RCP · REPAGLINIDA HF 0,5mg

Doze

Repaglinida se administrează preprandial şi doza este stabilită individual pentru a optimiza controlul glicemic. Pe lângă automonitorizarea de către pacient a glicemiei şi/sau glicozuriei, monitorizarea glicemiei trebuie efectuată periodic şi de către medic, pentru a stabili doza minimă eficace. De asemenea, valorile de hemoglobină glicozilată sunt importante în monitorizarea răspunsului pacientului la terapie. Monitorizarea periodică este necesară pentru a determina scăderile inadecvate ale glicemiei în cazul utilizării dozei maxime recomandate (eşecul terapeutic primar) şi pentru a determina lipsa scăderii corespunzătoare a glicemiei după o perioadă iniţială de eficacitate a tratamentului (eşecul terapeutic secundar).

Administrarea pe termen scurt a repaglinidei poate fi suficientă în perioadele de pierdere temporară a controlului glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, la care controlul glicemiei este realizat, de obicei, prin dietă.

Doza iniţială

Doza trebuie stabilită de către medic în funcţie de necesarul pacientului.

Doza iniţială recomandată este de 0,5 mg. Între creşterile treptate ale dozei (determinate prin răspunsul glicemiei) sunt necesare intervale de una până la două săptămâni.

Dacă pacienţii sunt trecuţi de la un alt antidiabetic oral, doza iniţială recomandată este de 1 mg.

Doza de întreţinere

Doza maximă recomandată per priză este 4 mg, administrată la mesele principale.

Doza totală maximă zilnică nu trebuie să depăşească 16 mg repaglinidă.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu s-au efectuat studii clinice la pacienții> 75 de ani (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală

Repaglinida este eliminată, în principal, prin bilă şi, de aceea, eliminarea nu este influenţată de tulburările renale.

Numai 8% dintr-o doză de repaglinidă este eliminată prin rinichi şi clearance-ul total plasmatic al medicamentului este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă prudenţă în stabilirea dozei la pacienţii cu diabet zaharat şi insuficienţă renală, deoarece sensibilitatea lor la insulină este crescută.

Insuficiență hepatică

Nu s-au efectuat studii clinice la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4).

Pacienți adinamici sau subnutriți

La pacienţii malnutriţi sau adinamici, doza iniţială şi doza de întreţinere trebuie menţinute constante şi este necesară stabilirea cu prudenţă a dozelor pentru a evita reacţiile hipoglicemice.

Pacienţi care utilizează alte antidiabetice orale (ADO)

Pacienţii pot fi trecuţi direct de la alte antidiabetice orale la repaglinidă. Totuşi, nu există o corelaţie exactă între schemele terapeutice cu repaglinidă şi cele cu alte antidiabetice orale. Doza iniţială maximă recomandată la pacienţii la care se face trecerea la utilizarea de repaglinidă este de 1 mg, administrată înainte de mesele principale.

Repaglinida poate fi administrată în asociere cu metformina în cazul în care glicemia nu mai poate fi controlată numai cu metformină. În acest caz, se continuă administrarea dozelor de metformină şi se administrează concomitent repaglinidă. Doza iniţială de repaglinidă este de 0,5 mg, administrată înainte de mesele principale; stabilirea dozei este corelată cu răspunsul glicemic, la fel ca în cazul monoterapiei.

Copii și adolescenți

Repaglinida nu este recomandată pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranța și / sau eficacitatea.

Mod de administrare

Repaglinida trebuie administrată înainte de mesele principale (adică preprandial).

De obicei, dozele se administrează cu 15 minute înainte de masă, dar momentul administrării poate varia de la imediat înainte de masă până la 30 de minute înainte de masă (preprandial, înaintea celor 2, 3 sau 4 mese pe zi). Pacienţii care omit o masă (sau care sevesc o masă în plus) trebuie instruiţi să renunţe (sau să îşi adauge) o doză, în funcţie de masa respectivă.

În cazul administrării concomitente şi a altor substanţe active, vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru stabilirea dozei.

Se cunosc o serie de medicamente care influenţează metabolismul glucozei. De aceea, trebuie luate în considerare de către medic eventualele interacţiuni : Date in vitro au indicat că repaglinida este metabolizată predominant de CYP2C8, dar şi de CYP3A4. Datele clinice obţinute la voluntari sănătoşi susţin concluzia că CYP2C8 este cea mai importantă enzimă implicată în metabolizarea repaglinidei, pe când CYP3A4 are un rol minor, însă contribuţia relativă a CYP3A4 poate să crească dacă CYP2C8 este inhibat. De aceea, metabolizarea şi, ca urmare, clearance-ul repaglinidei, pot fi modificate de medicamente care influenţează activitatea enzimelor citocromului P-450 prin mecanisme de inhibare sau inducţie. Precauţii speciale trebuie luate când ambii inhibitori CYP2C8 şi 3A4 sunt administraţi concomitent cu repaglinida. Conform datelor obţinute in vitro, repaglinida pare a fi un substrat pentru preluarea hepatică activă (prin intermediul proteinei transportoare de anioni organici, OATP1B1). Medicamentele inhibitoare ale OATP1B1 pot determina, de asemenea, creşterea concentraţiilor plasmatice de repaglinidă, aşa cum s-a evidenţiat în cazul ciclosporinei (vezi mai jos). Următoarele substanţe pot intensifica şi/sau prelungi efectul repaglinidei de scădere a glicemiei: gemfibrozil, claritromicină, itraconazol, ketoconazol, trimetoprim, ciclosporină deferasirox, clopidogrel, alte antidiabetice, inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO), blocante beta-adrenergice neselective, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), salicilaţi, AINS (antiinflamatoare nesteroidiene), octreotid, alcool etilic şi corticosteroizi anabolizanţi. Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a gemfibrozilului (600 mg de două ori pe zi), un inhibitor al CYP2C8, şi repaglinidei (o singura doză de 0,25 mg) a crescut ASC a repaglinidei de 8,1 ori şi Cmax de 2,4 ori. Gemfibrozilul a prelungit timpul de înjumătăţire plasmatică al repaglinidei de la 1,3 ore la 3,7 ore, rezultând o posibilă amplificare şi prelungire a efectului repaglinidei de scădere a glicemiei, şi a crescut de 28,6 ori concentraţia plasmatica a repaglinidei la 7 ore de la administrare. Utilizarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a trimetoprimului (160 mg de două ori pe zi, zilnic), un inhibitor moderat al CYP2C8, şi a repaglinidei (o singură doză de 0,25 mg) a crescut ASC, Cmax şi t½ a repaglinidei (de 1,6 ori, 1,4 ori, respectiv de 1,2 ori), fără efecte semnificative statistic asupra valorii glicemiei. Acest deficit al efectului farmacodinamic a fost observat în cazul administrării unei doze sub-terapeutice de repaglinidă. Deoarece profilul de siguranţă al acestei asocieri nu a fost stabilit pentru doze mai mari de 0,25 mg repaglinidă şi 320 mg trimetoprim, utilizarea concomitentă a trimetoprimului cu repaglinida trebuie evitată. Dacă este necesară utilizarea concomitentă, trebuie asigurate monitorizarea atentă a glicemiei şi monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.4). Rifampicina, un inductor potent al CYP3A4, dar şi al CYP2C8, acţionează atât ca inductor cât şi ca inhibitor al metabolizării repaglinidei. Şapte zile de pre-tratament cu rifampicină (600 mg), urmat de administrarea concomitentă a repaglinidei (o singură doză de 4 mg), a avut ca rezultat în ziua a şaptea o scădere cu 50 % a ASC (rezultat al combinării efectelor de inducţie şi inhibare). În cazul administrării repaglinidei la 24 de ore după ultima doză de rifampicină s-a observat o scădere cu 80 % a ASC a repaglinidei (efect de inducţie). De aceea, utilizarea concomitentă a rifampicinei şi repaglinidei poate determina necesitatea de ajustare a dozei de repaglinidă în funcţie de valoarea glicemiei, atent monitorizată atât la iniţierea tratamentului cu rifampicină (inhibare acută), pe durata tratamentului (inhibare şi inducţie), întreruperea tratamentului (inducţie), cât şi până la aproximativ 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu rifampicină, când efectul inductor al rifampicinei nu se mai manifesta. Nu este exclus ca alţi inductori, de exemplu, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul, sunătoarea, să aibă un efect similar. La subiecţi sănătoşi a fost studiat efectul ketoconazolului, un tip de inhibitor potent şi competitiv al CYP3A4, asupra farmacocineticii repaglinidei. Administrarea concomitentă a 200 mg ketoconazol a crescut ASC şi Cmax ale repaglinidei de 1,2 ori, cu profile glicemice modificate cu mai puţin de 8 % în cazul administrării concomitente (o singură doză de 4 mg repaglinidă). De asemenea, la voluntari sănătoşi s-a studiat administrarea concomitentă de repaglinidă cu 100 mg itraconazol, un inhibitor al CYP3A4, şi s-a observat creşterea ASC de 1,4 ori. Nu a fost observat niciun efect semnificativ asupra glicemiei la voluntarii sănătoşi. Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a 250 mg claritromicină, un inhibitor potent al CYP3A4, a crescut uşor ASC a repaglinidei de 1,4 ori, Cmax de 1,7 ori şi a crescut media creşterii ASC a insulinei serice de 1,5 ori şi concentraţia plasmatică maximă de 1,6 ori. Mecanismul exact al acestei interacţiuni nu este clar. Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a repaglinidei (într-o singură doză de 0,25 mg) şi a ciclosporinei (doză repetată de 100 mg) a crescut ASC şi Cmax ale repaglinidei de 2,5 ori, respectiv de 1,8 ori. Întrucât interacţiunea nu a fost studiată pentru doze mai mari de 0,25 mg repaglinidă, administrarea concomitentă a ciclosporinei şi repaglinidei trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă este necesară, trebuie asigurate monitorizarea atentă a glicemiei şi monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.4). Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, la administrarea concomitentă de clopidogrel (doza inițială de 300 mg), un inhibitor CYP2C8, a crescut expunerea sistemică a repaglinidei (ASC0-∞) de 5,1 ori şi la administrarea continuată (doza zilnică de 75 mg clopidogrel) expunerea sistemică a repaglinidei (ASC0-∞) a crescut de 3,9 ori. S-a observat o scădere mică, semnificativă a valorilor glicemiei. Blocantele beta-adrenergice pot masca simptomele hipoglicemiei. Administrarea concomitentă a cimetidinei, nifedipinei, estrogenului sau simvastatinei cu repaglinidă, toate substraturi pentru CYP3A4, nu modifică semnificativ parametrii farmacocinetici ai repaglinidei. Când este administrată la voluntari sănătoşi, la starea de echilibru, repaglinida nu are efecte clinice semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale digoxinei, teofilinei sau warfarinei. De aceea nu este necesară ajustarea dozei acestor medicamente când sunt administrate concomitent cu repaglinida. Următoarele medicamente pot scădea efectul repaglinidei de scădere a glicemiei: contraceptive orale, rifampicină, barbiturice, carbamazepină, tiazide, corticosteroizi, danazol, hormoni tiroidieni şi simpatomimetice. În cazul în care se instituie sau se întrerupe tratamentul cu aceste medicamente la un pacient care utilizează repaglinidă, acesta trebuie observat cu atenţie pentru modificările controlului glicemic. Când repaglinida este utilizată concomitent cu alte medicamente care sunt eliminate în principal pe cale biliară, trebuie luată în considerare orice interacţiune potenţială.

Nu există studii privind administrarea repaglinidei la gravide sau femei care alăptează. De aceea, siguranţa administrării repaglinidei la gravide nu poate fi evaluată. Până în prezent, în studiile efectuate la animale, repaglinida nu a prezentat efecte teratogene. La fetuşii şi puii nou-născuţi de şobolan, care au fost expuşi unor doze mari de repaglinidă administrate în ultimul trimestru de gestaţie şi în timpul alăptării, a fost observată embriotoxicitate şi dezvoltarea anormală a membrelor. Repaglinida a fost detectată în laptele animalelor studiate. Din acest motiv, administrarea repaglinidei trebuie evitată în timpul sarcinii şi repaglinida nu trebuie utilizată la femeile care alăptează.