RCP · RANOLAZINA ATB 500 mg

Doze Ranolazină Atb este disponibil sub formă de comprimate cu eliberare prelungită de 375 mg, 500 mg şi 750 mg.

Adulţi: Doza iniţială recomandată de Ranolazină Atb este de 375 mg de două ori pe zi. După 2–4 săptămâni doza poate fi crescută la 500 mg de două ori pe zi şi, în funcţie de răspunsul pacientului, crescută în continuare la o doză maximă recomandată de 750 mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.1)

Dacă un pacient prezintă evenimente adverse legate de tratament (de exemplu, ameţeală, greaţă sau vărsături), poate fi necesară scăderea dozei de Ranolazină Atb la 500 mg sau 375 mg de două ori pe zi. Dacă simptomele persistă după reducerea dozei, tratamentul trebuie întrerupt.

Tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P (gp-P): Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii trataţi cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu: diltiazem, fluconazol, eritromicină) sau inhibitori ai gp-P (de exemplu, verapamil, ciclosporină) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Insuficienţă renală: Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la medie (clearance al creatininei 30–80 ml/min) (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2). Ranolazină Atb este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct.4.3 și 5.2).

Insuficienţă hepatică: Se recomandă stabilirea atentă a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Ranolazină Atb este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Vârstnici: Stabilirea dozei trebuie făcută cu atenţie la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4). Aceştia pot prezenta o expunere crescută la ranolazină datorită reducerii funcţiei renale legate de vârstă (vezi pct. 5.2). Incidenţa evenimentelor adverse a fost mai mare la vârstnici (vezi pct. 4.8).

Greutate corporală scăzută: Incidenţa evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii cu greutate scăzută (≤ 60 kg). Stabilirea dozei trebuie făcută cu atenţie la pacienţii cu greutate scăzută (vezi pct. 4.4, 4.8, şi 5.2).

Insuficienţa cardiacă congestivă (ICC): Stabilirea dozei trebuie făcută cu atenţie la pacienţii cu ICC moderată până la severă (NYHA Clasa III–IV) (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea ranolazinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt date disponibile.

Mod de administrare Comprimatele se înghit întregi şi nu trebuie sparte, rupte sau mestecate. Pot fi luate cu sau fără mâncare.

Efecte ale altor medicamente asupra ranolazinei Inhibitori ai CYP3A4 sau ai gp-P: Ranolazina este un substrat al citocromului CYP3A4. Inhibitorii CYP3A4 cresc concentraţia plasmatică de ranolazină. De asemenea, potenţialul apariţiei evenimentelor adverse în funcţie de doză (de exemplu: greaţă, ameţeală) poate creşte odată cu creşterea concentraţiilor plasmatice. Tratamentul concomitent cu ketoconazol 200 mg de două ori pe zi a condus la creşterea ASC a ranolazinei de 3,0– până la de 3,9 ori în timpul tratamentului cu ranolazină. Este contraindicată asocierea ranolazinei cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibitori de protează HIV, claritromicină, telitromicină, nefazodonă) (vezi pct. 4.3). Sucul de grepfruit este, de asemenea, un inhibitor potent al CYP3A4. Diltiazem (180 până la 360 mg o dată pe zi), un inhibitor potent moderat al CYP3A4, produce creşteri dependente de doză ale concentraţiei medii constante a ranolazinei de 1,5 până la 2,4 ori. Se recomandă o stabilire atentă a dozei de ranolazină la pacienţii trataţi cu diltiazem şi alţi inhibitori moderat potenţi ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicină, fluconazol). Este posibil să fie necesară reducerea dozei de ranolazină (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Ranolazina este un substrat pentru gp-P. Inhibitorii gp-P (de exemplu: ciclosporină, verapamil) cresc concentraţiile plasmatice de ranolazină. Verapamil (120 mg de trei ori pe zi) creşte concentraţia constantă de ranolazină de 2,2 ori. Se recomandă o stabilire atentă a dozei de ranolazină la pacienţii trataţi cu inhibitori ai gp-P. Este posibil să fie necesară reducerea dozei de ranolazină (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Inductori ai CYP3A4: Rifampicina (600 mg o dată pe zi) scade concentraţia constantă de ranolazină cu aproximativ 95%. Trebuie evitată iniţierea tratamentului cu ranolazină în timpul administrării inductorilor CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, sunătoare) (vezi pct. 4.4). Inhibitori ai CYP2D6: Ranolazina este metabolizată parţial de către CYP2D6; prin urmare, inhibitorii acestei enzime pot creşte concentraţiile plasmatice de ranolazină. Inhibitorul potent al CYP2D6, paroxetina, în doză de 20 mg o dată pe zi, a crescut concentraţia plasmatică constantă de ranolazină în doză de 1000 mg de două ori pe zi în medie de 1,2 ori. Nu este necesară nici o ajustare a dozei. La o doză de 500 mg de două ori pe zi, administrarea concomitentă a unui inhibitor potent al CYP2D6 poate avea drept rezultat o creştere a ASC a ranolazinei de aproximativ 62%. Efectele ranolazinei asupra altor medicamente: Ranolazina este un inhibitor moderat-potent al gp-P şi un inhibitor slab al CYP3A4, putând creşte concentraţia plasmatică substratelor gp-P sau CYP3A4. Distribuţia tisulară a medicamentelor transportate de gp-P poate fi crescută. Deoarece ranolazina poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a medicamentelor ce reprezintă substraturi sensibile ale CYP3A4 (de exemplu, simvastatina, lovastatina) şi a medicamentelor ce reprezintă substraturi CYP3A4 şi cu indice terapeutic mic (de exemplu ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus) poate fi necesară ajustarea dozelor din aceste medicamente. Datele disponibile sugerează că ranolazina este un inhibitor slab al CYP2D6. Ranolazina în doza de 750 mg administrate de două ori pe zi creşte concentraţia plasmatică de metoprolol de 1,8 ori. Ca urmare, expunerea la metoprolol sau alte substrate ale CYP2D6 (de exemplu, propafenona şi flecainida sau, într-o măsură mai mică la antidepresive triciclice şi antipsihotice) poate fi crescută în timpul administrării concomitente cu ranolazină şi pot fi necesare doze mai mici din aceste medicamente. Nu a fost evaluat potenţialul inhibării CYP2B6. Se recomandă precauţie în cursul administrării concomitente cu substrate ale CYP2B6 (de exemplu: bupropionă, efavirenz, ciclofosfamidă). Digoxină: S-a raportat o creştere a concentraţiei plasmatice de digoxină în medie de 1,5 ori când se administrează concomitent cu ranolazina. De aceea, concentraţia plasmatică a digoxinei trebuie monitorizată de la iniţierea până la terminarea tratamentului cu ranolazină. Simvastatină: Metabolizarea şi clearance-ul simvastatinei sunt dependente în mare măsură de CYP3A4. Ranolazina în doză de 1000 mg administrată de două ori pe zi creşte concentraţia plasmatică a simvastatin lactonei, a acidului simvastatinic de aproximativ 2 ori. Rabdomioliza a fost asociată cu doze mari de simvastatină şi cazuri de rabdomioliză au fost observate în experienţa de după punerea pe piaţă la pacienţii cărora li s-au administrat ranolazină şi simvastatină. Trebuie limitată doza de simvastatină la 20 mg o dată pe zi la pacienţii la care se administrează ranolazină în orice doză. Atorvastatină: Ranolazina în doză de 1000 mg administrată de două ori pe zi a crescut Cmax și ASC ale atorvastatinei 80 mg, o dată pe zi, de 1,4 și respectiv, 1,3 ori și a modificat Cmax și ASC ale metaboliților atorvastatinei în proporţie de mai puțin de 35%. Limitarea dozei de atorvastatină și o monitorizare clinică adecvată pot fi luate în considerare atunci când se administrează ranolazina. Limitarea dozei altor statine, metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu, lovastatină), poate fi luată în considerare atunci când se administrează ranolazina. Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus: creşterea concentraţiei plasmatice a tacrolimus, un substrat al CYP3A4 a fost observată la pacienţi după administrarea ranolazinei. În cazul co-administrării se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus. Acest lucru este recomandat şi pentru alte medicamente ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi au un indice terapeutic mic (de exemplu, ciclosporina, sirolimus, everolimus). Medicamente transportate de cationi organici Transporter-2 (OCT2): Expunerea plasmatică de metformin (1000 mg de două ori pe zi) a crescut de 1,4 și 1,8 ori la subiecții cu diabet zaharat tip 2 în cazul administrării concomitente cu ranolazină 500 mg și respectiv, 1000 mg de două ori pe zi. Expunerea altor substraturi OCT2, incluzând dar fără a se limita la pindolol și vareniclină, poate fi redusă în mod similar. Teoretic, există un risc ca tratamentul concomitent al ranolazinei cu alte medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc, să dea naştere unei interacţiuni farmacodinamice şi să crească riscul posibil de aritmii ventriculare. Exemple de astfel de medicamente includ anumite antihistaminice (de exemplu, terfenadina, astemizolul, mizolastina), anumite antiaritmice (de exemplu, chinidina, disopiramida, procainamida), eritromicina şi antidepresivele triciclice (de exemplu, imipramina, doxepina, amitriptilina).

Sarcina: Există date limitate privind utilizarea ranolazinei la femeile gravide. Studiile la animale au arătat toxicitate embrionară (vezi pct. 5,3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Ranolazina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Alăptarea: Nu se cunoaşte dacă ranolazina este excretată prin laptele matern la om. Datele farmacodinamice/toxicologice existente obținute la șobolani au evidențiat excreția ranolazinei în lapte (pentru detalii, vezi pct. 5.3). Riscul nu poate fi exclus pentru copilul alăptat. Ranolazina nu trebuie utilizată în timpul alăptării. Fertilitatea: La animale, studiile cu privire la funcţia de reproducere au evidenţiat lipsa efectelor adverse asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte efectul ranolazinei asupra fertilităţii la om.