RCP · RAPAMUNE 1 mg

Doze

Profilaxia rejetului de organ

Tratamentul trebuie iniţiat şi continuat sub supravegherea unui medic specialist calificat adecvat în domeniul transplanturilor.

Tratament iniţial (2 până la 3 luni post-transplant)

Regimul obişnuit de dozare pentru Rapamune constă în administrarea unei doze unice de încărcare de 6 mg, oral, administrată cât mai curând posibil după transplant, urmată de 2 mg o dată pe zi, până când devin disponibile rezultatele monitorizării terapiei medicamentoase (vezi Monitorizarea terapiei medicamentoase şi ajustarea dozei). În continuare, doza de Rapamune trebuie individualizată pentru a obţine concentraţii minime în sângele integral de 4 până la 12 ng/ml (dozare cromatografică). Tratamentul cu Rapamune trebuie optimizat, prin diminuarea progresivă a dozei de steroizi şi ciclosporină microemulsie. În primele 2-3 luni după transplant, concentraţia minimă a ciclosporinei trebuie să se menţină în intervalul sugerat de 150-400 ng/ml (dozare cu ajutorul anticorpilor monoclonali sau o tehnică echivalentă) (vezi pct. 4.5).

Pentru a reduce gradul de variabilitate la minim, Rapamune trebuie să fie luat la acelaşi interval de timp în raport cu administrarea ciclosporinei, la 4 ore după doza de ciclosporină, iar administrarea trebuie să fie însoţită sau nu de alimente, în mod consecvent (vezi pct. 5.2).

Tratament de întreţinere

Administrarea ciclosporinei trebuie întreruptă progresiv pe parcursul a 4 până la 8 săptămâni, iar doza de Rapamune va trebui ajustată astfel încât să se obţină concentraţii minime în sângele integral de 12 până la 20 ng/ml (dozare cromatografică; vezi Monitorizarea terapiei medicamentoase şi ajustarea dozei). Rapamune trebuie administrat în asociere cu corticosteroizi. La pacienţii la care retragerea din schema terapeutică a ciclosporinei fie eşuează, fie nu poate fi pusă în practică, asocierea ciclosporinei cu Rapamune nu trebuie menţinută mai mult de 3 luni după transplant. La aceşti pacienţi, acolo unde situaţia clinică o permite, se va întrerupe administrarea Rapamune şi se va institui un tratament imunosupresor alternativ.

Monitorizarea terapiei medicamentoase şi ajustarea dozei

Concentraţiile de sirolimus în sângele integral trebuie atent monitorizate la următoarele grupuri de populaţie:

(1) la pacienţii cu insuficienţă hepatică (2) la pacienţii la care se administrează concomitent inductori sau inhibitori de CYP3A4 şi/sau glicoproteina P (gp-P), precum şi după întreruperea administrării acestora (vezi pct. 4.5) şi/sau (3) la pacienţii la care se reduce semnificativ doza sau se întrerupe administrarea ciclosporinei, întrucât aceste populaţii sunt cele mai susceptibile de a prezenta necesităţi de dozare speciale.

Adaptarea tratamentului cu sirolimus nu poate fi făcută doar pe baza monitorizării terapiei medicamentoase. Trebuie să se acorde o atenţie deosebită semnelor/simptomelor clinice, biopsiilor tisulare, precum şi parametrilor de laborator.

Majoritatea pacienţilor care au primit 2 mg de Rapamune la 4 ore după administrarea ciclosporinei au prezentat concentraţii minime de sirolimus în sângele integral încadrate în intervalul-ţintă, de 4 până la 12 ng/ml (exprimate ca valori de dozare cromatografică). Un tratament optim presupune monitorizarea concentraţiilor terapeutice de medicament la toţi pacienţii.

În mod optim, ajustarea dozei de Rapamune trebuie să se bazeze pe determinarea a mai mult decât o singură valoare a concentraţiei minime, efectuată la mai mult de 5 zile de la ultima modificare a dozei.

Pacienţii pot fi trecuţi de pe forma farmaceutică de soluţie orală de Rapamune pe cea de drajeuri, cu păstrarea dozei ca număr de mg. Se recomandă efectuarea unei determinări a concentraţiei minime la 1 sau 2 săptămâni după schimbarea formei farmaceutice sau după schimbarea dozei la administrarea de drajeuri, pentru a confirma faptul că concentraţia minimă se încadrează în intervalul-ţintă recomandat.

După întreruperea tratamentului cu ciclosporină, se recomandă un interval-ţintă pentru concentraţia minimă de 12 până la 20 ng/ml (dozare cromatografică). Ciclosporina inhibă metabolizarea sirolimusului, şi, prin urmare, concentraţiile de sirolimus scad după întreruperea administrării ciclosporinei, cu excepţia situaţiei în care se creşte doza de sirolimus. În medie, doza de sirolimus va trebui să fie crescută de 4 ori pentru a contrabalansa absenţa interacţiunii farmacocinetice (creştere de 2 ori) şi necesitatea crescută de efect imunosupresor, în absenţa ciclosporinei (creştere de 2 ori). Proporţia cu care este crescută doza de sirolimus trebuie să corespundă cu proporţia de eliminare a ciclosporinei.

În cazul în care sunt necesare una sau mai multe ajustări ale dozei în cursul tratamentului de întreţinere (după întreruperea ciclosporinei), la majoritatea pacienţilor aceste ajustări pot fi stabilite pe baza unei relaţii de proporţionalitate simplă: noua doză de Rapamune=doza curentă x (concentraţiaţintă/concentraţia curentă). Dacă este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unei doze de încărcare în plus faţă de noua doză de întreţinere, atunci când apare necesitatea unei creşteri considerabile a concentraţiilor minime de sirolimus: Doza de încărcare pentru Rapamune=3 x (noua doză de întreţinere – doza de întreţinere curentă). Doza maximă de Rapamune administrată în orice zi nu trebuie să depăşească 40 mg. În cazul în care o doză zilnică estimată depăşeşte 40 mg datorită adăugării unei doze de încărcare, doza de încărcare trebuie administrată pe parcursul a 2 zile. Concentraţiile minime de sirolimus trebuie monitorizate timp de cel puţin 3 până la 4 zile după administrarea unei(unor) doze de încărcare.

Intervalele pentru valoarea recomandată a concentraţiei minime pe 24 de ore pentru sirolimus se bazează pe metode cromatografice. Au fost utilizate câteva metode de dozare pentru a măsura concentraţiile de sirolimus în sângele integral. În prezent, în practica clinică, concentraţia de sirolimus în sângele integral este măsurată atât prin metode cromatografice, cât şi de dozare imunoenzimatică. Valorile concentraţiei obţinute prin aceste metode diferite nu sunt interşanjabile. Toate concentraţiile de sirolimus indicate în prezentul Rezumat al Caracteristicilor Produsului fie au fost măsurate cu ajutorul metodelor cromatografice, fie au fost convertite la echivalenţi ai metodei cromatografice. Ajustările în sensul aducerii în intervalul-ţintă trebuie să fie făcute ţinându-se seama de metoda de dozare utilizată pentru determinarea concentraţiilor minime ale sirolimus. Deoarece rezultatele depind de teste şi valorile de laborator şi se pot modifica în timp, ajustările în sensul aducerii în intervalul terapeutic ţintă trebuie să fie făcute atunci când se cunoaşte în detaliu testul care se utilizează în mod specific la centru. Medicii trebuie, aşadar, să fie informaţi permanent de către reprezentanţii responsabili cu laboratorul lor local cu privire la performanţa metodei folosite pe plan local pentru determinarea concentraţiei de sirolimus.

Pacienţi cu limfangioleiomiomatoză sporadică (LAM-S)

Tratamentul trebuie iniţiat şi continuat sub supravegherea unui medic specialist calificat adecvat.

Pentru pacienţii cu LAM-S, doza iniţială de Rapamune trebuie să fie de 2 mg/zi. Concentraţiile minime de sirolimus în sângele integral trebuie să fie măsurate după 10 până la 20 de zile, iar doza se va ajusta pentru a menţine concentraţiile între 5 până la 15 ng/ml.

La majoritatea pacienţilor ajustările dozei pot fi stabilite pe baza unei relaţii de proporţionalitate simplă: noua doză de Rapamune=doza curentă x (concentraţia-ţintă/concentraţia curentă). Ajustările frecvente ale dozei de Rapamune pe baza concentraţiilor de sirolimus care nu sunt în starea de echilibru pot duce la supradozare sau subdozare deoarece sirolimus are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare lung. Odată ce doza de întreţinere de Rapamune este ajustată, pacienţii trebuie să continue cu noua doză de întreţinere timp de cel puţin 7 până la 14 zile înainte de o ajustare suplimentară a dozei cu monitorizarea concentraţiei. Odată ce este obţinută o doză stabilă, monitorizarea terapeutică a medicamentului trebuie efectuată cel puţin o dată la 3 luni.

În prezent nu sunt disponibile date din studii controlate pentru tratamentul LAM-S cu durată mai mare de un an, prin urmare beneficiul tratamentului trebuie reevaluat atunci când este utilizat ca tratament de lungă durată.

Grupe speciale de pacienţi

Populaţia de rasă neagră

Un număr restrâns de informaţii indică faptul că primitorii de transplant renal de rasă neagră (în principal afro-americanii) necesită doze şi concentraţii minime de sirolimus mai mari, pentru a se obţine aceeaşi eficacitate ca în cazul pacienţilor care nu sunt de culoare. Datele privind eficacitatea şi siguranţa sunt prea limitate pentru a se putea face recomandări specifice în privinţa utilizării sirolimusului la pacienţii de rasă neagră.

Vârstnici

Studiile clinice cu Rapamune, soluţie orală, nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârste mai mari de 65 de ani pentru a se putea determina dacă ei răspund la tratament în mod diferit faţă de pacienţii mai tineri (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară o ajustare a dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Clearance-ul sirolimusului poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă se recomandă reducerea la aproximativ jumătate a dozei de întreţinere de Rapamune.

Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor minime de sirolimus în sângele integral la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi Monitorizarea terapiei medicamentoase şi ajustarea dozei). Nu este necesară modificarea dozei de încărcare cu Rapamune.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, după o ajustare de doză sau după doza de încărcare, din cauza întârzierii în atingerea concentraţiei stabile datorată unui timp de înjumătăţire prelungit, monitorizarea trebuie efectuată la fiecare 5 până la 7 zile până când sunt constatate concentraţii stabile la 3 determinări consecutive ale concentraţiilor minime de sirolimus.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Rapamune la copii şi la adolescenţii cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt prezentate la punctele 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se poate emite nicio recomandare privind doza.

Mod de administrare

Rapamune este destinat numai pentru administrare orală.

Pentru a reduce la minim gradul de variabilitate, Rapamune trebuie administrat întotdeauna în acelaşi mod, fie cu alimente, fie fără.

Sucul de grapefruit trebuie să fie evitat (vezi pct. 4.5).

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Femei cu potenţial fertil
Trebuie utilizate măsuri eficiente de contracepţie în cursul tratamentului cu Rapamune, precum şi timp
de 12 săptămâni după oprirea administrării Rapamune (vezi pct. 4.5).
Sarcina
Nu există date sau există date limitate privind utilizarea sirolimusului la femeile gravide. Studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om este necunoscut. Rapamune nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în
care este absolut necesar. Trebuie utilizate măsuri eficiente de contracepţie în cursul tratamentului cu
Rapamune, precum şi timp de 12 săptămâni după oprirea administrării Rapamune.
Alăptarea
În urma administrării de sirolimus marcat radioactiv, s-a constatat excreţia de radioactivitate în laptele
şobolanilor aflaţi în perioada de lactaţie. Nu se cunoaşte dacă sirolimusul este excretat în laptele uman.
Datorită posibilităţii apariţiei de reacţii adverse la sugari alăptaţi la sân, alăptarea trebuie întreruptă pe
durata tratamentului cu Rapamune.
Fertilitatea
La unii pacienţi cărora li s-a administrat Rapamune s-a observat o afectare a parametrilor spermei. În
majoritatea cazurilor aceste efecte au fost reversibile după întreruperea administrării Rapamune (vezi
pct. 5.3).