RCP · RENEOS 2 mg

Doze

Repaglinida se administrează preprandial şi doza este stabilită treptat, în mod individual, pentru a optimiza controlul glicemic. În plus faţă de automonitorizarea glicemiei şi/sau a glicozuriei de către pacient, monitorizarea glicemiei trebuie efectuată periodic şi de către medic, pentru a stabili doza minimă eficace. De asemenea, valorile hemoglobinei glicozilate sunt importante în monitorizarea răspunsului pacientului la tratament. Monitorizarea periodică este necesară pentru a determina scăderile inadecvate ale glicemiei la doza maximă recomandată (adică eşecul terapeutic primar) şi pentru a depista pierderea unui răspuns adecvat de scădere a glicemiei după o perioadă iniţială de eficacitate a tratamentului (adică eşecul terapeutic secundar).

Tratamentul de scurtă durată cu repaglinidă poate fi suficient în perioadele de pierdere temporară a controlului glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, la care controlul glicemiei este bine realizat, de regulă, prin dietă.

Doza iniţială

Doza trebuie stabilită de către medic, în funcţie de necesarul pacientului.

Doza iniţială recomandată este de 0,5 mg. Între creşterile treptate ale dozei (determinate prin răspunsul glicemic) sunt necesare intervale de una până la două săptămâni.

Dacă pacienţii sunt trecuţi de la un alt medicament antidiabetic oral, doza iniţială recomandată este de 1 mg.

Doza de întreţinere

Doza maximă recomandată per priză este 4 mg, administrată la mesele principale.

Doza totală maximă zilnică nu trebuie să depăşească 16 mg.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţii cu vârsta peste 75 ani.

Insuficienţă renală

Repaglinida nu este influenţată de tulburările renale (vezi pct. 5.2).

Un procent de 8% dintr-o doză de repaglinidă este eliminată renal şi clearance-ul plasmatic total al medicamentului este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece sensibilitatea la insulină este crescută la pacienţii cu diabet zaharat şi insuficienţă renală, se recomandă prudenţă în stabilirea dozei la aceşti pacienţi.

Insuficienţă hepatică

Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţi cu insuficienţă hepatică.

Pacienţii malnutriţi sau debilitați

La pacienţii malnutriţi sau debilitaţi, dozele iniţială şi de întreţinere trebuie administrate atent şi întrun mod corect şi este necesară stabilirea treptată cu prudenţă a dozelor, pentru a evita reacţiile hipoglicemice.

Pacienţi la care se administrează alte medicamente antidiabetice orale Pacienţii pot fi trecuţi direct de la alte medicamente antidiabetice orale la repaglinidă. Cu toate acestea, nu există o corelaţie exactă între dozele de repaglinidă şi cele ale altor medicamente antidiabetice orale. Doza iniţială maximă recomandată pentru pacienţii trecuţi la terapia cu repaglinidă este de 1 mg, administrată înainte de mesele principale.

Repaglinida poate fi administrată în asociere cu metformină, în cazul în care glicemia este insuficient controlată cu metformină în monoterapie. În acest caz, se continuă administrarea dozelor de metformină şi se administrează în asociere repaglinidă. Doza iniţială de repaglinidă este de 0,5 mg, administrată înainte de mesele principale; stabilirea treptată a dozei este corelată cu răspunsul glicemic, la fel ca în cazul monoterapiei.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea repaglinidei la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Repaglinida trebuie administrată înainte de mesele principale (adică preprandial).

De regulă, dozele se administrează cu 15 minute înainte de masă, dar momentul administrării poate varia de la imediat înainte de masă până la 30 minute înainte de masă (adică preprandial, înaintea celor 2, 3 sau 4 mese zilnice). Pacienţii care omit o masă (sau care servesc o masă în plus) trebuie instruiţi să omită (sau să îşi adauge) o doză, în funcţie de masa respectivă.

În cazul administrării concomitente cu alte substanţe active, vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru stabilirea dozei.

Se cunosc câteva medicamente care influenţează metabolizarea repaglinidei. De aceea, trebuie luate în considerare de către medic posibilele interacţiuni: Date in vitro au indicat că repaglinida este metabolizată predominant pe calea CYP2C8, dar şi pe calea CYP3A4. Datele clinice obţinute la voluntari sănătoşi susţin CYP2C8 ca fiind cea mai importantă enzimă implicată în metabolizarea repaglinidei, CYP3A4 având un rol minor, însă contribuţia relativă a CYP3A4 poate să crească dacă CYP2C8 este inhibată. De aceea, metabolizarea şi, ca urmare, clearance-ul repaglinidei, pot fi modificate de substanţe care influenţează activitatea acestor enzime ale citocromului P450 prin mecanisme de inhibiţie sau inducţie. Precauţii speciale trebuie luate când inhibitori ai ambelor enzime CYP2C8 şi 3A4 sunt administraţi concomitent cu repaglinidă. Conform datelor obţinute in vitro, repaglinida pare a fi un substrat pentru preluarea hepatică activă (prin intermediul proteinei transportoare de anioni organici OATP1B1). Substanţele inhibitoare ale OATP1B1 pot determina, de asemenea, creşterea concentraţiilor plasmatice de repaglinidă, aşa cum s- a evidenţiat în cazul ciclosporinei (vezi mai jos). Următoarele substanţe pot creşte şi/sau prelungi efectul hipoglicemiant al repaglinidei: gemfibrozil, claritromicină, itraconazol, ketoconazol, trimetoprim, ciclosporină, deferasirox, clopidogrel, alte medicamente antidiabetice, inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO), medicamente blocante beta- adrenergice neselective, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), salicilaţi, AINS, octreotidă, alcool etilic şi steroizi anabolizanţi. La voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de gemfibrozil (600 mg de două ori pe zi), un inhibitor al CYP2C8, şi repaglinidă (o singura doză de 0,25 mg) a crescut ASC a repaglinidei de 8,1 ori şi Cmax de 2,4 ori. Timpul de înjumătăţire plasmatică a repaglinidei a fost prelungit de la 1,3 ore la 3,7 ore, rezultând o posibilă amplificare şi prelungire a efectului de scădere a glicemiei al repaglinidei iar concentraţia plasmatică a repaglinidei la 7 ore de la administrare a crescut de 28,6 ori. Utilizarea concomitentă de gemfibrozil şi repaglinidă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de trimetoprim (160 mg de două ori pe zi), un inhibitor moderat al CYP2C8, şi repaglinidă (o doză unică de 0,25 mg) a crescut ASC, Cmax şi t½ pentru repaglinidă (de 1,6 ori, 1,4 ori şi, respectiv, de 1,2 ori), fără efecte semnificative statistic asupra valorii glicemiei. Acest deficit al efectului farmacodinamic a fost observat în cazul administrării unei doze subterapeutice de repaglinidă. Deoarece profilul de siguranţă al acestei administrări concomitente nu a fost stabilit pentru doze mai mari de 0,25 mg repaglinidă şi 320 mg trimetoprim, utilizarea concomitentă a trimetoprimului cu repaglinida trebuie evitată. Dacă este necesară utilizarea concomitentă, trebuie asigurate monitorizarea atentă a glicemiei şi monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.4). Rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4, dar şi al CYP2C8, acţionează atât ca inductor, cât şi ca inhibitor al metabolizării repaglinidei. Şapte zile de pretratament cu rifampicină (600 mg), urmat de administrarea concomitentă de repaglinidă (o doză unică de 4 mg), a avut ca rezultat în ziua a şaptea o scădere cu 50% a ASC (rezultat al combinării efectelor de inducţie şi inhibiţie). În cazul administrării repaglinidei la 24 ore după ultima doză de rifampicină, s-a observat o scădere cu 80% a ASC a repaglinidei (numai efect de inducţie). Prin urmare, utilizarea concomitentă de rifampicină şi repaglinidă poate determina necesitatea de ajustare a dozei de repaglinidă, care trebuie efectuată ţinând cont de valoarea glicemiei, atent monitorizată atât la iniţierea tratamentului cu rifampicină (inhibiţie acută), pe durata tratamentului (inhibiţie şi inducţie), întreruperea tratamentului (numai inducţie), cât şi până la aproximativ 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu rifampicină, atunci când efectul inductor al rifampicinei nu se mai manifestă. Nu este exclus ca alţi inductori, de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, sunătoare, să aibă un efect similar. Efectul ketoconazolului, un prototip de inhibitor puternic şi competitiv al CYP3A4, asupra farmacocineticii repaglinidei a fost studiat la subiecţi sănătoşi. Administrarea concomitentă a 200 mg ketoconazol a crescut ASC şi Cmax ale repaglinidei de 1,2 ori, cu profile glicemice modificate cu mai puţin de 8% în cazul administrării concomitente (o doză unică de 4 mg repaglinidă). De asemenea, la voluntari sănătoşi s-a studiat administrarea concomitentă de repaglinidă cu 100 mg itraconazol, un inhibitor al CYP3A4, şi s-a observat creşterea ASC de 1,4 ori. Nu s-au observat efecte semnificative asupra glicemiei la voluntarii sănătoşi. Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a 250 mg claritromicină, un inhibitor puternic bazat pe mecanism al CYP3A4, a crescut uşor ASC a repaglinidei de 1,4 ori şi Cmax de 1,7 ori şi a crescut valoarea medie a creşterii ASC a insulinei serice de 1,5 ori şi concentraţia maximă de 1,6 ori. Mecanismul exact al acestei interacţiuni nu este clar. Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de repaglinidă (o doză unică de 0,25 mg) şi ciclosporină (doze repetate de 100 mg) a crescut ASC şi Cmax ale repaglinidei de 2,5 ori şi, respectiv, de 1,8 ori. Deoarece interacţiunea nu a fost stabilită pentru doze de repaglinidă mai mari de 0,25 mg, administrarea concomitentă de ciclosporină şi repaglinidă trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă este necesară, trebuie asigurate monitorizarea atentă a glicemiei şi monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.4). Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a deferasirox (30 mg/kg şi zi, 4 zile), un inhibitor moderat al CYP2C8 şi CYP3A4, cu repaglinidă (în doză unică de 0,5 mg) a determinat creşterea expunerii sistemice (ASC) la repaglinidă de 2,3 ori (IÎ 90% [2,03-2,63]) faţă de control, o creştere de 1,6 ori (IÎ 90% [1,42-1,84]) a Cmax şi o scădere mică, nesemnificativă, a valorilor glicemiei. Deoarece interacţiunea cu doze mai mari de 0,5 mg repaglinidă nu a fost stabilită, trebuie evitată administrarea concomitentă a deferasiroxului cu repaglinidă. În cazul în care administrarea concomitentă este necesară, trebuie monitorizate cu atenţie starea clinică şi valorile glicemiei (vezi pct. 4.4). Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, la administrarea concomitentă de clopidogrel (doza inițială de 300 mg), un inhibitor CYP2C8, a crescut expunerea sistemică la repaglinidă (ASC0-∞) de 5,1 ori iar în cazul administrării continuate (doza zilnică de 75 mg clopidogrel) expunerea sistemică la repaglinidă (ASC0-∞) a crescut de 3,9 ori. S-a observat o scădere mică, semnificativă a valorilor glicemiei. Administrarea concomitentă de clopidogrel şi repaglinidă trebuie evitată deoarece nu s-a stabilit profilul de siguranţă al administrării concomitente a acestor medicamente la aceşti pacienţi. În cazul în care administrarea concomitentă este necesară, trebuie monitorizate cu atenţie valorile glicemiei şi starea clinică (vezi pct. 4.4). Medicamentele blocante beta-adrenergice pot masca simptomele hipoglicemiei. Administrarea concomitentă de repaglinidă cu cimetidină, nifedipină, estrogen sau simvastatină, toate substraturi ale CYP3A4, nu a modificat semnificativ parametrii farmacocinetici ai repaglinidei. În cazul administrării la voluntari sănătoşi, repaglinida nu a avut efecte clinice semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale digoxinei, teofilinei sau warfarinei, la starea de echilibru. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei acestor medicamente când sunt administrate concomitent cu repaglinidă. Următoarele medicamente pot reduce efectul hipoglicemiant al repaglinidei: contraceptive orale, rifampicină, barbiturice, carbamazepină, tiazide, corticosteroizi, danazol, hormoni tiroidieni şi simpatomimetice. În cazul în care aceste medicamente sunt adăugate la schema terapeutică sau se întrerupe administrarea acestor medicamente la un pacient tratat cu repaglinidă, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru modificările controlului glicemic. Când repaglinida este utilizată concomitent cu alte medicamente care sunt secretate în principal pe cale biliară, similar repaglinidei, trebuie luată în considerare orice interacţiune potenţială. Copii şi adolescenţi Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile la copii şi adolescenţi.

Sarcina Nu există studii privind administrarea repaglinidei la gravide. Administrarea repaglinidei trebuie evitată în timpul sarcinii. Alăptarea Nu există studii la femeile care alăptează. Repaglinida nu trebuie utilizată la femeile care alăptează. Fertilitatea Datele provenite din studii efectuate la animale în care s-au investigat efectele asupra dezvoltării embriofetale şi a puilor, precum şi excreţia în lapte sunt descrise la pct. 5.3.