RCP · QSIVA 15 mg/92 mg

Tratamentul cu Qsiva trebuie inițiat și supravegheat de medici familiarizați cu tratamentul obezității.

Doze Doza de întreținere recomandată pentru Qsiva este de 7,5 mg/46 mg, administrată o dată pe zi, dimineața.

Tratamentul trebuie inițiat prin stabilirea treptată a dozei, începând cu doza de 3,75 mg/23 mg timp de 14 zile, urmată de o doza zilnică de 7,5 mg/46 mg. Pacienții tratați cu o doză zilnică de Qsiva 7,5 mg/46 mg timp de 3 luni, care nu pierd cel puțin 5% din greutatea inițială, trebuie considerați non- respondenți și trebuie să întrerupă utilizarea Qsiva.

Dacă un pacient este respondent (adică pierdere în greutate ≥ 5% după 3 luni de tratament) și tolerează bine tratamentul, dar IMC-ul rămâne de 30 kg/m² sau mai mare după 3 luni de tratament cu Qsiva 7,5 mg/46 mg, se poate lua în considerare administrarea dozei de Qsiva 11,25 mg/69 mg zilnic, timp de 14 zile, urmată de administrarea dozei de Qsiva 15 mg/92 mg zilnic. Există un risc de convulsii la întreruperea bruscă a dozei maxime de Qsiva. În consecință, dacă se întrerupe administrarea Qsiva 15 mg/92 mg, acest lucru trebuie făcut treptat, prin administrarea unei doze la interval de două zile, timp de cel puțin o săptămână, înainte de oprirea completă a tratamentului.

Incidența generală a reacțiilor adverse a fost mai mare în grupul tratat cu Qsiva 15 mg/92 mg, comparativ cu grupurile de tratament cu doze mai mici (vezi secțiunea 4.8). O evaluare atentă a raportului risc-beneficiu ar trebui efectuată înainte de inițierea tratamentului cu Qsiva 15 mg/92 mg.

Nutriția corespunzătoare, exercițiile fizice și hidratarea sunt componente importante ale unui program de pierdere în greutate. Se recomandă ca furnizorii de servicii medicale să revizuiască obiceiurile alimentare ale pacientului și să recomande modificări specifice, pentru a reduce aportul caloric zilnic cu aproximativ 500 kcal. Suplimentarea zilnică cu un preparat cu multivitamine ar trebui luată în considerare, pentru a asigura un echilibru nutrițional adecvat. Pacienții trebuie să solicite consult medical înainte de a începe orice program de exerciții fizice.

Dacă doza de dimineață de Qsiva este omisă, aceasta poate fi luată până la mijlocul zilei, altfel pacientul trebuie să aștepte până a doua zi dimineața, pentru a lua următoarea doză zilnică, conform schemei uzuale. Nu trebuie luată o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă tratamentul este omis pentru mai mult de 7 zile, trebuie luată în considerare reinițierea tratamentului cu doza mică.

Femeile cu potențial fertil Tratamentul cu Qsiva trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în abordarea terapeutică a greutății.

La femeile cu potențial fertil trebuie luate în considerare alternative terapeutice . Necesitatea tratamentului cu Qsiva la această populație trebuie reevaluată cel puțin anual (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.6).

Insuficiență renală Expunerea la Qsiva este crescută la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei ≥ 60 - < 90 ml/min), moderată (clearance-ul creatininei ≥ 30 - < 60 ml/min) sau severă (clearance-ul creatininei 15 - < 30 ml/min) (vezi pct. 5.2) și tratamentul trebuie stabilit în consecință (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1: Recomandări de doze pentru pacienții cu insuficiență renală Recomandări de Nivel de insuficiență renală: doze pentru ușoară moderată severă Qsiva 3,75 mg/23 mg la Doza de inițiere 3,75 mg/23 mg zilnic 3,75 mg/23 mg zilnic interval de două zile Creșterea la 7,5 mg/46 mg În ziua 14, se poate zilnic în luna a-3-a este crește doza până la Ajustări de doză Nu este cazul posibilă dacă este bine 3,75 mg/23 mg pe zi, tolerată și IMC > 30 kg/m2 dacă este bine tolerat 3,75 mg/23 mg la Doza de 3,75 mg/23 mg zilnic sau interval de două zile 3,75 mg/23 mg zilnic întreținere 7,5 mg/46 mg pe zi sau 3,75 mg/23 mg zilnic Doza maximă 7,5 mg/46 mg zilnic 3,75 mg/23 mg zilnic 3,75 mg/23 mg zilnic

Indiferent de gradul de insuficiență renală, tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care nu obțin o pierdere în greutate de cel puțin 5% în decurs de 3 luni de la începerea tratamentului.

Din cauza lipsei de date, tratamentul cu Qsiva nu este recomandat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei < 15 ml/min) sau care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență hepatică Expunerea la Qsiva este crescută la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child-Pugh 5-6) până la moderată (scor Child-Pugh 7-9) și tratamentul trebuie stabilit în consecință: • Insuficiență hepatică ușoară: nu sunt necesare precauții în ceea ce privește dozele. • Insuficiență hepatică moderată: doza de 7,5 mg/46 mg o dată pe zi nu trebuie depășită. • Insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh ≥ 10): din cauza lipsei de date, tratamentul cu Qsiva nu este recomandat (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Indiferent de gradul de insuficiență hepatică, tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care nu obțin o pierdere în greutate de cel puțin 5% în decurs de 3 luni de la începerea tratamentului.

Pacienți vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei atunci când se administrează Qsiva pacienților vârstnici ≤ 70 de ani. Qsiva nu a fost studiat la pacienți > 70 de ani și trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți.

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Qsiva la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare Qsiva poate fi administrat dimineața, cu sau fără alimente. Capsula trebuie înghițită întreagă, pentru a asigura administrarea întregii doze.

Interacțiuni metabolice Topiramatul induce dependent de doză CYP3A4 in vitro, ceea ce ar putea duce la scăderea expunerii și reducerea efectului substraturilor CYP3A4 administrate concomitent cu Qsiva. Se recomandă monitorizarea efectului atunci când un substrat sensibil al CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, alfentanil, ciclosporină, dihidroergotamină, ergotamină, everolimus, fentanil, pimozid, chinidină, sirolimus și tacrolimus) este utilizat concomitent cu Qsiva. Topiramatul a inhibat CYP2C19 in vitro. Acest lucru poate influența alte substanțe, care sunt metabolizate prin acest enzime, cum ar fi diazepam, imipramină, moclobemidă, proguanil, omeprazol. Totuși, acest lucru nu a fost studiat in vivo. Efectul altor medicamente asupra concentrației plasmatice a topiramatului, o componentă a Qsiva Medicamente antiepileptice: Fenitoina și carbamazepina au scăzut concentrația plasmatică a topiramatului, o componentă a Qsiva. Adăugarea sau retragerea fenitoinei sau carbamazepinei în cursul terapiei cu Qsiva poate necesita ajustarea dozei de Qsiva. Acest lucru trebuie făcut prin observarea efectului clinic. Hidroclorotiazidă: Administrarea concomitentă a hidroclorotiazidei cu topiramat, o componentă a Qsiva, a demonstrat că crește Cmax și ASC ale topiramatului cu 27% și, respectiv, 29%. Sunătoare (Hypericum perforatum): Un risc de scădere a concentrațiilor plasmatice de topiramat, care are ca rezultat o pierdere a eficacității, poate fi observată în cazul administrării concomitente a Qsiva cu sunătoare. Nu au fost efectuate studii clinice care să evalueze această potențială interacțiune. Efectul Qsiva asupra concentrațiilor plasmatice ale altor medicamente Contraceptive hormonale sistemice: Administrarea concomitentă a dozelor repetate de Qsiva 15 mg/92 mg o dată pe zi cu o doză unică de contraceptiv oral care conține 35 µg etinilestradiol (componenta estrogenică) și 1 mg noretisteron (componenta progestogenă) la voluntare obeze altfel sănătoase, a scăzut expunerea la etinilestradiol cu 16% și a crescut expunerea la noretisteron cu 22%. Trebuie luată în considerare posibilitatea scăderii eficacității contraceptive și creșterea incidenței sângerărilor de întrerupere la pacientele care utilizează contraceptive hormonale sistemice împreună cu Qsiva. Pacientelor trebuie să li se recomande să raporteze orice schimbare a modului de sângerare. Eficacitatea contraceptivă poate fi scăzută chiar și în absența sângerărilor de întrerupere. Femeile care utilizează contraceptive hormonale sistemice trebuie sfătuite să utilizeze și o metodă contraceptivă de tip barieră. Medicamente antiepileptice: Adăugarea topiramatului la terapia cu medicamente antiepileptice (carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, primidonă sau lamotrigină) nu a avut un efect clinic semnificativ asupra concentrațiilor plasmatice la starea de echilibru ale acestora. La unii pacienți, tratamentul cu Qsiva și fenitoină poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de fenitoină. Acest lucru este posibil din cauza inhibării CYP2C19 de către topiramat. Prin urmare, se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice de fenitoină la orice pacient aflat sub tratament cu fenitoină. Medicamente antidiabetice: Metformin Cmax și ASC 0-τ ale metformin au crescut cu aproximativ 16% și, respectiv, 23% la pacienții obezi sănătoși care au utilizat doze repetate de Qsiva (15 mg/92 mg) o dată pe zi, împreună cu doze repetate de metformin 500 mg de două ori pe zi. Pacienții tratați cu metformin trebuie monitorizați corespunzător. Nu se recomandă ajustarea dozei de metformin sau Qsiva. Scăderea bicarbonatului seric din cauza excreției excesive de bicarbonat legată de administrarea de topiramat poate fi o problemă la pacienții obezi, cu diabet, tratați cu metformin, care sunt deja expuși riscului de acidoză lactică. Nu se recomandă ajustarea dozei de Qsiva sau metformin; totuși, pacienții care iau metformin trebuie să își măsoare periodic valorile serice de bicarbonat. Pioglitazonă O scădere a expunerii la pioglitazonă și la metaboliții săi activi a fost observată în cazul utilizării concomitente a pioglitazonei și topiramatului într-un studiu clinic. Relevanța clinică a acestor observații este necunoscută; totuși, atunci când Qsiva este adăugat la terapia cu pioglitazonă sau pioglitazona este adăugată la terapia cu Qsiva, trebuie acordată atenție deosebită monitorizării de rutină a pacienților, pentru controlul adecvat al statusului diabetic. Sitagliptin Farmacocinetica sitagliptinului nu a fost modificată la pacienții obezi sănătoși după administrarea concomitentă a Qsiva (15 mg/92 mg) cu sitagliptin (100 mg). Glibenclamidă Un studiu de interacțiune medicamentoasă efectuat la pacienții cu diabet de tip 2 a evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a glibenclamidei (5 mg/zi) utilizată în monoterapie și concomitent cu topiramat (150 mg/zi). A existat o reducere cu 25% a ASC24 a glibenclamidei în timpul administrării de topiramat. Expunerea sistemică la metaboliții activi, 4-trans-hidroxi-gliburid (M1) și 3 cis-hidroxi-gliburid (M2), a fost, de asemenea, redusă cu 13% și, respective, 15%. Farmacocinetica la starea de echilibru a topiramatului nu a fost afectată de administrarea concomitentă a glibenclamidei. Atunci când Qsiva este adăugat la terapia cu glibenclamidă sau glibenclamida este adăugată la terapia cu Qsiva, trebuie acordată atenție deosebită monitorizării de rutină a pacienților, pentru controlul adecvat al statusului diabetic. Digoxină Într-un studiu cu doză unică, aria sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp a digoxinei (ASC) a scăzut cu 12% din cauza administrării concomitente de topiramat. Relevanța clinică a acestei observații nu a fost stabilită. Atunci când Qsiva este adăugat sau retras la pacienții aflați în tratament cu digoxină, trebuie acordată atenție deosebită monitorizării de rutină a concentrațiilor serice de digoxină. Litiu La voluntarii sănătoși, a fost observată o reducere (18% pentru ASC) a expunerii sistemice la litiu în timpul administrării concomitente cu topiramat 200 mg/zi. Concentrațiile plasmatice de litiu trebuie monitorizate atunci când se administrează concomitent cu topiramat. Risperidonă Studiile de interacțiune medicamentoasă efectuate în condițiile utilizării de doză unică la voluntari sănătoși și în condițiile utilizării de doze repetate la pacienți cu tulburări psihotice, au arătat rezultate similare. Când s-a administrat concomitent cu topiramat în doze crescătoare de 100 și 200 mg/zi, nu a existat nicio schimbare semnificativă a expunerii la risperidonă (administrată în doze variind de la 1 la

6 mg/zi) între tratamentul cu risperidonă în monoterapie și tratamentul concomitent cu topiramat. De

asemenea, nu a existat nicio schimbare semnificativă a expunerii sistemice la topiramat. Alte tipuri de interacțiuni Inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) Qsiva este contraindicat la pacienții tratați cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) sau în decurs de

14 zile de la oprirea tratamentului cu IMAO (vezi pct. 4.3).

Deprimante ale sistemului nervos central (SNC) Administrarea concomitentă a Qsiva cu alcool sau alte medicamente deprimante ale sistemului nervos central (SNC) nu a fost evaluată în studii clinice. Se recomandă ca Qsiva să nu fie utilizat concomitent cu alcool sau alte mdicamente deprimante ale SNC. Inhibitori de anhidrază carbonică Utilizarea concomitentă a topiramatului, o componentă a Qsiva, cu orice alt inhibitor de anhidrază carbonică (de exemplu, zonisamidă, acetazolamidă sau clorhidrat de fenamidă) poate crește severitatea acidozei metabolice și poate crește riscul de formare a calculilor renali (vezi pct. 4.4). Diuretice care nu economisesc potasiu Utilizarea concomitentă a Qsiva cu diuretice care nu economisesc potasiu poate potența acțiunea de eliminare a potasiului a acestor diuretice. Atunci când se prescrie Qsiva concomitant cu medicamente care nu economisesc potasiu, pacienții trebuie monitorizați pentru hipokaliemie (vezi pct. 4.4). Acid valproic Administrarea concomitentă a topiramatului, o componentă a Qsiva, și a acidului valproic a fost asociată cu hiperamoniemie, cu sau fără encefalopatie la pacienții care au tolerat fie unul, fie altul dintre medicamente utilizate separat. În majoritatea cazurilor, simptomele și semnele au dispărut după întreruperea administrării fiecăruia dintre medicamente. Această reacție adversă nu este determinată de interacțiuni farmacocinetice. Hipotermia, definită ca o scădere neintenționată a temperaturii centrale a corpului la < 35 °C, a fost raportată în asociere cu utilizarea concomitentă a topiramatului și a acidului valproic (VPA), atât în conjuncție cu hiperamoniemia, cât și în absența hiperamoniemiei. Această reacție adversă la pacienții care utilizează concomitent topiramat și valproat poate apărea după începerea tratamentului cu topiramat sau după creșterea dozei zilnice de topiramat.

Sarcina Qsiva este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.4). Topiramatul este cunoscut ca fiind teratogen la animale (vezi pct. 5.3) și la oameni. La oameni, topiramatul traversează placenta și concentrații similare au fost raportate în cordonul ombilical și în sângele matern. Date clinice din registrele de sarcină indică faptul că sugarii expuși in utero la monoterapia cu topiramat au: Malformații congenitale majore și restricții de creștere fetală • Un risc crescut de malformații congenitale (în special cheiloschizis/palatoschizis, hipospadias și anomalii implicând diverse sisteme ale corpului) după expunerea în primul trimestru. Datele din registrul de sarcină al medicamentelor antiepileptice din America de Nord pentru monoterapia cu topiramat au arătat o prevalență de aproximativ 3 ori mai mare a malformațiilor congenitale majore (4,3%), comparativ cu un grup de referință care nu lua medicamente antiepileptice (1,4%). Datele dintr-un studiu observațional bazat pe registru populațional din țările nordice au arătat o prevalență de 2 până la 3 ori mai mare a malformațiilor congenitale majore (până la 9,5%), comparativ cu un grup de referință care nu lua medicamente antiepileptice (3,0%). La femeile tratate cu topiramat care au avut un copil cu o malformație congenitală, se pare că există un risc crescut de malformații în sarcinile ulterioare atunci când sunt expuse la topiramat. • O prevalență mai mare a greutății scăzute la naștere (<2500 grame), comparativ cu un grup de referință. • O prevalență crescută a greutății mici pentru vârsta gestațională (SGA; definită ca greutatea la naștere sub percentila 10 corectată pentru vârsta gestațională, stratificată pe sexe). În Registrul American de Sarcină al Medicamentelor Antiepileptice, riscul de SGA la copiii femeilor care utilizau topiramat era de 18%, comparativ cu 5% la copiii femeilor fără epilepsie care nu utilizau un medicament antiepileptic. Consecințele pe termen lung ale constatărilor SGA nu au putut fi determinate. Tulburări de neurodezvoltare • Datele din două studii observaționale bazate pe registru populațional, realizate în mare parte pe același set de date din țările nordice, sugerează că poate exista o prevalență de 2 până la 3 ori mai mare a tulburărilor din spectrul autist, a dizabilității intelectuale sau a tulburării de deficit de atenție/hiperactivitate (ADHD) la aproape 300 de copii ai mamelor cu epilepsie expuși la topiramat in utero, comparativ cu copiii mamelor cu epilepsie care nu au fost expuși la un medicament antiepileptic. Un al treilea studiu observațional de cohortă din SUA nu a sugerat o incidență cumulată crescută a acestor rezultate până la vârsta de 8 ani la aproximativ 1000 de copii ai mamelor cu epilepsie expuși la topiramat in utero, comparativ cu copiii mamelor cu epilepsie care nu au fost expuși la un medicament antiepileptic. Femeile cu potențial fertil Qsiva este contraindicat la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive foarte eficiente. Ar trebui utilizate cel puțin o metodă contraceptivă foarte eficientă (cum ar fi un dispozitiv intrauterin) sau două forme complementare de contracepție, inclusiv o metodă de tip barieră (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5) în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după oprirea tratamentului cu Qsiva. La femeile cu potențial fertil trebuie luate în considerare alternative terapeutice . Testarea sarcinii trebuie efectuată înainte de inițierea tratamentului cu topiramat/fentermină la o femeie cu potențial fertil. Pacienta trebuie să fie pe deplin informată și să înțeleagă riscurile legate de utilizarea Qsiva în timpul sarcinii. Acest lucru include necesitatea consultării unui specialist dacă femeia intenționează să rămână gravidă și contactarea promptă a unui specialist dacă rămâne gravidă sau crede că ar putea fi gravidă și utilizează Qsiva. Alăptarea Studiile la animale au demonstrat excreția topiramatului în lapte. Excreția topiramatului în laptele uman nu a fost evaluată în studii controlate. Observațiile limitate la paciente sugerează o excreție extensivă a topiramatului în laptele matern. Efectele observate la nou-născuții/sugarii alăptați ai mamelor tratate includ diaree, somnolență, iritabilitate și creștere inadecvată în greutate. Nu se știe dacă fentermina este excretată în laptele uman. Qsiva nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Efectul topiramatului asupra fertilității la om nu a fost stabilit. Nu există informații publicate despre efectele adverse potențiale ale fenterminei asupra fertilității.