RCP · ROSUCARD 20 mg

Înainte de iniţierea tratamentului pacientul trebuie instruit să urmeze o dietă standard de reducere a colesterolemiei care trebuie să continue pe durata tratamentului. Doza trebuie individualizată în funcţie de obiectivul tratamentului şi răspunsul pacientului, utilizând ghidurile curente.

Doze

Tratamentul hipercolesterolemiei

Doza de iniţiere recomandată este 5 mg sau 10 mg administrate pe cale orală o dată pe zi, atât la pacienţii care nu au mai urmat niciodată tratament cu statine, cât şi la pacienţii care sunt trecuţi de la un tratament cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei. Administrarea unei doze de 5 mg poate fi realizată prin împărţirea unui comprimat de 10 mg, folosind linia mediană.

Alegerea dozei de iniţiere trebuie să ia în considerare colesterolemia fiecărui pacient şi riscul cardiovascular, cât şi riscul potenţial de reacţii adverse (vezi pct. 4.4 și 4.8). Ajustarea dozei poate fi făcută după 4 săptămâni, dacă este necesar (vezi pct. 5.1). Având în vedere creşterea frecvenţei raportării de reacţii adverse în cazul utilizării dozei de 40 mg, comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), o creştere treptată finală la doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare numai în cazul pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în special pacienţii cu hipercolesterolemie familială), care nu ating valorile ţintă ale tratamentului cu doza de 20 mg şi în cazul cărora se va efectua o monitorizare de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea dozei de 40 mg se recomandă monitorizare specializată.

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare

În studiul de evaluare a reducerii riscului de evenimente cardiovasculare doza utilizată a fost de 20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

Utilizarea rosuvastatinei la copii şi adolescenţi trebuie efectuată numai de către medici specialişti.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (Stadiul Tanner <II-V) Hipercolesterolemia familială heterozigotă

La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă doza uzuală de iniţiere este de 5 mg zilnic.

• La copiii cu vârsta între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă dozele uzuale sunt cuprinse în intervalul 5 - 10 mg , administrate pe cale orală o dată pe zi. Siguranţa și eficacitatea dozelor mai mari de 10 mg nu au fost studiate la această grupă de pacienţi.

• La copiii cu vârsta între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă dozele uzuale sunt cuprinse în intervalul 5-20 mg, administrate pe cale orală o dată pe zi. Siguranţa și eficacitatea dozelor mai mari de 20 mg nu au fost studiate la această grupă de pacienţi. Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul individual şi tolerabilitatea pacientului, conform recomandărilor pentru tratamentul la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţii trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a colesterolemiei înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, iar această dietă trebuie continuată pe durata tratamentului cu rosuvastatină.

Hipercolesterolemia familială homozigotă

La copiii cu vârsta între 6 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă, doza maximă recomandată este de 20 mg o dată pe zi.

Este recomandată administrarea unei doze iniţiale de 5 până la 10 mg în funcţie de vârstă, greutate și utilizarea statinelor în antecedente. Creșterea la doza maximă de 20 mg o dată pe zi trebuie efectuată în concordanţă cu răspunsul și tolerabilitatea individuală la pacienţii copii și adolescenţi, conform cu ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea la copii și adolescenţi (vezi pct 4.4). Copiii și adolescenţii trebuie să urmeze regimul alimentar standard de reducere a colesterolului înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină; acest regim alimentar trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină. La această grupă de pacienţi există experienţă limitată cu doze mai mari de 20 mg.

Comprimatul de 40 mg nu este adecvat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.

Copii cu vârsta sub 6 ani

Siguranţa și eficacitatea utilizării la copii cu vârsta sub 6 ani nu a fost studiată. Prin urmare, utilizarea rosuvastatinei nu este recomandată la copii cu vârsta sub 6 ani.

Vârstnici

În cazul pacienţilor cu vârsta peste 70 de ani se recomandă o doză de iniţiere de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesară nicio altă ajustare a dozei în funcţie de vârstă.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Doza de iniţiere recomandată este 5 mg la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min). Doza de 40 mg este contraindicată în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată. Utilizarea oricărei doze de rosuvastatină la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu a existat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină în cazul subiecţilor cu scor Child-Pugh mai mic sau egal cu 7. Cu toate acestea, a fost observată o creştere a expunerii sistemice în cazul subiecţilor cu scor Child-Pugh 8 sau 9 (vezi pct. 5.2). În cazul acestor pacienţi trebuie efectuată o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă privind subiecţii cu scor Child-Pugh mai mare de 9. Rosuvastatina este contraindicată în cazul pacienţilor cu afecţiuni hepatice acute (vezi pct. 4.3).

Rasă

A fost observată o expunere sistemică mai mare la subiecţii asiatici (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). În cazul pacienţilor de origine asiatică se recomandă o doză de iniţiere de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi.

Polimorfisme genetice

Se cunosc tipuri specifice de polimorfisme genetice care pot duce la creşterea expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La pacienţii cunoscuţi cu astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă scăderea dozei zilnice de rosuvastatină.

Pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie

Doza de iniţiere recomandată este 5 mg în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi pentru miopatie (vezi pct. 4.4).

Doza de 40 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Tratamente concomitente

Rosuvastatina este un substrat pentru diferite proteine transportoare (de exemplu OATP1B1 şi BRCP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut atunci când rosuvastatina se administrează concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de rosuvastatină, din cauza interacţiunii cu aceste proteine transportoare (de exemplu ciclosporina şi anumiţi inhibitori de proteaze, inclusiv asocierile de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie luate în considerare tratamente alternative şi, dacă este necesară, trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatina nu poate fi evitată, trebuie evaluate cu atenţie riscurile şi beneficiile tratamentelor concomitente şi ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

ROSUCARD poate fi administrat în orice moment al zilei cu sau fără alimente.

Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei Inhibitorii de proteine transportoare Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine transportoare inclusiv transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi al transportorului de eflux BCRP. Administrarea concomitentă de rosuvastatină cu medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi creşterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5, Tabelul 1). Ciclosporină În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC pentru rosuvastatină au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice de ciclosporină. Inhibitorii de protează Deşi mecanismul exact de interacţiune este necunoscut, folosirea concomitentă de inhibitori de protează poate creşte semnificativ expunerea la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă la voluntari sănătoşi a unei doze de 10 mg rosuvastatină şi a unei asocieri de două inhibitoare de protează (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) a fost asociată cu o creştere de trei ori a valorilor ASC şi, respectiv, de șapte ori a valorilor Cmax pentru rosuvastatină. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu unele asocieri de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după evaluarea atentă a ajustării dozelor de rosuvastatină, bazată pe creşterea anticipată a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5, Tabelul 1). Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu gemfibrozil a determinat o creştere de 2 ori a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor din studiile de interacţiune specifică, nu se anticipează o interacţiune relevantă din punct de vedere farmacocinetic cu fenofibratul; cu toate acestea, poate să apară o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi dozele hipolipemiante (> sau egal cu 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitorii HMG-CoA reductazei, probabil deoarece aceştia pot determina miopatie atunci când sunt administraţi în monoterapie. Doza de 40 mg este contraindicată în cazul administrării concomitente cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, la aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg. Ezetimib Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei în doză de 10 mg cu ezetimib în doză de 10 mg a determinat creşterea de 1,2 ori a valorilor ASC pentru rosuvastatină la subiecţii cu hipercolesterolemie (vezi Tabelul 1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică, în ceea ce priveşte reacţiile adverse, între rosuvastatină şi ezetimib (vezi pct. 4.4). Antiacide Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu o suspensie conţinând hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat o scădere a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină de aproximativ 50%. Acest efect a fost diminuat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după administrarea rosuvastatinei. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată. Eritromicină Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei şi eritromicinei a determinat o scădere de 20% a ASC şi o scădere de 30% a Cmax pentru rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale indusă de eritromicină. Izoenzimele citocromului P450 Rezultatele studiilor in vivo şi in vitro au arătat faptul că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu se anticipează interacţiuni medicamentoase care să rezulte din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante din punct de vedere clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP 2C9 şi CYP 3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP 2A6 şi CYP 3A4). Ticagrelor Ticagrelor poate influența excreția renală a rosuvastatinei, ceea ce crește riscul de acumulare a rosuvastatinei. Deși mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, administrarea concomitentă de ticagrelor și rosuvastatină a dus la scădere a funcției renale, creștere a valorilor creatinfosfokinazei și rabdomioliză. Interacţiuni care necesită ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1) Atunci când este necesară administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu alte medicamente despre care se cunoaşte că cresc expunerea la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. În cazul în care creşterea anticipată a expunerii (ASC) este de aproximativ 2 ori sau mai mare, se începe cu o doză de

5 mg rosuvastatină, administrată o dată pe zi. Doza maximă zilnică de rosuvastatină trebuie ajustată astfel

încât expunerea anticipată la rosuvastatină să nu fie mai mare decât cea a unei doze zilnice de 40 mg de rosuvastatină, administrată fară alte medicamente cu care interacţionează, de exemplu o doză de 20 mg rosuvastatină în cazul administrării concomitente cu gemfibrozil (creştere de 1,9 ori) şi o doza de 10 mg rosuvastatină în cazul administrării concomitente cu asocierea atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori). Dacă se observă că medicamentul crește ASC pentru rosuvastatină mai puțin de 2 ori, nu trebuie scăzută doza inițială, dar este necesară precauție în cazul creșterii dozei de rosuvastatină peste 20 mg. Tabelul 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină (ASC în ordine descrescătoare a amplitudinii) din studiile clinice publicate. Creştere a ASC pentru rosuvastatină de 2 ori sau mai mare de 2 ori Schema de tratament a medicamentului cu care interacţionează Schema de tratament a rosuvastatinei Modificări ale ASC* pentru rosuvastatină Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg- 100 mg) + voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi pentru 15 zile

10 mg doză unică 7,4 ori ↑

Ciclosporină 75 mg, BID, până la 200 mg, BID, 6 luni 10 mg OD, 10 zile 7,1 ori ↑ Darolutamidă 600 mg de două ori pe zi, 5 zile 5 mg, doză unică 5,2 ori ↑ Regorafenib 160 mg, OD, 14 zile 5 mg, doză unică 3,8 ori ↑ Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg, OD, 8 zile 10 mg, doză unică 3,1 ori ↑ Roxadustat 200 mg QOD 10 mg, doză unică 2.9 ori ↑ Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, doză unică 2,7 ori ↑ Ombitasvir 25 mg/ paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 zile

5 mg, doză unică 2,6 ori ↑

Teriflunomidă Nu este disponibil 2,5 ori ↑ Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 11 zile 10 mg, doză unică 2,3 ori ↑ Glecaprevir 400 mg/ pibrentasvir 120 mg OD, 7 zile 5 mg OD, 7 zile 2,2 ori ↑ Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 zile 20 mg OD, 7 zile 2,1 ori ↑ Capmatinib 400 mg BID 10 mg, doză unică 2,1 ori ↑ Clopidogrel 300 mg doză de încărcare, urmată de 75 mg la 24 de ore

20 mg, doză unică 2 ori ↑

Fostamatinib 100 mg de două ori pe zi 20 mg, doză unică 2,0 ori ↑ Tafamidis 61 mg BID în zilele 1 & 2, urmate de OD în zilele 3 până la 9

10 mg, doză unică 2,0 ori ↑

Creştere a ASC pentru rosuvastatină mai mică de 2 ori Schema de tratament a medicamentului cu care interacționează Schema de tratament cu rosuvastatină Modificarea a ASC a rosuvastatinei* Febuxostat 120 mg OD 10 mg, doză unică 1,9 ori ↑ Gemfibrozil 600 mg BID, 7 zile 80 mg, doză unică 1,9 ori ↑ Eltrombopag 75 mg OD, 5 zile 10 mg, doză unică 1,6 ori ↑ Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 zile 10 mg OD, 7 zile 1,5 ori ↑ Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 zile 10 mg, doză unică 1,4- ori ↑ Dronedaronă 400 mg BID Nu este disponibil 1,4 ori ↑ Itraconazol 200 mg OD, 5 zile 10 mg, doză unică ** 1,4 ori ↑ Ezetimib 10 mg OD, 14 zile 10 mg, OD, 14 zile ** 1,2 ori ↑ Scădere a ASC pentru rosuvastatină Schema de tratament a medicamentului cu care interacționează Schema de tratament cu rosuvastatină Modificarea a ASC a rosuvastatinei* Eritromicină 500 mg QID, 7 zile 80 mg, doză unică 20% ↓ Baicalin 50 mg TID, 14 zile 20 mg, doză unică 47% ↓ * Datele exprimate ca modificare de X ori reprezintă un raport simplu între valoarea în cazul administrării concomitente şi valoarea în cazul administrării numai de rosuvastatină. Datele exprimate ca modificare în % reprezintă diferenţa % faţă de rosuvastatina administrată singură. Creşterea este indicată ca “↑”, scăderea ca “↓”. ** Au fost efectuate mai multe studii privind interacţiunile, cu diferite doze de rosuvastatină; tabelul prezintă raportul cel mai semnificativ. ASC= aria de sub curba; OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi; QOD = o dată la 2 zile. Următoarele medicamente/combinaţii nu au avut un efect clinic semnificativ asupra ASC pentru rosuvastatină în timpul administrării concomitente: Aleglitazar 0,3 mg administrare la 7 zile; fenofibrat 67 mg, de 3 ori pe zi, 7 zile; fluconazol 200 mg, o dată pe zi, 11 zile; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, de două ori pe zi, 8 zile; ketoconazol 200 mg, de două ori pe zi, 7 zile; rifampicină 450 mg, o dată pe zi, 7 zile; silimarină 140 mg, de trei ori pe zi, 5 zile. Efectele rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent Antagoniştii vitaminei K Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, inţierea tratamentului sau creşterea treptată a dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti ai vitaminei K (de exemplu warfarina sau alt anticoagulant cumarinic) poate determina creşterea International Normalized Ratio (INR). Întreruperea sau scăderea dozei de rosuvastatină poate duce la o scădere a INR. În asemenea situaţii, este oportună supravegherea adecvată a INR. Contraceptivele orale/terapia de substituţie hormonală (TSH) Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea valorilor ASC pentru etinil-estradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, cu 34%. Aceste creşteri ale valorilor plasmatice trebuie luate în considerare atunci când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la subiecţii care iau concomitent rosuvastatină şi TSH şi, prin urmare, efecte similare nu pot fi excluse. Totuşi, asocierea a fost folosită extensiv la femei în cadrul studiilor clinice şi a fost bine tolerată. Alte medicamente Digoxină Bazat pe datele studiilor specifice privind interacţiunile, nu se anticipează o interacţiune semnificativă clinic cu digoxina. Acid fusidic Nu s-au efectuat studii de interacţiune cu rosuvastatină și acid fusidic. Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid fusidic administrat sistemic şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (indiferent dacă este farmacodinamic sau farmacocinetic, sau amândouă) este încă necunoscut. La pacienţii care au primit această combinaţie au existat raportări de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri cu evoluţie letală). Dacă tratamentul cu acid fusidic administrat sistemic este necesar, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic (vezi și pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Studiile de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi. Gradul interacţiunilor la copii şi adolescenţi nu este cunoscut.

Rosuvastatina este contraindicată pe parcursul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.3). Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive adecvate. Sarcina Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial rezultat ca urmare a inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte beneficiile tratamentului în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale oferă dovezi limitate privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul tratamentului cu rosuvastatină, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Alăptarea Date limitate din rapoartele publicate indică faptul că rosuvastatina este prezentă în laptele uman. La şobolan, rosuvastatina se elimină în lapte. Datorită mecanismului de acțiune al rosuvastatinei, există un risc potențial de reacții adverse la sugar. Rosuvastatina este contraindicată în timpul alăptării. Fertilitatea Nu există efecte cunoscute asupra fertilităţii după utilizarea rosuvastatinei.