabilă, trebuie să se analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare incluzând transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi, pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 şi Tabelul 1). Ciclosporina: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii la care se administrează concomitent tratament cu ciclosporină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a modificat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei. Inhibitori de protează: Cu toate că nu este cunoscut mecanismul exact al interacţiunii, administrarea concomitentă a unui inhibitor de protează poate produce o creştere importantă a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (Vezi tabel 1). Spre exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg rosuvastatină şi a unei asocieri de doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir /100 mg ritonavir) la voluntari sănătoşi a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori a ASC şi, respectiv, de 7 ori a Cmax a rosuvastatinei. Utilizarea concomitentă de rosuvastatină și unele combinații de inhibitori de protează pot fi luate în considerare, după o analiză atentă a ajustărilor dozei de rosuvastatină pe baza creșterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5 Tabelul 1). Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării asociate de fenofibrat, însă poate apărea o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) la doze hipolipemiante (≥ 1g pe zi) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate asociat cu inhibitori de HMG-CoA reductază, probabil din cauza faptului că aceste substanţe active pot produce miopatie şi când sunt administrate în monoterapie. Doza de 40 mg este contraindicată pentru administrarea asociată cu fibraţi (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg. Ezetimib: Administrarea concomitentă a rosuvastatină 10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori în ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între rosuvastatină şi ezetimib, în ceea ce priveşte apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4). Antiacide: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un antiacid conţinând hidroxid de aluminiu şi magneziu sub formă de suspensie a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei cu aproximativ 50%. Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Nu a fost studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni. Eritromicină: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC şi scăderea cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale, induse de către eritromicină. Ticagrelor: Ticagrelor poate afecta excreția renală a rosuvastatinei, crescând riscul de acumulare a rosuvastatinei. Deși mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, utilizarea concomitentă de ticagrelor și rosuvastatină a dus la scăderea funcției renale, creșterea nivelului CPK și rabdomioliză. Enzimele citocromului P450: Rezultatele obţinute în studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să rezultate din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4). Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În cazul în care este necesar să se administreze concomitent rosuvastatină cu alte medicamente cu efect cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. Începeţi cu o doză de 5 mg de rosuvastatină o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de rosuvastatină de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de rosuvastatină cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de rosuvastatină cu o combinaţie de atazanavir/ ritonavir (o creştere de 3,1 ori). Dacă se observă că medicamentul crește ASC a rosuvastatinei de mai puțin de 2 ori, doza inițială nu trebuie scăzută, dar trebuie luate măsuri de precauție dacă doza de rosuvastatină crește peste 20 mg. Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate Creștere a ASC a rosuvastatinei de 2 sau mai multe ori Schema terapeutică pentru medicamentul cu care interacționează Schema terapeutică pentru rosuvastatină Modificare a ASCa rosuvastatinei * Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi timp de 15 zile

10 mg, doză unică ↑ de 7,4 ori

Ciclosporină, de la 75 mg de două ori pe zi la 200 mg de două ori pe zi, 6 luni

10 mg o dată pe zi, 10 zile ↑ de 7,1 ori

Darolutamidă 600 mg, de două ori pe zi, 5 zile 5 mg, doză unică ↑ de 5,2 ori Regorafenib 160 mg, o data pe zi, 14 zile 5 mg, doză unică ↑ de 3,8 ori Atazanavir 300 mg /ritonavir 100 mg o dată pe zi, 8 zile

10 mg, doză unică ↑ de 3,1 ori

Roxadustat 200 mg QOD 10 mg, doză unică ↑ de 2,9 ori Velpatasvir 100 mg, o data pe zi 10 mg doză unică ↑ de 2,7 ori Ombitasvir 25 mg/ paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg, o dată pe zi,/ dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, 14 zile

5 mg, doză unică ↑ de 2,6ori

Teriflunomidă indisponibil ↑ de 2,5ori Grazoprevir 200 mg/ elbasvir 50 mg, o data pe zi,

11 zile

10 mg, doză unică ↑ de 2,3 ori

Glecaprevir 400 mg/ pibrentasvir 120 mg, o data pe zi, 7 zile

5 mg, o dată pe zi, 7 zile ↑ de 2,2 ori

Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 17 zile

20 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 2,1 ori

Capmatinib 400 mg de două ori pe zi

10 mg, doză unică ↑ de 2,1 ori

Clopidogrel 300 mg doza de încărcare, apoi

75 mg pe zi.

20 mg, doză unică ↑ de 2 ori

Fostamatinib 100 mg de două ori pe zi 20 mg, doză unică ↑ de 2 ori Tafamidis 61 mg de două ori pe zi în zilele 1 și 2, urmat de o dată pe zi în zilele 3 la 9

10 mg, doză unică ↑ de 2,0 ori

Creștere a ASC a rosuvastatinei cu mai puțin de

2 ori

Schema terapeutică pentru medicamentul cu care interacționează Schema terapeutică pentru rosuvastatină Modificări ale ASC -a rosuvastatinei* Febuxostat 120 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică ↑ de 1,9 ori Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↑ de 1,9 ori Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↑de 1,6 ori Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 7 zile

10 mg o dată pe zi, 7 zile ↑de 1,5 ori

Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 11 zile

10 mg, doză unică ↑de 1,4 ori

Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibil ↑de 1,4 ori Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ** ↑de 1,4 ori Ezetimib 10 mg o dată pe zi, de 14 zile 10 mg o dată pe zi, 14 zile ** ↑de 1,2 ori Descreștere a ASC a rosuvastatinei Schema terapeutică pentru medicamentul cu care interacționează Schema terapeutică pentru rosuvastatină Modificări ale ASC a rosuvastatinei* Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică 20% ↓ Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg, doză unică 47% ↓ *Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în monoterapie. Datele exprimate ca modificare procentuală ( %) reprezintă diferenţa procentual (%) relativă, comparativ cu administrarea de rosuvastatină în monoterapie. Creşterea este indicată prin "↑", , descreşterea este indicată prin "↓". **Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de rosuvastatină; tabelul prezintă raportul cel mai semnificativ ASC= aria sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp Pentru următoarele medicamente/combinații nu s-a observat un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra raportului ASC a rosuvastatinei în cazul coadministrării: Aleglitazar 0,3 mg administrare timp de 7 zile; Fenofibrat 67 mg administrare timp de 7 zile, de trei ori pe zi; Fluconazol 200 mg administrare timp de 11 zile o dată pe zi; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg administrare timp de 8 zile, de două ori pe zi; Ketoconazol 200 mg administrare timp de 7 zile, de două ori pe zi; Rifampicină 450 mg administrare timp de 7 zile, o dată pe zi; Silimarină 140 mg administrare timp de 5 zile de trei ori pe zi. Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent Antagonişti de vitamină K: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea gradată a dozei de rosuvastatină, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a dozei de rosuvastatină poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea corespunzătoare a INR. Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a concentrațiilor plasmatice trebuie avută în vedere atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii trataţi cu rosuvastatină concomitent cu TSH , prin urmare , nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată. Alte medicamente: Digoxină: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio interacţiune semnificativă clinic cu digoxina. Acid fusidic: Nu au fost realizate studii de interacţiune cu rosuvastatină şi acid fusidic. Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic administrat sistemic şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (indiferent dacă este farmacodinamic sau farmacocinetic, sau amândouă) este încă necunoscut. La pacienţii care au primit această combinaţie au existat raportări de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri cu evoluţie letală). Dacă tratamentul cu acid fusidic administrat sistemic este necesar, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi: Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune la copii şi adolescenţi nu este cunoscut.

Rosuvastatina MSN Laboratories este contraindicată în timpul sarcinii şi al alăptării. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente. Sarcina Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Alăptarea Date limitate din rapoartele publicate indică faptul că rosuvastatina este prezentă în laptele uman. Rosuvastatina este excretată în laptele șobolanilor. Datorită mecanismului de acțiune al rosuvastatinei, există un risc potențial de reacții adverse la sugar. Rosuvastatina este contraindicată în timpul alăptării. Fertilitate Nu se cunosc efecte asupra fertilităţii după utilizarea rosuvastatinei.