RCP · RALTEGRAVIR ZENTIVA 400 mg

oze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în tratarea infecției cu HIV.

Doze

Raltegravir Zentiva trebuie utilizat în asociere cu alte tratamente antiretrovirale (TAR) active (vezi pct.

nteracţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile in vitro arată că raltegravir nu este un substrat al enzimelor citocromului P450 (CYP), nu inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A, nu inhibă UDP glucuroniltransferazele (UGT) 1A1 și 2B7, nu determină inducţia CYP3A4 şi nu inhibă transportul mediat de glicoproteina P. Pe baza acestor date, nu este de așteptat ca raltegravir să influențeze farmacocinetica medicamentelor care reprezintă substraturi ale acestor enzime sau ale glicoproteinei P.

Pe baza studiilor in vitro şi in vivo, raltegravir este eliminat în principal pe calea glucuronoconjugării mediate de UGT1A1.

În ceea ce priveşte farmacocinetica raltegravir, a fost observată o variabilitate importantă interindividuală şi intraindividuală.

Efectul raltegravir asupra farmacocineticii altor medicamente

În studiile de interacțiune, raltegravir nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii următoarelor medicamente etravirină, maraviroc, fumarat de tenofovir disoproxil, contraceptive hormonale, metadonă, midazolam sau boceprevir. În unele studii, administrarea comprimatelor de raltegravir concomitent cu darunavir a avut ca rezultat o scădere modestă a concentraţiilor plasmatice de darunavir; mecanismul acestui efect este necunoscut. Cu toate acestea, efectul raltegravirului asupra concentrațiilor plasmatice de darunavir nu pare a fi semnificativ clinic.

4 Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii raltegravir

Având în vedere că raltegravir este metabolizat în principal prin intermediul UGT1A1, se recomandă prudență la administrarea concomitentă de raltegravir cu inductori puternici ai UGT1A1 (de exemplu, rifampicina). Rifampicina reduce nivelurile plasmatice ale raltegravir; impactul asupra eficacității raltegravir este necunoscut. Cu toate acestea, dacă administrarea concomitentă cu rifampicină este inevitabilă, se poate lua în considerare dublarea dozei de raltegravir la adulți. Nu există date care să ghideze administrarea concomitentă de raltegravir cu rifampicină la pacienții cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4). Impactul altor inductori puternici ai enzimelor care metabolizează medicamentele, cum ar fi fenitoina și fenobarbitalul, asupra UGT1A1 este necunoscut. Inductori mai puțin puternici (de exemplu, efavirenz, nevirapină, etravirină, rifabutină, glucocorticoizi, sunătoare, pioglitazonă) pot fi utilizați împreună cu doza recomandată de raltegravir.

Administrarea concomitentă de raltegravir cu medicamente cunoscute ca fiind inhibitori puternici ai UGT1A1 (de exemplu, atazanavir) poate crește concentrațiile plasmatice ale raltegravir. Inhibitorii UGT1A1 mai puțin puternici (de exemplu, indinavir, saquinavir) pot, de asemenea, crește concentrațiile plasmatice ale raltegravir, dar într-o măsură mai mică în comparație cu atazanavir. În plus, fumarat de tenofovir disoproxil poate crește concentrațiile plasmatice ale raltegravir, însă mecanismul acestui efect este necunoscut (vezi Tabelul 1). Din studiile clinice, o proporție mare de pacienți au utilizat atazanavir și/sau fumarat de tenofovir disoproxil, ambele medicamente determinând creșteri ale concentrațiilor plasmatice de raltegravir, în schemele terapeutice de fond optimizate. Profilul de siguranță observat la pacienții care au utilizat atazanavir și/sau fumarat de tenofovir disoproxil a fost în general similar cu profilul de siguranță observat la pacienții care nu au utilizat aceste medicamente. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei.

Administrarea concomitentă de raltegravir cu antiacide care conțin cationi metalici divalenți poate reduce absorbția raltegravir prin chelare, rezultând o scădere a concentrațiilor plasmatice ale raltegravir. Administrarea unui antiacid pe bază de aluminiu și magneziu în decurs de 6 ore de la administrarea raltegravir a scăzut semnificativ concentrațiile plasmatice ale raltegravir. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de raltegravir cu antiacide care conțin aluminiu și/sau magneziu. Administrarea concomitentă de raltegravir cu un antiacid pe bază de carbonat de calciu a scăzut concentrațiile plasmatice ale raltegravir; cu toate acestea, această interacțiune nu este considerată semnificativă clinic. Prin urmare, atunci când raltegravir este administrat concomitent cu antiacide care conțin carbonat de calciu, nu este necesară ajustarea dozei.

Administrarea concomitentă de raltegravir cu alte medicamente care cresc pH-ul gastric (de exemplu, omeprazol și famotidină) poate crește rata de absorbție a raltegravir și poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale raltegravir (vezi Tabelul 1). Profilurile de siguranță în subgrupul de pacienți din studiile clinice de fază III care au luat inhibitori ai pompei de protoni sau antagoniști H2 au fost comparabile cu cele ale celor care nu au luat aceste antiacide. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei în cazul utilizării inhibitorilor pompei de protoni sau a antagoniștilor H2.

Toate studiile de interacțiune au fost efectuate la adulți.

Tabelul 1

Date de interacţiune farmacocinetică

Medicamente în funcţie de Interacţiune Recomandări privind clasa terapeutică (mecanism, dacă este administrarea concomitentă cunoscut) ANTIRETROVIRALE Inhibitori de protează (IP) atazanavir /ritonavir raltegravir ASC ↑ 41% Nu este necesară ajustarea dozei

5 Medicamente în funcţie de Interacţiune Recomandări privind clasa terapeutică (mecanism, dacă este administrarea concomitentă cunoscut) (raltegravir 400 mg de două raltegravir C12 ore ↑ 77% de raltegravir. ori pe zi) raltegravir Cmax ↑ 24% (inhibarea UGT1A1) tipranavir /ritonavir raltegravir ASC ↓ 24% Nu este necesară ajustarea dozei (raltegravir 400 mg de două raltegravir C12 ore ↓ 55% de raltegravir. ori pe zi) raltegravir Cmax ↓ 18% (inducţia UGT1A1) Inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază (INNRT) efavirenz raltegravir ASC ↓ 36% (raltegravir 400 mg doză raltegravir C12 ore ↓ 21% Nu este necesară ajustarea dozei unică) raltegravir Cmax ↓ 36% de raltegravir. (inducţia UGT1A1) etravirină raltegravir ASC ↓ 10% (raltegravir 400 mg de două raltegravir C12 ore ↓ 34% ori pe zi) raltegravir Cmax ↓ 11% Nu este necesară ajustarea dozei (inducţia UGT1A1) de raltegravir sau de etravirină. etravirină ASC ↑ 10% etravirină C12 ore ↑ 17% etravirină Cmax ↑ 4% Inhibitori nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază fumarat de tenofovir raltegravir ASC ↑ 49% disoproxil (raltegravir 400 mg raltegravir C12 ore ↑ 3% de două ori pe zi) raltegravir Cmax ↑ 64% Nu este necesară ajustarea dozei (mecanism de interacţiune de raltegravir sau de fumarat de necunoscut) tenofovir disoproxil. tenofovir ASC ↓ 10% tenofovir C24 ore ↓ 13% tenofovir Cmax ↓ 23% Inhibitori CCR5 maraviroc raltegravir ASC ↓ 37% Nu este necesară ajustarea dozei (raltegravir 400 mg de două raltegravir C12 ore ↓ 28% de raltegravir sau de maraviroc. ori pe zi) raltegravir Cmax ↓ 33% (mecanism de interacţiune necunoscut) maraviroc ASC ↓ 14% maraviroc C12 ore ↓ 10% maraviroc Cmax ↓ 21% ANTIVIRALELE HCV Inhibitori de protează NS3/4A (PI) boceprevir raltegravir ASC ↑ 4% Nu este necesară ajustarea (raltegravir 400 mg de două ori raltegravir C12 ore ↓ 25% dozei de raltegravir sau de pe zi) raltegravir Cmax ↑ 11% boceprevir. (mecanism de interacţiune necunoscut) ANTIMICROBIENE Antimicobacteriene rifampicină raltegravir ASC ↓ 40% Rifampicina reduce concentraţiile (raltegravir 400 mg doză raltegravir C12 ore ↓ 61% plasmatice ale raltegravir. Dacă unică) raltegravir Cmax ↓ 38% administrarea concomitentă cu

6 Medicamente în funcţie de Interacţiune Recomandări privind clasa terapeutică (mecanism, dacă este administrarea concomitentă cunoscut) (inducţia UGT1A1) rifampicină nu poate fi evitată, se poate lua în considerare dublarea dozei de raltegravir (vezi pct. 4.4). SEDATIVE midazolam midazolam ASC ↓ 8% Nu este necesară ajustarea dozei (raltegravir 400 mg de două midazolam Cmax ↑ 3% de raltegravir sau de midazolam. ori pe zi) Aceste rezultate indică faptul că raltegravir nu este un inductor sau un inhibitor al CYP3A4 şi, astfel, nu este de aşteptat ca raltegravir să afecteze farmacocinetica medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A4. ANTIACIDE CATIONI METALICI antiacid hidroxid de raltegravir ASC ↓ 49% aluminiu şi magneziu raltegravir C12 ore ↓ 63% (raltegravir 400 mg de două raltegravir Cmax ↓ 44% ori pe zi) 2 ore înainte de raltegravir raltegravir ASC ↓ 51% raltegravir C12 ore ↓ 56% raltegravir Cmax ↓ 51% Antiacidele care conțin aluminiu 2 ore după raltegravir şi magneziu scad concentraţiile raltegravir ASC ↓ 30% plasmatice ale raltegravir. raltegravir C12 ore ↓ 57% Administrarea raltegravir în raltegravir Cmax ↓ 24% asociere cu antiacide care conțin 6 ore înainte de raltegravir aluminiu şi/sau magneziu nu este raltegravir ASC ↓ 13% recomandată. raltegravir C12 ore ↓ 50% raltegravir Cmax ↓ 10% 6 ore după raltegravir raltegravir ASC ↓ 11% raltegravir C12 ore ↓ 49% raltegravir Cmax ↓ 10% (chelarea cationilor metalici) antiacid carbonat de calciu raltegravir ASC ↓ 55% Nu este necesară ajustarea dozei (raltegravir 400 mg de două raltegravir C12 ore ↓ 32% de raltegravir. ori pe zi) raltegravir Cmax ↓ 52% (chelarea cationilor metalici) Alți CATIONI METALICI Săruri de fier Se aşteaptă: Administrarea concomitentă a Raltegravir ASC ↓ sărurilor de fier este de așteptat să (chelarea cationilor metalici) scadă concentraţiile plasmatice ale raltegravir; administrarea sărurilor de fier la cel puțin două ore de la administrarea raltegravir poate să limiteze acest efect. ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR H2 ŞI INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI omeprazol raltegravir ASC ↑ 37% Nu este necesară ajustarea dozei (raltegravir 400 mg de două raltegravir C12 ore ↑ 24% de raltegravir.

7 Medicamente în funcţie de Interacţiune Recomandări privind clasa terapeutică (mecanism, dacă este administrarea concomitentă cunoscut) ori pe zi) raltegravir Cmax ↑ 51% (solubilitate crescută) famotidină raltegravir ASC ↑ 44% (raltegravir 400 mg de două raltegravir C12 ore ↑ 6% Nu este necesară ajustarea dozei ori pe zi) raltegravir Cmax ↑ 60% de raltegravir. (solubilitate crescută) CONTRACEPTIVE HORMONALE Etinilestradiol Etinilestradiol ASC ↓ 2% Nu este necesară ajustarea dozei Norelgestromin Etinilestradiol Cmax ↑ 6% de raltegravir sau de (raltegravir 400 mg de două Norelgestromin ASC ↑ 14% contraceptive hormonale (pe bază ori pe zi) Norelgestromin Cmax ↑ 29% de estrogen şi/sau progesteron). ANALGEZICE OPIOIDE metadonă metadonă ASC ↔ Nu este necesară ajustarea dozei (raltegravir 400 mg de două metadonă Cmax ↔ de raltegravir sau de metadonă. ori pe zi)

ertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Conform unui număr mare de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi în timpul primului trimestru de sarcină (peste 1000 rezultate prospective obținute din sarcini) nu s-au evidențiat efecte malformative. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Un număr moderat de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi în timpul celui de-al doilea și/sau celui de-al treilea trimestru de sarcină (între 300-1000 rezultate prospective obținute din sarcini) nu au evidențiat un risc crescut pentru efecte toxice asupra fătului/nou-născutului.

Raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi poate fi utilizat în timpul sarcinii, dacă este necesar clinic.

Registrul de sarcină pentru tratamentul antiretroviral Pentru monitorizarea rezultatelor materno-fetale la paciente gravide cărora li s-a administrat raltegravir în mod inadecvat, a fost elaborat un Registru de Sarcină pentru Tratamentul Antiretroviral. Medicii sunt încurajaţi să raporteze pacientele în acest registru.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi, ca urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare datele din studiile la animale, precum şi experienţa clinică la gravide pentru a caracteriza siguranţa pentru făt.

Alăptarea

Raltegravir/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman într-o asemenea cantitate încât este posibilă apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. Datele de farmacodinamie/toxicologie disponibile la animale au arătat excreția raltegravir/metaboliți ai raltegravir în lapte (vezi pct. 5.3 pentru detalii suplimentare).

Un risc asupra nou-născuților/sugarilor nu poate fi exclus.

8 Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita transmiterea verticală a infecției HIV.

Fertilitatea

Nu a fost observat niciun efect asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele la doze de până la 600 mg/kg corp/zi care au avut ca rezultat expuneri de până la 3 ori peste expunerea la doza recomandată la om.