RCP · RIVAROXABAN TEVA PHARMACEUTICALS 2,5 mg

oze şi mod de administrare

Doze Doza recomandată este de 2,5 mg de două ori pe zi.

SCA La pacienţii la care se administrează Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals 2,5 mg de două ori pe zi trebuie să se administreze, de asemenea, o doză zilnică de 75 - 100 mg AAS sau o doză zilnică de 75 - 100 mg AAS pe lângă o doză zilnică de 75 mg clopidogrel sau o doză zilnică standard de ticlopidină. Tratamentul trebuie evaluat regulat în mod individual pentru fiecare pacient, prin aprecierea comparativă a riscului de apariţie a evenimentelor ischemice faţă de riscurile de sângerare. Extinderea perioadei de tratament la peste 12 luni trebuie realizată individual, pentru fiecare pacient, deoarece experienţa privind tratamentul până la 24 luni este limitată (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals trebuie iniţiat cât mai curând posibil după stabilizarea evenimentului de SCA (incluzând procedurile de revascularizare); cel mai devreme după

1 24 ore de la internarea în spital şi în momentul în care tratamentul anticoagulant parenteral ar trebui în mod normal să fie întrerupt.

BAC/BAP La pacienţii la care se administrează Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals 2,5 mg de două ori pe zi trebuie să se administreze, de asemenea, o doză zilnică de 75 - 100 mg AAS. La pacienți după o procedură de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau endovasculară, incluzând procedurile hibride) din cauza BAP simptomatice, tratamentul nu trebuie inițiat înainte de obținerea hemostazei (vezi pct. 5.1).

Durata tratamentului trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte pe baza evaluărilor regulate și trebuie să țină cont de riscul de evenimente trombotice în raport cu riscurile de hemoragie.

SCA, BAC/BAP Administrare concomitentă cu tratament antiplachetar La pacienții cu un eveniment trombotic acut sau o procedură vasculară, la care este necesară dubla terapie antiplachetară, continuarea administrării de Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals 2,5 mg de două ori pe zi trebuie evaluată în funcție de tipul evenimentului sau procedurii și de schema de tratament antiplachetar. Siguranța și eficacitatea rixaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu tratament antiplachetar dual a fost studiată la pacienții: • cu SCA recent în asociere cu AAS plus clopidogrel/ticlopidină (vezi pct. 4.1) și • după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior, din cauza BAP simptomatice în asociere cu AAS și, dacă este cazul, utilizarea pe termen scurt a clopidogrelului (vezi pct.

nteracţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P) Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori/2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori/1,6 ori a C max medii a rivaroxaban, cu o amplificare semnificativă a efectelor farmacodinamice ce pot determina creşterea riscului de sângerare. În consecinţă, utilizarea Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals nu este recomandată la pacienţii cărora li se administrează concomitent tratament sistemic cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai gp -P (vezi pct. 4.4).

7 Este de aşteptat ca substanţele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de 1,4 ori a C max pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu claritromicină este puţin probabil semnificativă clinic la majoritatea pacienţilor, însă la pacienţii cu risc crescut poate fi semnificativă. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp -P, a determinat o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C max pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu eritromicina este puţin probabil relevantă clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi semnificativă la pacienţii cu risc crescut. La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale C max pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale C max pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. Eritromicina are efect aditiv la cel al insuficienţei renale (vezi pct. 4.4).

Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale Cmax . Interacţiunea cu fluconazol este puţin probabil relevantă clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Având în vedere că datele clinice disponibile pentru dronedaronă sunt limitate, trebuie evitată administrarea acesteia concomitent cu rivaroxaban.

Anticoagulante După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii anti-factor Xa, fără efecte adiţionale asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban. Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă în cazul utilizării la pacienţi trataţi concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

AINS/inhibitori ai agregării plachetare Nu s-a observat o prelungire relevantă clinic a timpului de sângerare după administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative clinic atunci când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg de acid acetilsalicilic. Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere relevantă a timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi, care nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu nivelurile de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa. Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu AINS (inclusiv acid acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

ISRS/IRSN Similar altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de sângerare în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora asupra trombocitelor. La utilizarea concomitentă în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost observate rate numeric mai mari ale cazurilor de hemoragii majore sau non- majore relevante clinic, în toate grupurile de tratament.

8 Warfarină Trecerea pacienţilor de la tratamentul cu warfarină, un antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la cel cu rivaroxaban (20 mg) sau de la tratamentul cu rivaroxaban (20 mg) la cel cu warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă determinată de efectul aditiv al asocierii medicamentelor (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent. În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban în perioada de tranziţie între tratamente, se pot utiliza testele de determinare a activităţii anti-factor Xa, PiCT şi Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban. În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei în perioada de tranziţie între tratamente, se poate utiliza testul de determinare al INR la atingerea Cmin de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece la acest moment rezultatele testului sunt influenţate într-o măsură minimală de rivaroxaban. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.

Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor ASC medii pentru rivaroxaban, cu scăderea paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. Utilizarea rivaroxaban concomitent cu alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare (Hypericum perforatum)) poate, de asemenea, determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban. Prin urmare, administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul este monitorizat îndeaproape pentru apariţia semnelor şi simptomelor de tromboză.

Alte tratamente concomitente Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic atunci când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxin (substrat al gp- P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră a CYP de tipul CYP3A4. Nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2).

Parametrii de laborator Parametrii testelor de coagulare (de exemplu TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei)) sunt modificaţi conform anticipărilor prin modul de acţiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1).

ertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului efect toxic asupra funcţiei de reproducere, a riscului intrinsec de sângerare şi a dovezilor care indică faptul că rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

Alăptarea Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale indică faptul că rivaroxaban se excretă în lapte. Prin urmare, Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a nu începe tratamentul.

9 Fertilitatea Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).