RCP · RIVAROXABAN TEVA PHARMACEUTICALS 15 mg

oze şi mod de administrare

Doze Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la adulți Doza recomandată este de 20 mg pe zi, care este, de asemenea, doza maximă recomandată.

Terapia cu Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals trebuie continuată pe termen lung în condiţiile în care beneficiul prevenirii accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice depăşeşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

1 Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals şi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP la adulți Doza recomandată pentru tratamentul iniţial al TVP sau EP acute este de 15 mg de două ori pe zi în primele trei săptămâni, iar apoi de 20 mg o dată pe zi pentru continuarea tratamentului şi prevenirea recurenţei TVP şi a EP.

La pacienții cu TVP sau EP provocată de factori de risc tranzitorii majori (intervenție chirurgicală majoră sau traumă recentă) trebuie luată în considerare terapia de scurtă durată (cel puțin 3 luni). Terapia de durată mai lungă va fi avută în vedere la pacienții cu TVP sau EP provocată fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocată sau TVP sau EP recurentă în antecedente.

Atunci când este indicată profilaxia prelungită a TVP sau EP recurente (după finalizarea a minimum 6 luni de terapie pentru TVP sau EP), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienţii la care riscul de TVP sau EP recurentă este considerat crescut, precum cei cu comorbidități complicate sau cei la care a apărut TVP sau EP recurentă în perioada de profilaxie extinsă cu Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals 10 mg o dată pe zi, trebuie luată în considerare administrarea unei doze de Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals de 20 mg o dată pe zi.

Durata terapiei şi alegerea dozei trebuie efectuate individualizat, după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului faţă de riscul de hemoragie (vezi pct. 4.4).

Perioada Schema de administrare Doza zilnică totală Tratamentul şi prevenirea Zilele 1-21 15 mg de două ori pe zi 30 mg recurenţei TVP şi a EP Începând cu ziua 20 mg o dată pe zi 20 mg 22 Prevenirea recurenţei TVP După finalizarea a 10 mg o dată pe zi sau 20 mg 10 mg sau 20 mg şi a EP cel puțin 6 luni de o dată pe zi tratament pentru TVP sau EP

Pentru a sprijini trecerea de la doza de 15 mg la doza de 20 mg după ziua 21, pentru tratamentul TVP/EP, este disponibil un pachet de iniţiere a terapiei cu Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals pe durata primelor 4 săptămâni.

Dacă se omite o doză în timpul fazei de tratament cu 15 mg de două ori pe zi (zilele 1 - 21), pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals pentru a se asigura administrarea a 30 mg de Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals pe zi. În acest caz pot fi luate concomitent două comprimate de 15 mg. Pacientul trebuie să continue în ziua următoare administrarea dozei obişnuite de 15 mg de două ori pe zi, conform recomandărilor.

Dacă se omite o doză în faza de tratament cu administrare o dată pe zi, pacientul trebuie să ia imediat Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals şi să continue în ziua următoare administrarea comprimatului o dată pe zi, conform recomandărilor. Nu trebuie luată o doză dublă în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă.

Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV la copii și adolescenți Tratamentul cu Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani trebuie inițiat la cel puțin 5 zile după tratamentul parenteral cu anticoagulante (vezi pct. 5.1)

Doza pentru copii și adolescenți este calculată în baza greutății corporale. • Greutate corporală între 30 și 50 kg: este recomandată o doză de 15 mg rivaroxaban o dată pe zi. Aceasta este doza maximă zilnică.

2 • Greutate corporală de 50 kg sau mai mult: este recomandată o doză de 20 mg rivaroxaban o dată pe zi. Aceasta este doza maximă zilnică. • Pentru pacienții cu greutatea corporală mai mică de 30 kg sunt disponibile alte forme farmaceutice.

Greutatea corporală a unui copil trebuie monitorizată și doza trebuie revizuită periodic. Acest lucru este necesar pentru menținerea unei doze terapeutice. Ajustările dozelor trebuie efectuate numai pe baza modificărilor greutății coporale.

Tratamentul trebuie continuat timp de cel puțin 3 luni la copii și adolescenți. Tratamentul poate fi prelungit până la 12 luni atunci când este necesar din punct de vedere clinic. Nu există date disponibile la copii pentru a susține o reducere a dozei după un tratament de 6 luni. Raportul beneficiu-risc al terapiei continue trebuie evaluat individual după 3 luni, luând în considerare riscul de tromboză recurentă față de riscul potențial de sângerare.

Dacă este omisă o doză, doza ratată trebuie administrată cât mai curând posibil după ce se observă, dar numai în aceeași zi. Dacă acest lucru nu este posibil, pacientul trebuie să omită doza și să continue cu următoarea doză, conform indicațiilor. Pacientul nu trebuie să ia două doze pentru a compensa o doză omisă.

Trecerea de la tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) la cel cu Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals - Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice: tratamentul cu AVK trebuie întrerupt şi iniţiată terapia cu Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals atunci când valoarea Raportului Internaţional Normalizat (INR) este ≤ 3,0. - Tratamentul TVP, EP şi prevenirea recurenţei la adulți și tratamentul TEV și prevenirea recurenței la copii și adolescenți: trebuie întrerupt tratamentul cu AVK şi iniţiată terapia cu Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals atunci când valoarea INR este ≤ 2,5. La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu AVK la cel cu Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals, valorile INR vor fi fals crescute după administrarea de Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals. Valoarea INR nu reprezintă un parametru adecvat de măsurare a activităţii anticoagulante a Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5).

Trecerea de la tratamentul cu Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals la cel cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) Pe parcursul trecerii de la tratamentul cu Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals la cel cu AVK, există posibilitatea ca activitatea anticoagulantă să nu fie adecvată. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie asigurată continuitatea activităţii anticoagulante adecvate. Trebuie reţinut faptul că Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals poate contribui la creşterea valorilor INR. La pacienţii la care se face trecerea de la Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În primele două zile ale perioadei de tranziţie între tratamente, se va administra doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează atât Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals, cât şi AVK, valorile INR nu se vor determina mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea dozei următoare de Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals. Odată întrerupt tratamentul cu Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals, determinarea valorii INR, care în acest caz va reflecta realitatea, se poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Copii și adolescenți Copiii care trec de la Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals la AVK trebuie să continue tratamentul cu Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals 48 ore după prima doză de AVK. După 2 zile de co-administrare trebuie determinată valoarea INR pentru a putea programa următoarea doză de Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals. Co-administarea de Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals și AVK este permisă până când valoarea INR este > 2.0. Odată ce administrara de Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals este întreruptă, determinarea valorii INR poate fi efectuată în următoarele 24 ore de la ultima doză (vezi mai sus și pct 4.5).

3 Trecerea de la tratamentul cu anticoagulante administrate parenteral la Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals La adulții și copiii cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, se va întrerupe administrarea anticoagulantului parenteral şi se va începe administrarea Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals cu 0 până la 2 ore înaintea momentului la care este programată următoarea administrare de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos).

Trecerea de la tratamentul cu Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals la cel cu anticoagulante administrate parenteral Întreruperea tratamentului cu Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals și inițierea primei doze de anticoagulant parenteral se va face la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals.

Grupe speciale de pacienți

Insuficienţă renală Adulți Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei de 15 - 29 ml/min) indică faptul că valorile concentraţiilor plasmatice de rivaroxaban sunt crescute semnificativ. Prin urmare, Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct.

nteracţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu se cunoaște amploarea interacțiunilor din populația pediatrică. Datele de interacțiune menționate mai jos au fost obținute la adulți, iar atenționările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare pentru populația pediatrică.

Inhibitori ai CYP3A4 şi ai P-gp Administrarea rivaroxaban concomitent cu ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori/2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori /1,6 ori a C max medii a rivaroxaban, cu o amplificare semnificativă a efectelor farmacodinamice ce pot determina creşterea riscului de sângerare. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea de Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals la pacienţii cărora li se administrează concomitent tratament sistemic cu antimicotice azolice precum ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4). Este de aşteptat ca substanţele active care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi), considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de

9 1,4 ori a Cmax pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu claritromicina este puţin probabil semnificativă clinic la majoritatea pacienţilor, însă la pacienţii cu risc crescut poate fi semnificativă. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp -P, a determinat o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C max pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu eritromicina este puţin probabil relevantă clinic la majoritatea pacienţilor, însă la pacienţii cu risc crescut poate fi semnificativă. La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creştere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor C max pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. Eritromicina are efect aditiv la cel al insuficienţei renale (vezi pct. 4.4).

Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor ASC medii pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor C max medii. Interacţiunea cu fluconazolul este puţin probabil relevantă clinic la majoritatea pacienţilor, însă poate fi semnificativă în cazul pacienţilor cu risc înalt. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4).

Având în vedere că datele clinice disponibile pentru dronedaronă sunt limitate, trebuie evitată administrarea acesteia concomitent cu rivaroxaban.

Anticoagulante După administrarea combinată a enoxaparinei (40 mg în doză unică) cu rivaroxaban (10 mg în doză unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii anti-factor Xa, fără efecte adiţionale asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină [TP], timpul de tromboplastină parţial activată [aPTT]). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxabanului. Din cauza riscului crescut de sângerare, se recomandă prudenţă în cazul utilizării la pacienţi trataţi concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

AINS/inhibitori ai agregării plachetare Nu s-a observat o prelungire relevantă clinic a timpului de sângerare după administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi naproxen 500 mg. Cu toate acestea, răspunsul farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative clinic atunci când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu acid acetilsalicilic 500 mg. Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de o doză de întreţinere de 75 mg) nu a prezentat interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere relevantă a timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi, care nu a fost corelată cu agregarea plachetară sau cu nivelurile de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa. Se recomandă prudenţă în cazul utilizării la pacienţii rataţi concomitent cu AINS (inclusiv acid acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării plachetare, deoarece aceste medicamente cresc de regulă riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

ISRS/IRSN Ca şi în cazul altor medicamente anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de sângerare în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora asupra trombocitelor. La utilizarea concomitentă în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost observate rate numeric mai mari ale cazurilor de hemoragii majore sau non - majore relevante clinic, în toate grupurile de tratament.

Warfarină Trecerea pacienţilor de la tratamentul cu warfarină, un antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la cel cu rivaroxaban (20 mg) sau de la tratamentul cu rivaroxaban (20 mg) la cel cu warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea determinată de

10 efectul aditiv al asocierii medicamentelor (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent. În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban în perioada de tranziţie între tratamente, se pot utiliza testele de determinare a activităţii anti-factor Xa, PiCT şi Heptest, deoarece rezultatele acestora nu au fost influenţate de warfarină. În a patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (inclusiv TP, aPTT, inhibarea activităţii factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban. Dacă se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei în perioada de tranziţie între tratamente, se poate utiliza testul de determinare a INR la atingerea C min de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece la acest moment rezultatele testului sunt influenţate într-o măsură minimală de rivaroxaban. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban.

Inductori ai CYP3A4 Administrarea rivaroxaban concomitent cu rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat o scădere cu aproximativ 50% a valorilor ASC medii pentru rivaroxaban şi scăderi paralele ale efectelor sale farmacodinamice. Utilizarea rivaroxaban concomitent cu alţi inductori puternici ai CYP3A4 (precum fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul sau sunătoarea (Hypericum perforatum)) poate, de asemenea, determina scăderea concentraţiilor plasmatice de rivaroxaban. Prin urmare, administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul este atent monitorizat pentru apariţia semnelor şi simptomelor de tromboză.

Alte tratamente concomitente Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative clinic atunci când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxin (substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră a CYP de tipul CYP3A4.

Parametri de laborator Parametrii testelor de coagulare (de exemplu, TP, aPTT, HepTest) sunt modificaţi conform previziunilor prin modul de acţiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1).

ertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi punctul 5.3). Din cauza potenţialului efect toxic asupra funcţiei de reproducere, a riscului intrinsec de sângerare şi a dovezilor ce indică faptul că rivaroxaban traversează bariera placentară, Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

Alăptarea Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele din studiile la animale indică faptul că rivaroxaban se excretă în lapte. Prin urmare, Rivaroxaban Teva Pharmaceuticals este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a nu începe tratamentul.

Fertilitatea Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).