RCP · PYRUKYND 5 mg

Doze

Doza inițială recomandată este de 5 mg administrată oral de două ori pe zi.

Pentru a crește treptat valoarea hemoglobinei (Hb) și a maximiza efectul, Pyrukynd trebuie titrat prin doze succesive de 5 mg de două ori pe zi, 20 mg de două ori pe zi și 50 mg de două ori pe zi, cu creșteri succesive ale dozei la fiecare 4 săptămâni (vezi Tabelul 1). Valoarea Hb și necesitatea transfuziei trebuie evaluate înainte de a crește la următorul nivel de doză, deoarece unii pacienți pot atinge și menține valori normale de Hb la 5 mg de două ori pe zi sau 20 mg de două ori pe zi. Doza maximă recomandată este de 50 mg de două ori pe zi.

Tratamentul cu Pyrukynd este indicat ca tratament de lungă durată. Tratamentul cu Pyrukynd trebuie întrerupt dacă un pacient nu prezintă o ameliorare a anemiei hemolitice la doza maximă recomandată, pe baza tuturor rezultatelor de laborator și a stării clinice a pacientului, cu excepția cazului în care există o altă explicație pentru eșecul răspunsului (de exemplu, sângerare, intervenție chirurgicală, alte boli concomitente).

Tabelul 1: Titrarea dozelor și schema de întreținere

Întreruperea sau încetarea tratamentului

Pentru a minimiza riscul de hemoliză acută, trebuie evitată întreruperea sau încetarea bruscă a tratamentului cu Pyrukynd. Doza trebuie redusă treptat pentru a întrerupe gradual administrarea medicamentului pe o durată de 1-2 săptămâni (vezi Tabelul 2). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de hemoliză acută însoțite de agravarea anemiei (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Tabelul 2: Schema de reducere treptată a dozei

N/A: nu este cazul.

Doză omisă

În cazul în care o doză de Pyrukynd este omisă timp de 4 ore sau mai puțin, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Dacă o doză este omisă timp de mai mult de 4 ore, nu trebuie administrată o doză de înlocuire, iar pacientul trebuie să aștepte până la următoarea doză programată. Ulterior, pacientul trebuie să revină la programul normal de administrare a dozelor.

Ajustările dozei din cauza evenimentelor adverse

Dacă este necesară o reducere a dozei pentru abordarea terapeutică a evenimentelor adverse și/sau tolerabilitate, doza poate fi redusă la următorul nivel mai mic de doză, 20 mg de două ori pe zi sau 5 mg de două ori pe zi.

Dacă un pacient trebuie să întrerupă administrarea medicamentului din cauza unui eveniment advers, trebuie urmată schema de reducere treptată a dozei (Tabelul 2). În situațiile în care riscul pentru pacient din cauza evenimentului advers este mai mare decât riscul de hemoliză acută ca urmare a retragerii bruște a medicamentului, tratamentul poate fi întrerupt fără reducere treptată, iar pacienții trebuie monitorizați pentru semne de hemoliză acută însoțite de agravarea anemiei.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Există date limitate disponibile la pacienții vârstnici. Nu se recomandă modificări ale dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență hepatică. Nu se pot face recomandări privind doza.

Insuficiență renală

Există date limitate disponibile la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu se recomandă modificări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență renală severă. Nu se pot face recomandări privind doza.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Pyrukynd la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Au fost efectuate studii non-clinice la animale tinere (vezi pct. 5.3).

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Pyrukynd poate fi administrat cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghițite întregi. Comprimatele nu trebuie divizate, zdrobite, mestecate sau dizolvate deoarece nu există date disponibile în prezent care să susțină alte metode de administrare.

Mitapivatul este metabolizat în principal de CYP3A4 și este un substrat pentru glicoproteina P (gp-P). Mitapivatul induce CYP3A4 și poate induce, de asemenea, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și uridin-difosfat glucuronoziltransferaza 1A1 (UGT1A1). Mitapivatul poate inhiba CYP3A4. Mitapivatul poate induce și inhiba gp-P (vezi pct. 5.2). Efectele altor medicamente asupra Pyrukynd Inhibitori ai CYP3A4 Efectul itraconazolului (un inhibitor puternic al CYP3A4) asupra farmacocineticii unei doze unice de mitapivat a fost evaluat într-un studiu de fază 1. Itraconazolul a crescut valorile ASC0-t, ASC∞ și Cmax ale mitapivatului de 4,7 ori, de 4,9 ori și, respectiv, de 1,7 ori. Expunerile plasmatice crescute la mitapivat pot crește riscul de insomnie. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 cu Pyrukynd (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea concomitentă a unui inhibitor CYP3A4 este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați pentru un risc crescut de insomnie (vezi pct. 4.2). Inductori ai CYP3A4 Efectul rifampicinei (un inductor puternic al CYP3A4) asupra farmacocineticii unei doze unice de mitapivat a fost evaluat într-un studiu de fază 1. Rifampicina a scăzut valorile ASC0-t, ASC∞ și Cmax ale mitapivatului cu 91 %, 91 % și, respectiv, 77 %. Expunerile plasmatice scăzute la mitapivat pot scădea eficacitatea Pyrukynd. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 cu Pyrukynd (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea concomitentă a unui inductor CYP3A4 este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați pentru reducerea eficacității mitapivatului. Antiacide Mitapivatul prezintă o solubilitate dependentă de pH (vezi pct. 5.2), iar administrarea concomitentă cu antiacide (de exemplu, famotidină) poate scădea absorbția mitapivatului (vezi pct. 4.4). Utilizarea concomitentă a Pyrukynd cu medicamente care cresc pH-ul gastric nu a fost evaluată într-un studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase. Dacă utilizarea concomitentă a antiacidelor este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați pentru reducerea eficacității mitapivatului. Efectele Pyrukynd asupra altor medicamente Substraturi ale CYP3A4 Mitapivatul induce și poate inhiba CYP3A4 (vezi pct. 5.2), iar administrarea concomitentă cu substraturi sensibile ale CYP3A4 (de exemplu, midazolam) poate modifica expunerea sistemică la aceste medicamente. Utilizarea concomitentă a Pyrukynd cu substraturi ale acestei enzime nu a fost evaluată într-un studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase. În timpul tratamentului cu Pyrukynd, trebuie luate în considerare terapii alternative care nu sunt substraturi sensibile ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă de Pyrukynd cu substraturi sensibile ale CYP3A4 este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special pentru acele substraturi cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, alfentanil, carbamazepină, ciclosporină, ergotamină, fentanil, pimozidă, chinidină, sirolimus, tacrolimus). Contraceptive hormonale Mitapivatul poate modifica expunerea sistemică la contraceptivele hormonale care sunt substraturi sensibile ale CYP3A4 (de exemplu, etinilestradiol) (vezi pct. 4.4) și poate afecta eficacitatea acestora (vezi pct. 4.6). Substraturi ale UGT1A1, CYP2B6 și CYP2C Pe baza datelor in vitro, mitapivatul poate induce UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 și CYP2C19 (vezi pct. 5.2) și poate reduce expunerea sistemică la substraturile acestor enzime (de exemplu, irinotecan [UGT1A1]; bupropion [CYP2B6]; omeprazol [CYP2C19]; repaglinidă [CYP2C8]; warfarină [CYP2C9]). Utilizarea concomitentă a Pyrukynd cu substraturi ale acestor enzime nu a fost evaluată într-un studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase. În timpul tratamentului cu Pyrukynd, trebuie luate în considerare terapii alternative care nu sunt substraturi ale UGT1A1 sau substraturi sensibile ale CYP2B6 sau CYP2C (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați pentru pierderea efectului terapeutic al substraturilor acestor enzime, în special pentru acelea cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, irinotecan [UGT1A1]; ciclofosfamidă [CYP2B6]; acid valproic [CYP2C19]; paclitaxel [CYP2C8]; warfarină, fenitoină [CYP2C9]). Substraturi ale gp-P Pe baza datelor in vitro, mitapivat poate induce și inhiba gp-P (vezi pct. 5.2) și poate modifica expunerea sistemică a substraturilor acestui transportor (de exemplu, dabigatran etexilat). Utilizarea concomitentă a Pyrukynd cu substraturi ale gp-P nu a fost evaluată într-un studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase. În timpul tratamentului cu Pyrukynd, trebuie luate în considerare terapii alternative care nu sunt substraturi ale gp-P (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă de Pyrukynd cu substraturi ale gp-P este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special pentru acele substraturi cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, colchicină, digoxină).

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la femei Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu Pyrukynd. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului cu Pyrukynd și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză. Mitapivatul poate reduce expunerea sistemică la contraceptivele hormonale care sunt substraturi sensibile ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4 și 4.5). Trebuie luate în considerare metode contraceptive suplimentare sau alternative. Sarcina Datele provenite din utilizarea mitapivatului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Pyrukynd nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Alăptarea Nu se cunoaște dacă mitapivatul și/sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a se abține de la tratamentul cu Pyrukynd având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea La om nu există date cu privire la efectul mitapivatului asupra fertilității. Studiile la animale au arătat efecte reversibile asupra organelor de reproducere la masculi și femele (vezi pct. 5.3). În timpul administrării mitapivat, poate exista un impact asupra capacității de a concepe la bărbat și la femeie.