RCP · QUADRIXAM 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg

oze și mod de administrare

Doze

Adulți Doza obișnuită este de o capsulă o dată pe zi, dimineața, înainte de micul dejun.

Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de inițiere.

1 Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente.

Când se ia în considerare întreruperea tratamentului, se recomandă reducerea treptată a dozei componentelor individuale, deoarece întreruperea bruscă a bisoprololului poate duce la fenomenul de rebound.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2) Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici.

Pacienții vârstnici pot fi tratați cu Quadrixam corespunzător funcției renale.

Insuficiență renală (vezi pct. 4.3 și 4.4): Urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea frecventă a valorilor creatininei și potasiului.

Tratamentul este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min).

Quadrixam în dozele 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg și 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min).

Asocierea Quadrixam cu aliskiren este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3).

Insuficiență hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2): Quadrixam este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Quadrixam trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară spre moderată, deoarece dozele recomandate de amlodipină la acești pacienți nu au fost stabilite.

Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea Quadrixam la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, nu este recomandată utilizarea la copii și adolescenți.

Mod de administrare

Administrare orală.

nteracţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Medicamente care cresc riscul de angioedem Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu combinația sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece poate crește riscul de apariție a angioedemului (vezi pct 4.3 și 4.4). Tratamentul cu combinația sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de perindopril. Terapia cu Quadrixam nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, cu inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4).

Medicamente care pot determina hiperkaliemie Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu Quadrixam poate apărea hiperkaliemie. Anumite medicamente sau clase terapeutice pot creşte apariţia hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparină, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim și co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, cum ar fi amiloridul. Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, utilizarea concomitentă a Quadrixam cu medicamentele de mai sus, nu este recomandată. Dacă utilizarea concomitentă este considerată justificată, aceasta trebuie făcută cu precauție și cu monitorizarea frecventă a kaliemiei.

Administrări concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3) Aliskiren: la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.

Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de exemplu, membrane de poliacrilonitril), precum și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică, din cauza riscului crescut de apariție a reacțiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3). Dacă astfel de tratamente sunt necesare, trebuie luată în considerare utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de medicamente antihipertensive.

Administrări concomitente nerecomandate Componentă Interacţiuni cunoscute Interacţiuni cu alte medicamente cu următoarele medicamente Perindopril/ Litiu În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori Indapamidă ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia. Nu se recomandă utilizarea combinaţiei de perindopril cu indapamidă în asociere cu litiu, dar dacă această asociere

11 se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4). Perindopril Aliskiren La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare (vezi pct. 4.4). Tratament concomitent cu În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală inhibitor al ECA şi aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet blocant al receptorilor de zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, angiotensină tratamentul concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină- aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Estramustină Risc de creștere a reacțiilor adverse, precum edemul angioneurotic (angioedemul). Diuretice care Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu econonomisesc potasiu insuficienţă renală (efect aditiv de creştere a kaliemiei). (de exemplu, triamteren, Asocierea perindoprilului cu medicamentele menţionate amilorid), potasiu mai sus nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Cu toate (săruri) acestea, dacă administrarea concomitentă este indicată, aceste medicamente trebuie utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficienţa cardiacă, vezi „Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită”. Amlodipină Dantrolen (perfuzie) La animale, s-au observat fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular asociate hiperkaliemiei, după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă să se evite administrarea concomitentă a blocantelor canalelor de calciu cum este amlodipina la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă sau în timpul tratamentului pentru hipertermie malign. Grepfrut sau suc de Biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, ceea grepfrut ce determină o creştere a efectului de scădere a tensiunii arteriale. Bisoprolol Antihipertensive cu Asocierea cu antihipertensive cu acțiune centrală poate acțiune centrală cum sunt duce la agravarea insuficienței cardiace prin scăderea clonidina și alte tonusului simpatic central (reducerea frecvenței cardiace medicamente (de și a debitului cardiac și vasodilatație). Întreruperea bruscă exemplu, metildopa, a tratatmentului, mai ales înainte de scăderea treptată a moxonidină, rilmenidină) dozei de beta-blocant, poate crește riscul de apariție a hipertensiunii arteriale de rebound. Medicamente Pot determina potențarea efectului asupra perioadei de antiaritmice din clasa I conducere atrio-ventriculară şi creşterea efectului inotrop (de exemplu, chinidină, negativ. disopiramidă, lidocaină,

12 fenitoină, flecainidă, propafenonă) Blocante ale canalelor de Efect negativ asupra contractilităţii şi conducerii atrio- calciu de tip verapamil și, ventriculare. Administrarea intravenoasă de verapamil la în mai mică măsură, de pacienţii cărora li se administrează beta-blocante poate tip diltiazem determina hipotensiune arterială severă şi bloc atrioventricular. Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită Componentă Interacţiuni cunoscute Interacţiuni cu alte medicamente cu următoarele medicamente Perindopril/ Baclofen Potenţarea efectului de scădere a tensiunii arteriale. indapamidă Monitorizarea tensiunii arteriale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv. Medicamente Când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (adică acid nesteroidiene (inclusiv acetilsalicilic în dozele corespunzătoare schemelor acid acetilsalicilic în terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de COX2 şi AINS doză mare) neselective), poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu AINS poate duce la o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute, şi la o creştere a kaliemiei, mai ales la pacienţii cu afectare pre-existentă a funcţiei renale. Tratamentul concomitent trebuie administrat cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic. Perindopril Diuretice care nu Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special economisesc potasiu cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau a aportului de sare anterior începerii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv. În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA, situaţie în care tratamentul cu un diuretic care nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv. În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiu administrat concomitent. În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu inhibitor al ECA. Diuretice care Cu eplerenonă şi spironolactonă la doze cuprinse între economisesc potasiu 12,5 mg şi 50 mg pe zi şi doze mici de inhibitor al ECA:

13 (eplerenonă, În tratamentul insuficienţei cardiace clasele II-IV NYHA spironolactonă) cu fracţie de ejecţie < 40%, tratată anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii. Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de tratament, şi apoi lunar. Medicamente Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea antidiabetice (insulină, concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice orale) antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate creşte efectul de scădere a glicemiei, cu risc de apariţie a hipoglicemiei. Acest fenomen este mai posibil să apară în timpul primelor săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală. Indapamidă Medicamente care Din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie determină torsada administrată cu precauţie atunci când este utilizată vârfurilor concomitent cu medicamente care determină torsada vârfurilor, cum sunt, dar fără a se limita la: - medicamente antiaritmice din clasa Ia (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă); - medicamente antiaritmice din clasa III (de exemplu, amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretiliu, sotalol); - unele antipsihotice: Fenotiazine (de exemplu, clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (de exemplu, amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă), butirofenone (de exemplu, droperidol, haloperidol), alte antipsihotice (de exemplu, pimozidă); - alte substanţe (de exemplu, bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină administrată i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină administrată i.v., metadonă, astemizol, terfenadină). Se recomandă prevenirea hipokaliemiei şi corectarea acesteia, dacă este necesar, precum şi monitorizarea intervalului QT. Amfotericină B Risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă (administrare i.v.), monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi glucocorticoizi şi corectarea acesteia, dacă este necesar; se recomandă mineralocorticoizi prudenţă deosebită în cazul tratamentului cu glicozide (administrare sistemică), cardiace. Trebuie utilizate laxative non-stimulante. tetracosactidă, laxative stimulante Glicozide cardiace Hipokaliemia și/sau hipomagneziemia favorizează efectele toxice ale glicozidelor cardiace. Se recomandă monitorizarea potasemiei, a magneziemiei, a ECG și, dacă este necesar, ajustarea tratamentului. Alopurinol Administrarea concomitentă cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

14 Amlodipină Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4 poate determina variații ale concentrației plasmatice a amlodipinei. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și trebuie luată în considerare ajustarea dozelor în timpul și după administrarea concomitentă, în special cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, hypericum perforatum). Inhibitori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice de tip azolic, antibiotice macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina o creştere semnificativă a expunerii la amlodipină. Expresia clinică a acestor variaţii farmacocinetice poate fi mai accentuată la vârstnici. Prin urmare, este necesară monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor. Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții care sunt tratați cu claritromicină în asociere cu amlodipină. Se recomandă atenta monitorizare a pacienților atunci când amlodipina este asociată cu claritromicină. Bisoprolol Antiaritmice din clasa III Efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculară (de exemplu, poate fi potențat. amiodaronă) Medicamente Administrarea concomitentă poate creşte perioada de parasimpatomimetice conducere atrio-ventriculară şi riscul de apariţie a bradicardiei. Beta-blocante cu Administrarea concomitentă poate determina potențarea administrare topică (de efectelor sistemice ale bisoprololului. exemplu, picături oftalmice pentru tratamentul glaucomului) Glicozide cardiace Scăderea frecvenței cardiace, creșterea perioadei de conducere atrio-ventriculară. Blocante ale canalelor de Administrarea concomitentă poate creşte riscul de calciu de tip hipotensiune arterială şi nu poate fi exclusă o creştere a dihidropiridinic, cum sunt riscului de deteriorare a funcţiei de pompă ventriculară la felodipina și amlodipina bolnavii cu insuficienţă cardiacă. Insulină și antidiabetice Administrarea concomitentă a bisoprololului cu insulină orale sau antidiabetice orale poate crește efectul de scădere a glicemiei. Blocarea receptorilor beta-adrenergici poate masca simptomele hipoglicemiei. Anestezice Atenuarea tahicardiei reflexe și creșterea riscului de hipotensiune (pentru informații suplimentare privind anestezia generală, a se vedea și pct. 4.4). Medicamente Administrarea concomitentă a bisoprololului cu AINS antiinflamatoare poate reduce efectul antihipertensiv al bisoprololului. nesteroidiene (A.I.N.S.) Agenți β-simpatomimetici Administrarea concomitentă cu bisoprolol poate reduce (ex. izoprenalină, efectul ambilor agenți. dobutamină) Simpatomimetice care Administrarea concomitentă cu bisoprolol poate activează atât receptorii evidenția efectele vasoconstrictoare mediate de receptorii β-, cât și pe cei α- α ale acestor agenți, ducând la creșterea tensiunii arteriale

15 adrenergici (ex. și agravarea claudicației intermitente. Astfel de noradrenalină, interacțiuni sunt considerate mai probabile în cazul beta- adrenalină) blocantelor neselective. Utilizarea concomitentă Poate crește riscul de hipotensiune. cu antihipertensive, precum și cu alte medicamente cu potențial de scădere a tensiunii arteriale (ex. antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine) Administrări concomitente care trebuie luate în considerare Componentă Interacțiuni cunoscute Interacțiuni cu alte medicamente cu următoarele produse Perindopril/ Antidepresive cu Creştere a efectului antihipertensiv şi risc crescut de indapamidă structură asemănătoare hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv). imipraminei (triciclice), neuroleptice Perindopril Medicamente Utilizarea concomitentă cu agenți antihipertensivi, antihipertensive şi vasodilatatoare (cum ar fi nitroglicerina, alți nitrați sau vasodilatatoare alte vasodilatatoare) poate crește riscul efectelor hipotensive ale perindoprilului. Alopurinol, medicamente Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate citostatice sau determina creşterea riscului de leucopenie. imunosupresoare, corticosteroizi cu administrare sistemică sau procainamidă Medicamente anestezice Inhibitorii ECA pot creşte efectul de scădere a tensiunii arteriale al anumitor medicamente anestezice. Diuretice (tiazide sau Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate diuretice de ansă) determina o depleţie volemică şi un risc de hipotensiune arterială, atunci când este iniţiat tratamentul cu perindopril. Simpatomimetice Simpatomimeticele pot să reducă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. Aur Reacţiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem tranzitor al feţei şi gâtului, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s-a administrat aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Indapamidă Metformin Acidoză lactică din cauza metforminului, determinată de o posibilă insuficienţă renală funcţională legată de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. Nu se recomandă administrarea de metformin în cazul în care concentraţia plasmatică a creatininei depaşeşte 15 mg/l (135 micromol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 micromol/l) la femei. Substanţe de contrast În caz de deshidratare determinată de diuretice, există un iodate risc crescut de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată înainte de administrarea substanţei de contrast iodate.

16 Calciu (săruri) Risc de creştere a calcemiei din cauza scăderii eliminării renale a calciului. Ciclosporină Risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline Amlodipină Atorvastatină, digoxină În studiile clinice privind interacţiunile, amlodipina nu a sau warfarină modificat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei. Tacrolimus Există un risc de creștere a concentrației plasmatice a tacrolimus atunci când este administrat în asociere cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimus, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrației plasmatice a tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este necesar. Inhibitori ai țintei Inhibitorii mTOR, cum sunt sirolimus, temsirolimus și mecaniciste a everolimus, sunt substraturi ale CYP3A. Amlodipina este rapamicinei un inhibitor slab al CYP3A. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor mTOR și amlodipinei poate crește expunerea la inhibitorii mTOR. Ciclosporină Nu s-au efectuat studii privind interacțiunea ciclosporinei cu amlodipina la voluntari sănătoși sau la alte categorii de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate creșteri variabile ale concentrației ciclosporinei la finalul intervalului de dozare (în medie 0%-40%). Trebuie avută în vedere monitorizarea concentrației ciclosporinei la pacienții cu transplant renal tratați cu amlodipină, iar scăderea dozei de ciclosporină trebuie realizată la nevoie. Simvastatină Administrarea concomitentă a unor doze repetate de 10 mg amlodipină cu 80 mg simvastatină a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu administrarea simvastatinei în monoterapie. La pacienţii trataţi cu amlodipină se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg pe zi. Bisoprolol Meflochină Crește riscul de apariție a bradicardiei. Inhibitori de Creşterea efectului hipotensiv al beta-blocantelor, precum monoaminoxidază (cu şi a riscului de apariţie a crizelor hipertensive. excepţia IMAO-B)

ertilitatea, sarcina şi alăptarea

Având în vedere efectele componentelor individuale ale acestui produs combinat asupra sarcinii, Quadrixam nu este recomandat în primul trimestru de sarcină, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu combinația fixă de perindopril, indapamidă, amlodipină și bisoprolol. Quadrixam este contraindicat în al doilea și al treilea trimestru de sarcină.

Quadrixam nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu Quadrixam trebuie luată ţinând cont de importanţa acestui tratament pentru mamă și beneficiul alăptării pentru copil.

Sarcină Perindopril

17 Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere ușoară a acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază terapia alternativă.

La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Indapamidă Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini).

Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern, precum şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârzierea creşterii. În plus, după expunerea în apropierea termenului s-au raportat cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou-născuţi.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Amlodipină Siguranţa amlodipinei asupra sarcinii la om nu a fost stabilită.

În studiile la animale, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost observată la doze mari (vezi pct. 5.3).

Bisoprolol Bisoprololul are efecte farmacologice care pot determina efecte nocive asupra sarcinii și/sau fătului sau nou-născutului. În general, blocantele beta-adrenergice reduc perfuzia placentară asociată cu încetinire a creșterii, deces intrauterin al fătului, avort spontan sau travaliu prematur. Reacții adverse (de exemplu, hipoglicemie, bradicardie) pot apărea și la făt și la nou-născut. Dacă tratamentul cu blocante beta- adrenergice este necesar, se preferă utilizarea blocantelor beta1-selective.

Bisoprololul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este neapărat necesar. În aceste situaţii, se recomandă monitorizarea fluxului sanguin utero-placentar şi a creşterii fetale. În cazul apariţiei efectelor nocive asupra sarcinii sau fătului, se recomandă a se lua în considerare posibilitatea unui tratament alternativ. Nou-născutul trebuie monitorizat cu atenţie. Simptomele de hipoglicemie şi bradicardie sunt de aşteptat, în general, în primele 3 zile.

Alăptare

Perindopril

18 Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă administrarea de perindopril şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou- născut sau a unui sugar născut prematur.

Indapamidă Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman. Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide şi hipokaliemie. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei.

Amlodipină Amlodipina se excretă în laptele uman. Procentul transferat sugarului din doza utilizată de mamă a fost estimat la un interval interquartilă de 3 – 7%, cu un maximum de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut.

Bisoprolol Nu se cunoaște dacă bisoprolul/metaboliții se excretă în laptele uman. Prin urmare, nu se recomandă alăptarea în timpul administrării de bisoprolol.

Fertilitate Comune perindoprilului şi indapamidei Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii la şobolani de ambele sexe (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează niciun efect asupra fertilității la om.

Amlodipină La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).

Bisoprolol Nu există date clinice cu privire la efectele asupra fertilității.