RCP · RETSEVMO 40 mg

Tratamentul cu Retsevmo trebuie iniţiat şi supravegheat de medici cu experienţă în utilizarea terapiilor antineoplazice.

Selecția pacienților

Înainte de iniţierea tratamentului cu Retsevmo, prezenţa unei mutaţii (CTM) sau a unei fuziuni a genei RET (toate celelalte tipuri de tumori) trebuie evaluată cu ajutorul unui test diagnostic in vitro (IVD) marcat CE, care corespunde scopului declarat. Dacă testul IVD marcat CE nu este disponibil, evaluarea trebuie realizată cu un test alternativ validat.

Doze

Doza recomandată de Retsevmo pentru pacienți cu vârsta de 12 ani și peste în funcţie de greutatea corporală este:

- mai puţin de 50 kg: 120 mg de două ori pe zi.

- 50 kg sau peste: 160 mg de două ori pe zi.

Doza recomandată de Retsevmo pentru pacienți copii și adolescenți cu vârsta de la 2 până la mai puțin de 12 ani se bazează pe următoarele categorii ale ariei de suprafață corporală (ASC) (Tabelul 1):

Tabelul 1 Doza recomandată pentru copii și adolescenți cu vârsta de la 2 până la mai puțin de 12 ani

Suprafața corporală (ASC) Doza recomandată 0,45 până la 0,65 m2 40 mg de trei ori pe zi 0,66 până la 1,08 m2 80 mg de două ori pe zi 2 1,09 până la 1,52 m 120 mg de două ori pe zi ≥1,53 m2 160 mg de două ori pe zi Retsevmo nu este recomandat la copii și adolescenți cu suprafață corporală mai mică de 0,45 m2. Comprimatele sunt disponibile pentru copii și adolescenți care nu pot înghiți capsulele (vezi RCP pentru comprimate).

Dacă pacientul are vărsături după administrarea dozei sau uită să ia o doză, trebuie instruit să administreze următoarea doză la ora programată; nu trebuie luată o doză suplimentară.

Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.

Doza curentă de selpercatinib trebuie redusă cu 50% în cazul administrării concomitente cu un inhibitor puternic al CYP3A. Dacă se întrerupe tratamentul cu inhibitorul CYP3A, doza de selpercatinib trebuie crescută (după un interval echivalent cu 3-5 timpi de înjumătăţire plasmatică a inhibitorului) până la doza utilizată înainte de începerea administrării inhibitorului.

Ajustarea dozelor Abordarea terapeutică a anumitor reacţii adverse poate impune întreruperea administrării şi/sau reducerea dozelor. Modificările dozei de Retsevmo sunt prezentate în rezumat în tabelul 2 și în tabelul 3.

3 Tabelul 2 Reduceri ale dozelor recomandate de Retsevmo în caz de apariţie a reacţiilor adverse, în funcție de greutatea corporală și ASC

1,09 până 0,65 m2 2 la 1,52 m 160 mg pe 120 mg pe 80 mg pe cale 40 mg pe 160 mg pe 120 mg pe Doza cale orală de cale orală orală de 2 ori cale orală de cale orală de cale orală de iniţială 2 ori pe zi de 2 ori pe pe zi 3 ori pe zi 2 ori pe zi 2 ori pe zi zi 120 mg pe 80 mg pe 40 mg pe cale 40 mg pe Prima 120 mg pe 80 mg pe cale cale orală de cale orală orală de 2 ori cale orală de reducere cale orală de orală de 2 ori

zi

reducere cale orală de orală de 2 ori

zi Nu se aplică 40 mg pe 40 mg pe A treia 40 mg pe cale orală de cale orală Întrerupt Întrerupt reducere cale orală de 2 ori pe zi o dată pe permanent permanent a dozei 2 ori pe zi zi * Întrerupeți permanent administrarea selpercatinib la pacienții care nu pot tolera trei reduceri de doză

Modficările dozei în cazul apariției reacțiilor adverse la pacienții pediatrici trebuie determinate pe baza dozei curente și modificarea treptată a nivelului dozei așa cum este descrisă pentru adulți în reacțiile adverse discutate mai jos (Tabelul 3), cu excepția cazului în care se specifică altfel.

Tabelul 3 Reducerile recomandate ale dozelor în cazul apariţiei reacţiilor adverse

Reacţie adversă Modificarea dozei asociată cu administrarea medicamentului

(ALT) sau aspartat toxicităţii cu revenire la valorile aminotransferazei iniţiale (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Se va (AST) relua tratamentul la o doză redusă cu două trepte. • Dacă, după cel puţin 2 săptămâni, tratamentul cu selpercatinib este tolerat fără reapariţia creşterilor valorilor ALT sau AST, se va creşte doza cu 1 treaptă. • Dacă selpercatinib este tolerat fără recurenţe timp de minimum 4 săptămâni, se va creşte doza până la nivelul anterior creşterii AST sau ALT de gradul 3 sau 4. • În caz de recurenţă a creşterilor AST sau ALT de gradul 3 sau 4 în pofida modificărilor dozei, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib. Hipersensibilitate Toate gradele de • Se va întrerupe administrarea severitate dozelor până se obține remiterea toxicităţii şi se va iniţia tratamentul pe bază de corticosteroizi în doză de 1 mg/kg (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Se va relua tratamentul cu selpercatinib la o doză de 40 mg de două ori pe zi, pe fondul continuării corticoterapiei. În caz de reapariţie a hipersensibilităţii, se va întrerupe tratamentul cu selpercatinib. • Dacă după minimum 7 zile, tratamentul cu selpercatinib este tolerat fără reapariţia hipersensibilităţii, se va creşte gradual doza de selpercatinib cu câte 1 treaptă săptămânal, până la doza administrată anterior instalării hipersensibilităţii. Dacă tratamentul cu selpercatinib în doza finală a fost tolerat minimum 7 zile, se va începe apoi reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi, până la întreruperea corticoterapiei.

5 Prelungirea intervalului Gradul 3 de severitate • Pentru valori ale intervalului QTcF QT >500 ms, se va întrerupe administrarea dozelor până când QTcF scade sub 470 ms (sau ≤440 ms pentru pacienți cu vârsta mai mică de 12 ani) sau revine la valorile iniţiale (vezi pct. 4.4). • Se va relua tratamentul cu selpercatinib la doza imediat inferioară. Gradul 4 de severitate • Dacă prelungirea intervalului QT nu poate fi controlată după două reduceri ale dozei sau dacă pacientul prezintă semne sau simptome de aritmie gravă, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib. Hipertensiune arterială Gradul 3 de severitate • Tensiunea arterială a pacientului trebuie controlată înainte de începerea tratamentului. • Tratamentul cu selpercatinib va fi sistat temporar în caz de hipertensiune arterială semnificativă din punct de vedere medical, până când aceasta este controlată prin tratament antihipertensiv. Administrarea va fi reluată la doza imediat inferioară, dacă este indicat clinic (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Gradul 4 de severitate • În caz de hipertensiune arterială semnificativă medical care nu poate fi controlată, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib. Evenimente Gradul 3 de severitate • Tratamentul cu selpercatinib se va hemoragice întrerupe până la revenirea la situaţia iniţială. Administrarea va fi reluată cu o doză redusă. Dacă evenimentele de gradul 3 reapar, în pofida modificării dozei, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib. Gradul 4 de severitate • Se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib. Boală pulmonară Gradul 2 de severitate • Tratamentul cu selpercatinib se va interstițială întrerupe până la remisiune. (BPI)/Pneumonită • Administrarea va fi reluată cu o doză redusă. • Tratamentul cu selpercatinib se va opri definitiv în caz de BPI/pneumonită recurentă Gradul 3 sau 4 de severitate • Tratamentul cu selpercatinib se va opri definitiv.

6 Alte reacţii adverse Gradul 3 sau 4 de severitate • Tratamentul cu selpercatinib se va întrerupe până la revenirea la situaţia iniţială. Administrarea va fi reluată cu o doză redusă. • Dacă evenimentele de gradul 4 reapar, în pofida modificării dozei, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.2). În general, nu au fost observate diferenţe între pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani şi pacienţii mai tineri din punct de vedere al incidenţei evenimentelor adverse apărute pe durata tratamentului sau al eficacităţii tratamentului cu selpercatinib. Datele disponibile de la pacienţi cu vârsta ≥ 75 ani sunt limitate.

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Nu există date provenite de la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal sau de la pacienţii care efectuează ședințe de dializă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică Este important ca pacienţii cu insuficienţă hepatică să fie atent monitorizaţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu forme uşoare (clasificarea Child-Pugh clasa A) sau moderate (clasificarea Child-Pugh clasa B) de insuficiență hepatică. Adulţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child-Pugh clasa C) trebuie trataţi cu doza de 80 mg de selpercatinib de două ori pe zi (vezi pct. 5.2). Utilizarea selpercatinib nu a fost studiată la pacienții cu vârsta sub 18 ani cu insuficiență hepatică. Tratamentul pacienților cu vârsta sub 18 ani cu insuficiență hepatică severă trebuie inițiat cu precauție, iar ajustările de doză trebuie ghidate de judecata clinică și de tolerabilitatea individuală a pacientului. Pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 12 ani și insuficiență hepatică severă, doza inițială recomandată este prezentată în Tabelul 4.

Tabelul 4 Doza inițială recomandată pentru copii și adolescenți cu vârsta sub 12 ani cu insuficiență hepatică severă

Suprafața corporală (ASC) Doza inițială recomandată

0,45 până la 0,65 m2 40 mg o dată pe zi 0,66 până la 1,08 m2 40 mg de două ori pe zi 1,09 până la 1,52 m2 40 mg de două ori pe zi ≥1,53 m2 80 mg de două ori pe zi

Copii și adolescenți Retsevmo nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 2 ani deoarece nu sunt disponibile date. Retsevmo este destinat utilizării în tratamentul pacienţilor care prezintă CTM cu mutaţie RET, cancer tiroidian cu fuziunea genei RET și tumori solide pozitive cu fuziunea genei RET, cu vârste începând de la 2 ani și peste (vezi pct. 4.4 și 5.1). Pacienţii cu vârsta de 12 ani și peste trebuie trataţi cu doze stabilite în funcţie de greutatea corporală (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu vârsta de la 2 și până la mai puțin de 12 ani trebuie trataţi cu doze stabilite în funcţie de aria suprafeței corporale (vezi pct. 4.2). Pe baza rezultatelor unui studiu preclinic (vezi pct. 5.3), cartilajele de creștere deschise la pacienții adolescenți trebuie monitorizate. Întreruperea administrării dozelor sau oprirea tratamentului trebuie luate în

7 considerare pe baza severității oricăror anomalii ale cartilajelor de creștere și a unei evaluări individuale risc-beneficiu.

Mod de administrare

Retsevmo este indicat pentru administrare pe cale orală.

Capsulele trebuie înghiţite întregi (pacienţii nu trebuie să deschidă, zdrobească sau mestece capsulele înainte de înghiţire) şi pot fi administrate împreună cu sau fără alimente. Comprimatele sunt disponibile pentru pacienții copii și adolescenți care nu pot înghiți capsule (vezi RCP pentru comprimate). Pacienţii trebuie să administreze dozele la aproximativ aceeaşi oră, zi de zi. Retsevmo trebuie administrat cu ocazia unei mese dacă este utilizat concomitent cu un inhibitor de pompă de protoni (vezi pct. 4.5). Retsevmo trebuie administrat cu 2 ore înainte sau cu 10 ore după administrarea unui antagonist al receptorilor H2 (vezi pct. 4.5).

Femeile cu potenţial fertil/contracepţia la femei şi bărbaţi
Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe
durata tratamentului şi timp de încă cel puţin o săptămână după administrarea ultimei doze de
selpercatinib. Bărbaţii ale căror partenere au potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive
eficace pe durata tratamentului şi timp de cel puţin încă o săptămână după administrarea ultimei doze
de selpercatinib.
Sarcina
Nu sunt disponibile date provenite din utilizarea selpercatinib la femeile gravide. Studiile la animale
au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Retsevmo nu este recomandat
în timpul sarcinii şi la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive. Acesta nu
trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul posibil pentru făt.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă selpercatinib se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nounăscuţi/sugarii alăptaţi. Alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu Retsevmo şi timp de
încă minimum o săptămână după administrarea ultimei doze.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date cu privire la efectul selpercatinibului asupra fertilităţii la om. Pe baza datelor
din studiile la animale, fertilitatea masculină şi feminină pot fi compromise de tratamentul cu
Retsevmo (vezi pct. 5.3). Înainte de a începe tratamentul, atât femeile, cât şi bărbaţii trebuie să solicite
consiliere cu privire la metodele de prezervare a fertilităţii.