RCP · RALTEGRAVIR ZENTIVA 600 mg

Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în tratarea infecției cu HIV.

Doze

Raltegravir Zentiva trebuie utilizat în asociere cu alte tratamente antiretrovirale (TAR) active (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Adulți și copii și adolescenți

La pacienții adulți și copii și adolescenți (cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg), doza recomandată este de 1200 mg (două comprimate de 600 mg) o dată pe zi pentru pacienții netratați anterior sau pentru pacienții suprimați virologic și aflați în tratament inițial cu raltegravir 400 mg de două ori pe zi.

Formulări și concentrații suplimentare disponibile:

Raltegravir este, de asemenea, disponibil sub formă de comprimat de 400 mg pentru utilizare de două ori pe zi la adulți sau copii și adolescenți infectați cu HIV de cel puțin 25 kg. Comprimatul de 400 mg nu trebuie utilizat pentru a administra o schemă de 1200 mg o dată pe zi. Raltegravir Zentiva este disponibil numai sub formă de comprimate de 600 mg. Dacă este necesară o doză alternativă, ar trebui utilizate alte produse cu raltegravir care oferă o astfel de opțiune.

Vârstnici

Informaţiile privind utilizarea raltegravir la vârstnici sunt limitate (vezi pct. 5.2). Prin urmare, Raltegravir Zentiva trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi.

Insuficiența renală

La pacienții cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficiența hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, nu este necesară ajustarea dozei. Siguranța și eficacitatea administrării raltegravir la pacienți cu tulburări hepatice subiacente severe nu au fost stabilite. Prin urmare, Raltegravir Zentiva trebuie utilizat cu precauție la pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Raltegravir Zentiva 600 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat la copii cu greutate corporală mai mică de 40 kg.

Mod de administrare

Administrare orală.

Raltegravir Zentiva 600 mg comprimate filmate poate fi administrat cu sau fără alimente sub forma unei doze de 1200 mg o dată pe zi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite, sau rupte din cauza modificărilor anticipate la nivelul profilului farmacocinetic.

In vitro, raltegravirul este un inhibitor slab al transportorului de anioni organici (OAT) 1 (CI50 de 109 μM) și OAT3 (CI50 18,8 μM). Se recomandă prudență la administrea concomitentă de raltegravir 1200 mg, o dată pe zi, cu medicamente care sunt substraturi sensibile ale OAT1 și/sau OAT3. Studiile in vitro arată că raltegravirul nu este un substrat al enzimelor citocromului P450 (CYP), nu inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A, nu inhibă UDP glucuroniltransferazele (UGT) 1A1 și 2B7, nu determină inducţia CYP3A4 şi nu este un inhibitor al glicoproteinei P (P-gp), proteinei asociate cu rezistența la cancerul mamar (breast cancer resistance protein - BCRP), polipeptidelor transportoare de anioni organici (OATP) 1B1, transportorilor de cationi organici (OCT)1 și OCT2, sau proteinelor de expulzare a mai multor medicamente și a toxinelor (MATE)1 și MATE2-K. Pe baza acestor date, nu este de aşteptat ca raltegravir să influenţeze farmacocinetica medicamentelor care reprezintă substraturi ale acestor enzime sau transportori. Pe baza studiilor in vitro şi in vivo, raltegravirul este eliminat în principal pe calea glucuronoconjugării mediate de UGT1A1. În ceea ce priveşte farmacocinetica raltegravirului, a fost observată o variabilitate importantă interindividuală şi intraindividuală. Efectul raltegravirului asupra farmacocineticii altor medicamente În studiile de interacţiune efectuate utilizând raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi, raltegravirul nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: etravirină, maraviroc, fumarat de tenofovir disoproxil, contraceptive hormonale, metadonă, midazolam sau boceprevir. Aceste descoperiri pot fi extrapolate la raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi și nu este necesară ajustarea dozei pentru aceste medicamente. În unele studii, administrarea comprimatelor de raltegravir 400 mg de două ori pe zi concomitent cu darunavir a avut ca rezultat o scădere modestă, nesemnificativă clinic, a concentraţiilor plasmatice de darunavir. Luând în considerare amploarea efectului observat în urma administrării raltegravir 400 mg de două ori pe zi, este de așteptat ca efectul raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi asupra concentrațiilor plasmatice de darunavir să nu fie semnificativ clinic. Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii raltegravirului Inductori ai enzimelor de metabolizare a medicamentelor Impactul medicamentelor inductori puternici ai UGT1A1 cum este rifampicina asupra raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi nu este cunoscut, dar este posibil ca administrarea concomitentă să determine scăderea concentrațiilor plasmatice minime de raltegravir luându-se în considerare reducerea concentrațiilor plasmatice minime observate la administrarea de raltegravir 400 mg de două ori pe zi; prin urmare, administrarea concomitentă cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi nu este recomandată. Impactul altor inductori puternici ai enzimelor de metabolizare a medicamentelor, cum sunt fenitoina și fenobarbitalul, asupra UGT1A1 nu este cunoscut; prin urmare, administrarea concomitentă cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi nu este recomandată. În studiile privind interacțiunile medicamentoase, efavirenz nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi; prin urmare, alți inductori mai puțin potenți (de exemplu, efavirenz, nevirapină, rifabutină, glucocorticoizi, sunătoare, pioglitazonă) pot fi utilizați împreună cu doza recomandată de raltegravir. Inhibitori ai UGAT1A1 Administrarea de atazanavir concomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi a crescut semnificativ concentrațiile plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea de raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu atazanavir nu este recomandată. Antacide Administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu antiacide care conţin aluminiu/magneziu și carbonat de calciu poate determina o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice minime ale raltegravirului. Pe baza acestor descoperiri, administrarea de antiacide care conţin aluminiu/magneziu și carbonat de calciu concomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi nu este recomandată. Medicamente care cresc pH-ul gastric Analiza datelor farmacocinetice obținute de la populația din studiul ONCEMRK (Protocol 292) a arătat că administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu IPP sau blocanți ai receptorilor histaminergici H2 nu determină modificări semnificative clinic ale proprietăților farmacocinetice ale raltegravirului. Rezultate comparabile privind siguranța și eficacitatea au fost obținute și în prezența și în absența acestor medicamente care modifică pH-ul gastric. Luând în considerare aceste date, inhibitorii pompei de protoni și blocanții receptorilor histaminergici H2 pot fi administrați concomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi. Observații suplimentare Nu au fost efectuate studii pentru a evalua interacțiunile medicamentoase în urma administrării de ritonavir, tipranavir/ritonavir, boceprevir sau etravirină concomitent cu raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) o dată pe zi. În timp ce amploarea modificării produse de ritonavir, boceprevir sau etravirină asupra expunerii la raltegravir a fost mică, efectul produs de tipranavir/ritonavir a fost mai mare (RMG Cminimă=0,45, RMG ASC=0,76; RMG=raportul mediilor geometrice). Administrarea de raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu tipranavir/ritonavir nu este recomandată. Studiile anterioare au arătat că administrarea raltegravir 400 mg de două ori pe zi concomitent cu fumarat de tenofovir disoproxil (un component al combinației emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil) a crescut expunerea la raltegravir. Combinația emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil a a determinat creșterea cu 12% a biodisponibilității raltegravirului 1200 mg administrat o dată pe zi, cu toate acestea efectul combinației emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil nu este semnificativ clinic. Prin urmare, administrarea de emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil concomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi este permisă. Toate studiile de interacţiune au fost efectuate la adulţi. Pentru raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi au fost efectuate studii clinice extinse privind interacțiunile medicamentoase, iar pentru raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi a fost efectuat un număr limitat de studii privind interacțiunile medicamentoase. Tabelul 1 prezintă toate datele disponibile din studiile privind interacțiunile medicamentoase împreună cu recomandările pentru administrarea concomitentă. Tabelul 1 Date de interacţiune farmacocinetică Medicamente în funcţie de clasa terapeutică Interacţiune (mecanism, dacă este cunoscut) Recomandări privind administrarea concomitentă ANTIRETROVIRALE Inhibitori de protează (IP) atazanavir /ritonavir (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir ASC ↑ 41% raltegravir C12 ore ↑ 77% raltegravir Cmax ↑ 24% (inhibarea UGT1A1) Nu este necesară ajustarea dozei de raltegravir (400 mg de două ori pe zi). atazanavir (raltegravir 1 200 mg doză unică) raltegravir ASC ↑ 67% raltegravir C24 ore ↑ 26% raltegravir Cmax ↑ 16% (inhibarea UGT1A1) Administrarea concomitentă de raltegravir (1200 mg o dată pe zi) nu este recomandată tipranavir /ritonavir (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir ASC ↓ 24% raltegravir C12 ore ↓ 55% raltegravir Cmax ↓ 18% (inducţia UGT1A1) Nu este necesară ajustarea dozei de raltegravir (400 mg de două ori pe zi). Extrapolat de la studiul efectuat utilizând comprimatul de 400 mg de două ori pe zi Administrarea concomitentă de raltegravir (1200 mg o dată pe zi) nu este recomandată Inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază (INNRT) efavirenz (raltegravir 400 mg doză unică) raltegravir ASC ↓ 36% raltegravir C12 ore ↓ 21% raltegravir Cmax ↓ 36% (inducţia UGT1A1) Nu este necesară ajustarea dozei de raltegravir. (400 mg de două ori pe zi și 1200 mg o dată pe zi) efavirenz (raltegravir 1 200 mg doză unică) raltegravir ASC ↓ 14% raltegravir C24 ore ↓ 6% raltegravir Cmax ↓ 9% (inducţia UGT1A1) etravirină (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir ASC ↓ 10% raltegravir C12 ore ↓ 34% raltegravir Cmax ↓ 11% (inducţia UGT1A1) etravirină ASC ↑ 10% etravirină C12 ore ↑ 17% etravirină Cmax ↑ 4% Nu este necesară ajustarea dozei de raltegravir (400 mg de două ori pe zi și 1200 mg o data pe zi) sau de etravirină. Inhibitori nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază fumarat de tenofovir raltegravir ASC ↑ 49% Nu este necesară ajustarea dozei Medicamente în funcţie de clasa terapeutică Interacţiune (mecanism, dacă este cunoscut) Recomandări privind administrarea concomitentă disoproxil (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir C12 ore ↑ 3% raltegravir Cmax ↑ 64% (mecanism de interacţiune necunoscut) tenofovir ASC ↓ 10% tenofovir C24 ore ↓ 13% tenofovir Cmax ↓ 23% de raltegravir (400 mg dedouă ori pe zi și 1200 mg o data pe zi) sau de fumarat de tenofovir disoproxil emtricitabină şi fumarat de tenofovir disoproxil (raltegravir 1 200 mg (2 x 600 mg) o data pe zi) Analiza datelor farmacocinetice ale populației a arătat că efectul asocierii emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil asupra farmacocineticii raltegravir a fost minim (o creștere de 12% a biodisponibilității relative) fără a fi semnificativ statistic sau clinic. (Mecanism de interacţiune necunoscut) Inhibitori CCR5 maraviroc (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir ASC ↓ 37% raltegravir C12 ore ↓ 28% raltegravir Cmax ↓ 33% (mecanism de interacţiune necunoscut) maraviroc ASC ↓ 14% maraviroc C12 ore ↓ 10% maraviroc Cmax ↓ 21% Nu este necesară ajustarea dozei de raltegravir (400 mg de două ori pe zi și 1200 mg o data pe zi) sau de maraviroc. ANTIVIRALELE HCV Inhibitori de protează NS3/4A (PI) boceprevir (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir AUC ↑ 4% raltegravir C12hr ↓ 25% raltegravir Cmax ↑ 11% (mecanism de interacţiune necunoscut) Nu este necesară ajustarea dozei de raltegravir (400 mg de două ori pe zi și 1200 mg o data pe zi) sau de boceprevir. ANTIMICROBIENE Antimycobacteriene rifampicină (raltegravir 400 mg doză unică) raltegravir ASC ↓ 40% raltegravir C12 ore ↓ 61% raltegravir Cmax ↓ 38% (inducţia UGT1A1) Rifampicina reduce concentraţiile plasmatice ale raltegravir. Dacă administrarea concomitentă cu rifampicină nu poate fi evitată, se poate lua în considerare dublarea dozei de raltegravir (400 mg de două ori pe zi). Extrapolat de la studiul efectuat utilizând comprimatul de 400 mg de două ori pe zi Administrarea concomitentă de raltegravir (1200 mg o dată pe zi) nu este recomandată. SEDATIVE midazolam (raltegravir 400 mg de două midazolam ASC ↓ 8% midazolam Cmax ↑ 3% Nu este necesară ajustarea dozei de raltegravir (400 mg de două Medicamente în funcţie de clasa terapeutică Interacţiune (mecanism, dacă este cunoscut) Recomandări privind administrarea concomitentă ori pe zi) ori pe zi și 1200 mg o data pe zi) sau de midazolam. Aceste rezultate indică faptul că raltegravirul nu este un inductor sau un inhibitor al CYP3A4 şi, astfel, nu este de aşteptat ca raltegravirul să afecteze farmacocinetica medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A4 ANTIACIDE CATIONI METALICI antiacid hidroxid de aluminiu şi magneziu antiacid (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir ASC ↓ 49% raltegravir C12 ore ↓ 63% raltegravir Cmax ↓ 44%

2 ore înainte de raltegravir

raltegravir ASC ↓ 51% raltegravir C12 ore ↓ 56% raltegravir Cmax ↓ 51%

2 ore după raltegravir

raltegravir ASC ↓ 30% raltegravir C12 ore ↓ 57% raltegravir Cmax ↓ 24%

6 ore înainte de raltegravir

raltegravir ASC ↓ 13% raltegravir C12 ore ↓ 50% raltegravir Cmax ↓ 10%

6 ore după raltegravir

raltegravir ASC ↓ 11% raltegravir C12 ore ↓ 49% raltegravir Cmax ↓ 10% (chelarea cationilor metalici) Antiacidele care conțin aluminiu şi magneziu scad concentraţiile plasmatice ale raltegravirului. Administrarea raltegravir (400 mg de două ori pe zi și 1200 mg o dată pe zi) în asociere cu antiacide care conțin aluminiu şi/sau magneziu nu este recomandată antiacid hidroxid de aluminiu/magneziu (raltegravir 1200 mg doză unică)

12 ore după raltegravir

raltegravir ASC ↓ 14% raltegravir C24 ore ↓ 58% raltegravir Cmax ↓ 14% (chelarea ionilor metalici) antiacid carbonat de calciu (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir ASC ↓ 55% raltegravir C12 ore ↓ 32% raltegravir Cmax ↓ 52% (chelarea cationilor metalici) Nu este necesară ajustarea dozei de raltegravir (400 mg de două ori pe zi). antiacid carbonat de calciu (raltegravir 1200 mg doză unică) raltegravir ASC ↓ 72% raltegravir C24 ore ↓ 48% raltegravir Cmax ↓ 74%

12 ore după raltegravir

raltegravir ASC ↓ 10% raltegravir C24 ore ↓ 57% raltegravir Cmax ↓ 2% (chelarea ionilor metalici) Administrarea concomitentă de raltegravir (1200 mg o dată pe zi) nu este recomandată Alți CATIONI METALICI Săruri de fier Se aşteaptă: Raltegravir ASC ↓ Administrarea concomitentă a sărurilor de fier este de așteptat să Medicamente în funcţie de clasa terapeutică Interacţiune (mecanism, dacă este cunoscut) Recomandări privind administrarea concomitentă (chelarea cationilor metalici) scadă concentraţiile plasmatice ale raltegravirului; administrarea sărurilor de fier la cel puțin două ore de la administrarea raltegravir poate să limiteze acest efect ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR H2 ŞI INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI omeprazol (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir ASC ↑ 37% raltegravir C12 ore ↑ 24% raltegravir Cmax ↑ 51% (solubilitate crescută) Nu este necesară ajustarea dozei de raltegravir (400 mg de două ori pe zi și 1200 mg o data pe zi). famotidină (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir ASC ↑ 44% raltegravir C12 ore ↑ 6% raltegravir Cmax ↑ 60% (solubilitate crescută) medicamente care modifică pH-ul gastric: inhibitori ai pompei de protoni (de exemplu, omeprazol), blocante ale receptorilor H2 (de exemplu, famotidină, ranitidină, cimitedină) (raltegravir 1200 mg) Analiza datelor de farmacocinetică a populației a arătat că efectul medicamentelor care modifică pH-ul gastric asupra farmacocineticii raltegravir a fost minim (o scădere de 8,8% a biodisponibilității relative) fără a fi semnificativ statistic sau clinic. (Solubilitate crescută a medicamentului) CONTRACEPTIVE HORMONALE Etinilestradiol Norelgestromin (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) Etinilestradiol ASC ↓ 2% Etinilestradiol Cmax ↑ 6% Norelgestromin ASC ↑ 14% Norelgestromin Cmax ↑ 29% Nu este necesară ajustarea dozei de raltegravir (400 mg de două ori pe zi și 1200 mg o dată pe zi) sau de contraceptive hormonale (pe bază de estrogen şi/sau progesteron). ANALGEZICE OPIOIDE metadonă (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) metadonă ASC ↔ metadonă Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea dozei de raltegravir (400 mg de două ori pe zi și 1200 mg o dată pe zi) sau de metadonă

Sarcina Nu există date privind utilizarea dozei de raltegravir 1200 mg administrată o dată pe zi la femeile gravide. Conform unui număr mare de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi în timpul primului trimestru de sarcină (peste 1000 rezultate prospective obținute din sarcini) nu s-au evidențiat efecte malformative. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Un număr moderat de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi în timpul celui de-al doilea și/sau celui de-al treilea trimestru de sarcină (între 300-1000 rezultate prospective obținute din sarcini) nu au evidențiat un risc crescut pentru efecte toxice asupra fătului/nou-născutului. Administrarea raltegravirului în doză de 1200 mg nu este recomandată în timpul sarcinii. Registrul de sarcină pentru tratamentul antiretroviral Pentru monitorizarea rezultatelor materno-fetale la paciente gravide cărora li s-a administrat raltegravir în mod inadecvat, a fost elaborat un Registru de Sarcină pentru Tratamentul Antiretroviral. Medicii sunt încurajaţi să raporteze pacientele în acest registru. Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi, ca urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare datele din studiile la animale, precum şi experienţa clinică la gravide pentru a caracteriza siguranţa pentru făt. Alăptarea Raltegravir/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman într-o asemenea cantitate încât este posibilă apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. Datele de farmacodinamie/toxicologie disponibile la animale au arătat excreția raltegravirului/metaboliți ai raltegravirului în lapte (vezi pct.