RCP · PROGRAF 5 mg

Tratamentul cu Prograf necesită monitorizarea atentă de către personalul medical calificat şi echipat corespunzător. Medicamentul ar trebui prescris şi modificarea terapiei imunosupresoare ar trebui făcută numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi managementul pacienţilor cu transplant.

Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus este lipsită de siguranţă. Aceasta poate conduce la rejetul grefei sau la creşterea incidenţei reacţiilor adverse, inclusiv imunosupresia deficitară sau exacerbată, datorită diferenţelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După conversia la orice formă farmaceutică alternativă este necesară monitorizarea medicaţiei terapeutice şi ajustarea dozelor administrate pentru menţinerea similară a expunerii sistemice la tacrolimus.

Consideraţii generale Dozele iniţiale recomandate mai jos reprezintă doar indicaţii generale. Doza de Prograf trebuie adaptată individual, în funcţie de evaluările clinice privind rejetul şi tolerabilitatea fiecărui pacient, susţinute în fiecare caz prin monitorizarea concentraţiilor plasmatice (vezi mai jos concentraţiile minime recomandate în sângele integral). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor. Prograf poate fi administrat oral sau intravenos. În general, tratamentul poate fi început pe cale orală; dacă este necesar, conţinutul capsulei poate fi administrat după realizarea unei suspensii în apă, prin sondă nazo- gastrică. În mod obişnuit, Prograf este administrat împreună cu alte imunosupresoare în perioada de început a tratamentului, post-operator. Doza de Prograf poate varia în funcţie de regimul imunosupresor ales.

Doze

Doze recomandate – Transplant hepatic

Profilaxia rejetului de organ - adulţi Terapia orală cu Prograf trebuie iniţiată cu doza recomandată de 0,10 - 0,20 mg/kg şi zi, administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie să înceapă după aproximativ 12 ore de la intervenţia chirurgicală. Dacă doza nu poate fi administrată oral datorită stării clinice a pacientului, trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,01- 0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore. Profilaxia rejetului de organ - copii Doza iniţială orală este de 0,30 mg/kg şi zi şi trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.

Ajustarea dozei post-transplant - adulţi şi copii De obicei, dozele de Prograf se scad treptat în perioada post-transplant. În unele cazuri este posibil să se întrerupă tratamentul imunosupresor concomitent, continuându-se cu Prograf în monoterapie. Ameliorarea stării clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimus şi poate fi necesară ajustarea dozei în continuare.

Tratamentul rejetului - adulţi şi copii Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat creşterea dozelor de Prograf, tratament suplimentar cu corticosteroizi şi introducerea de anticorpi mono/policlonali. Dacă se observă semne de toxicitate (de exemplu, reacţii adverse severe, vezi pct. 4.8) poate fi necesară reducerea dozei de Prograf. Pentru conversia la Prograf, tratamentul trebuie început cu doza orală iniţială recomandată pentru imunosupresie primară. Pentru informaţiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Prograf vezi pct. „Ajustarea dozei la populaţii specifice de pacienţi”.

Doze recomandate - Transplant renal

Profilaxia rejetului de organ - adulţi Doza iniţială recomandată de Prograf este de 0,2 - 0,3 mg/kg şi zi şi trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie să înceapă după aproximativ 24 ore de la intervenţia chirurgicală. Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, se va iniţia terapie intravenoasă, cu doza de 0,05 - 0,10 mg/kg şi zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore.

Profilaxia rejetului de organ - copii Doza iniţială orală este de 0,30 mg/kg şi zi şi trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,075 - 0,100 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.

Ajustarea dozei post-transplant - adulţi şi copii De obicei, dozele de Prograf se scad treptat în perioada post-transplant. În unele cazuri este posibil să se întrerupă tratamentul imunosupresor concomitent, continuându-se cu o schemă terapeutică duală care include Prograf. Ameliorarea stării clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate fi necesară ajustarea dozei în continuare.

Tratamentul rejetului - adulţi şi copii Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat creşterea dozelor de Prograf, tratament suplimentar cu corticosteroizi şi introducerea de anticorpi mono-/policlonali. Dacă se observă semne de toxicitate (de exemplu reacţii adverse severe, vezi pct. 4.8) poate fi necesară reducerea dozei de Prograf. Pentru conversia la Prograf, tratamentul trebuie început cu doza orală iniţială recomandată pentru imunosupresie primară. Pentru informaţiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Prograf vezi pct. „Ajustarea dozei la populaţii specifice de pacienţi”.

Doze recomandate - Transplant de cord

Profilaxia rejetului - adulţi Prograf poate fi administrat simultan cu tratamentul de inducere a anticorpilor (permiţând întârzierea iniţierii tratamentului cu Prograf) sau, la pacienţii stabilizaţi clinic, fără inducere de anticorpi. La pacienţii care au primit tratament de inducere a anticorpilor se recomandă iniţierea tratamentului cu Prograf cu doza de 0,075 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie să înceapă în 5 zile de la intervenţia chirurgicală, imediat ce starea clinică a pacientului este stabilă. Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, se va iniţia terapie intravenoasă, cu doza de 0,01 - 0,02 mg/kg şi zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore. A fost publicată o strategie alternativă în care tacrolimus a fost administrat oral la 12 ore post-transplant. Această strategie este rezervată pacienţilor fără disfuncţii de organ (de exemplu, disfuncţie renală). În acest caz, doza iniţială de tacrolimus administrată oral este de 2 - 4 mg/zi în asociere cu micofenolat mofetil şi corticosteroizi sau cu sirolimus şi corticosteroizi.

Profilaxia rejetului de organ - copii Prograf a fost utilizat cu sau fără tratament de inducere a anticorpilor, la copii cu transplant de cord. La pacienţii care nu au primit tratament de inducere a anticorpilor se recomandă iniţierea terapiei intravenoase, cu doza de 0,03 - 0,05 mg/kg şi zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore, pentru obţinerea unui 3 nivel al concentraţiei de tacrolimus în sângele integral de 15 - 25 ng/ml. Se va trece la administrarea orală imediat ce starea clinică a pacientului o va permite. Administrarea primei doze orale trebuie să înceapă la 8 - 12 ore de la întreruperea administrării intravenoase şi va fi de 0,30 mg/kg şi zi. După tratamentul de inducere a anticorpilor, în cazul iniţierii terapiei orale cu Prograf se recomandă o doză de 0,10 - 0,30 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).

Ajustarea dozei post-transplant - adulţi şi copii De obicei, dozele de Prograf se scad treptat în perioada post-transplant. Ameliorarea stării clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate fi necesară ajustarea dozei în continuare.

Tratamentul rejetului - adulţi şi copii Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat creşterea dozelor de Prograf, tratament suplimentar cu corticosteroizi şi introducerea de anticorpi mono-/policlonali pe perioade scurte. La pacienţii adulţi, la care s-a realizat conversia la tratamentul oral cu Prograf, se recomandă o doză orală iniţială de 0,15 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara). La pacienţii copii, cu conversie la tratament oral cu Prograf, se recomandă o doză iniţială de 0,20 - 0,30 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara). Pentru informaţiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Prograf vezi pct. „Ajustarea dozei la populaţii specifice de pacienţi”.

Doze recomandate - Tratamentul rejetului în alte tipuri de transplant (alogrefă) Dozele recomandate în transplantul pulmonar, pancreatic şi intestinal au la bază rezultatele câtorva studii clinice prospective. Prograf a fost administrat oral în doză iniţială de 0,10 - 0,15 mg/kg şi zi la pacienţii cu transplant pulmonar, în doză iniţială de 0,2 mg/kg şi zi la pacienţii cu transplant pancreatic şi de 0,3 mg/kg şi zi la pacienţii cu transplant intestinal.

Ajustarea dozei la populaţii specifice de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Poate fi necesară reducerea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă pentru a menţine concentraţiile plasmatice minime în intervalul recomandat.

Pacienţi cu insuficienţă renală Deoarece farmacocinetica tacrolimus nu este influenţată de funcţia renală, nu este necesară ajustarea dozei. Totuşi, datorită potenţialului nefrotoxic se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (incluzând determinarea concentraţiei plasmatice de creatinină, calcularea clearance-ului creatininei şi monitorizarea debitului urinar).

Copii și adolescenți În general, pacienţii copii necesită doze de 1½ - 2 ori mai mari decât dozele adulţilor pentru a obţine concentraţii plasmatice similare.

Pacienţi vârstnici Nu există dovezi care să sugereze că este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Trecerea de la tratamentul cu ciclosporină Se recomandă precauţie la trecerea de la o schemă terapeutică cu ciclosporină la una cu Prograf (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Tratamentul cu Prograf trebuie iniţiat după evaluarea stării clinice a pacientului şi a concentraţiilor plasmatice de ciclosporină. Tratamentul trebuie amânat în cazul unor concentraţii plasmatice crescute de ciclosporină. În practică, tratamentul cu Prograf trebuie iniţiat după 12 - 24 ore de la întreruperea ciclosporinei. Monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei trebuie continuată după conversie, deoarece clearance-ul ciclosporinei poate fi afectat.

Recomandări privind concentraţiile minime ţintă în sângele integral Dozele trebuie administrate în principal pe baza evaluărilor clinice ale fiecărui pacient privind rejetul şi tolerabilitatea. 4 Sunt disponibile câteva metode de determinare a concentraţiilor de tacrolimus din sângele integral, incluzând determinarea enzimatică semiautomată cu microparticule (MEIA). Comparaţiile dintre concentraţiile publicate în literatură şi cele observate la pacient trebuie evaluate cu atenţie şi numai după cunoaşterea metodei de analiză implicate. În practica clinică, concentraţiile de tacrolimus din sângele integral pot fi măsurate cu ajutorul metodelor imunologice. În timpul perioadei post-transplant trebuie realizată monitorizarea concentraţiilor plasmatice minime. În cazul administrării orale, determinările trebuie făcute la aproximativ 12 ore după administrare, chiar înainte de administrarea următoarei doze. Frecvenţa monitorizării concentraţiei plasmatice trebuie adaptată necesităţilor clinice. Deoarece clearance-ul Prograf este scăzut, ajustarea dozelor poate necesita câteva zile înainte ca modificările concentraţiei plasmatice să fie evidente. Concentraţia plasmatică minimă trebuie monitorizată de 2 ori pe săptămână în perioada precoce post-transplant şi apoi periodic în timpul tratamentului de întreţinere. De asemenea, se recomandă monitorizarea concentraţiilor minime după ajustarea dozelor, modificarea regimului imunosupresor sau după administrarea concomitentă a medicamentelor care pot modifica concentraţia tacrolimusului în sângele integral (vezi pct. 4.5). Studiile clinice sugerează că majoritatea pacienţilor pot fi trataţi cu succes atunci când concentraţia plasmatică minimă a tacrolimus este menţinută sub 20 ng/ml. În momentul interpretării concentraţiilor în sângele integral este necesar să se ia considerare starea clinică a pacientului. În practica clinică, concentraţiile plasmatice minime au fost, în general, în intervalul 5 - 20 ng/ml la pacienţii cu transplant hepatic şi 10 - 20 ng/ml la pacienţii cu transplant renal şi de cord, în perioada precoce post- transplant. Ulterior, în timpul tratamentului de întreţinere, trebuie atinse concentraţii de 5 - 15 ng/ml la pacienţii cu transplant hepatic, renal sau de cord.

Mod de administrare Se recomandă ca doza orală zilnică să fie administrată în două prize (de exemplu, dimineața și seara). Capsulele trebuie administrate imediat după scoaterea din blister. Pacienții trebuie sfătuiți să nu înghită plicul cu desicant. Capsulele trebuie înghițite cu lichid (preferabil cu apă). În general, capsulele trebuie administrate pe stomacul gol sau cu cel puțin 1 oră înainte de masă sau cu 2-3 ore după masă, pentru a obține o absorbție maximă (vezi pct. 5.2).

Durata administrării Pentru supresia rejetului grefei, imunosupresia trebuie continuată, de aceea, nu poate fi stabilită o durată limită a terapiei orale.

Interacţiuni metabolice Tacrolimus disponibil sistemic este metabolizat în proporţie mare de către izoenzima CYP3A4 la nivel hepatic. De asemenea, există dovezi asupra metabolizării gastrointestinale prin CYP3A4 în peretele intestinal. Utilizarea concomitentă a medicamentelor sau a produselor din plante cunoscute ca inhibitoare sau inductoare ale CYP3A4 poate influenţa metabolizarea tacrolimusului, ducând la creşterea sau scăderea concentraţiei plasmatice a acestuia. În mod similar, întreruperea administrării acestor medicamente sau preparate din plante poate influența rata de metabolizare a tacrolimusului, și, prin urmare, concentrațiile sanguine de tacrolimus. Studiile farmacocinetice au arătat că aceste creșteri ale concentrațiilor sanguine de tacrolimus observate în cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4 sunt în principal rezultatul creșterii biodisponibilității orale a tacrolimusului, pe baza inhibării metabolizării la nivel gastrointestinal. Efectele asupra clearance-ului hepatic sunt mai puțin pronunțate. Dacă se administrează concomitent substanţe care pot influenţa metabolizarea prin CYP3A, se recomandă cu insistență monitorizarea atentă a concentrațiilor sanguine de tacrolimus, sub supravegherea unui medic specialist în transplant, precum și monitorizarea funcției grefei și a intervalului QT prelungit (prin ECG), a funcţiei renale şi altor reacții adverse, inclusiv neurotoxicitate, cu ajustarea corespunzătoare sau întreruperea administrării dozei de tacrolimus, dacă este cazul, pentru menținerea unei expuneri similare la tacrolimus (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În mod similar, pacienții trebuie atent monitorizați atunci când tacrolimus este utilizat concomitent cu mai multe substanțe care pot influența CYP3A4, având în vedere faptul că efectele expunerii la tacrolimus pot fi amplificate sau scăzute. Medicamentele care influențează tacrolimus sunt prezentate în tabelul de mai jos. Exemplele de interacțiuni cu alte medicamente nu sunt complete sau exhaustive. Prin urmare, este necesară studierea atentă a etichetei fiecărui medicament administrat concomitent cu tacrolimus, pentru informații referitoare la calea de metabolizare și modalitățile de interacțiune, potențialele riscuri și măsurile specifice care trebuie luate în cazul administrării concomitente. Medicamente care au efect asupra tacrolimus Medicament/Clasa sau denumirea substanței Efectul interacțiunii medicamentoase Recomandări privind administrarea concomitentă Grepfrut sau suc de grepfrut Poate crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și poate crește riscul de reacții adverse grave (de exemplu, neurotoxicitate, prelungirea intervalului QT) [vezi pct. 4.4]. Trebuie evitat consumul de grepfrut sau suc de grepfrut Ciclosporină Poate crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral. În plus, pot apărea și efecte nefrotoxice sinergice/aditive. Utilizarea simultană a ciclosporinei și tacrolimusului trebuie evitată [vezi pct. 4.4]. Medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice: aminoglicozide, inhibitori de girază, vancomicină, sulfametoxazol + trimetoprim, AINS, ganciclovir, aciclovir, amfotericină B, ibuprofen, cidofovir, foscarnet Pot crește efectele nefrotoxice sau neurotoxice ale tacrolimusului Se recomandă evitarea administrării concomitente de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice. În cazul în care administrarea concomitemtă nu poate fi evitată, se monitorizează funcția renală și alte reacții adverse și se ajustează doza de tacrolimus, dacă este necesar. Medicament/Clasa sau denumirea substanței Efectul interacțiunii medicamentoase Recomandări privind administrarea concomitentă Inhibitori puternici ai CYP3A4: agenți antifungici (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol), antibiotice macrolide (de exemplu, telitromicină, troleandomicină, claritromicină, josamicină), inhibitori de protează HIV (de exemplu, ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inhibitori de protează HVC (de exemplu, telaprevir, boceprevir și combinația de ombitasvir și paritaprevir cu ritonavir, atunci când este utilizată cu și fără dasabuvir), nefazodonă, potențatorul farmacocinetic cobicistat și inhibitorii tirozin kinazei idelalisib, ceritinib. S-au observat, de asemenea, interacțiuni puternice cu antibioticul macrolid eritromicină Pot crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de reacții adverse grave (de exemplu, nefrotoxicitate, neurotoxicitate, prelungirea intervalului QT), ceea ce implică necesitatea unei monitorizări atente [vezi pct. 4.4]. O creștere rapidă și bruscă a concentrațiilor sanguine de tacrolimus, poate apărea chiar și la 1-3 zile de la administrarea concomitentă, în pofida faptului că doza de tacrolimus a fost prompt redusă. Expunerea globală la tacrolimus poate crește de > 5 ori. Când sunt administrate concomitent combinații cu ritonavir expunerea la tacrolimus poate crește > 50 ori. Aproape toți pacienții pot necesita o reducere a dozei de tacrolimus și poate fi necesară de asemenea întreruperea temporară a administrării de tacrolimus. Efectul asupra concentrațiilor sanguine de tacrolimus poate persista mai multe zile după încetarea administrării concomitente. Se recomandă evitarea administrării concomitente. Dacă administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4, nu poate fi evitată, se va lua în considerare omiterea dozei de tacrolimus în ziua în care este inițiată administrarea unui inhibitor puternic al CYP3A4. Se reia administrarea de tacrolimus a doua zi, la o doză redusă, pe baza concentrațiilor sanguine de tacrolimus. Modificările dozei și/sau frecvenței de administrare trebuie realizate individual, pentru fiecare pacient în parte și ajustate după caz, în funcție de concentrațiile sanguine minime de tacrolimus, care trebuie evaluate la începutul tratamentului (începând cu primele zile de administrare concomitentă), monitorizate pe parcursul acestuia și re-evaluate la și după terminarea utilizării de inhibitor CYP3A4. După terminarea administrării, doza și frecvența administrării adecvate de tacrolimus trebuie să fie ghidate de concentrațiile sanguine de tacrolimus. Trebuie monitorizate îndeaproape funcția renală, ECG pentru prelungirea intervalului QT și alte reacții adverse. Medicament/Clasa sau denumirea substanței Efectul interacțiunii medicamentoase Recomandări privind administrarea concomitentă Inhibitori moderați sau slabi ai CYP3A4: agenți antifungici (de exemplu, fluconazol, isavuconazol, clotrimazol, miconazol), antibiotice macrolide (de exemplu, azitromicină), blocante ale canalelor de calciu (de exemplu, nifedipină, nicardipină, diltiazem, verapamil), amiodaronă, danazol, etinilestradiol, lansoprazol, omeprazol, medicamentele antivirale pentru VHC elbasvir/grazoprevir și glecaprevir/pibrentasvir, medicamentul antiviral pentru CMV letermovir și inhibitorii tirozin kinazei nilotinib, crizotinib, imatinib, precum și preparatele din plante (chinezești) care conțin extracte de Schisandra sphenanthera Pot crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de reacții adverse grave (de exemplu, neurotoxicitate, prelungirea intervalului QT) [vezi pct. 4.4]. Poate apărea o creștere rapidă a concentrației sanguine de tacrolimus. Se monitorizează frecvent concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral, începând din primele zile de administrare concomitentă. Dacă este necesar, se reduce doza de tacrolimus [vezi pct. 4.2]. Trebuie monitorizate îndeaproape funcția renală, ECG pentru prelungirea intervalului QT și alte reacții adverse. In vitro s-a demonstrat că următoarele substanțe sunt potențiali inhibitori ai metabolizării tacrolimusului: bromocriptină, cortizon, dapsonă, ergotamină, gestoden, lidocaină, mefenitoină, midazolam, nilvadipină, noretisteronă, chinidină, tamoxifen Pot crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de reacții adverse grave (de exemplu, neurotoxicitate, prelungirea intervalului QT) [vezi pct. 4.4]. Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se reduce doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2]. Trebuie monitorizate îndeaproape funcția renală, ECG pentru prelungirea intervalului QT și alte reacții adverse. Medicament/Clasa sau denumirea substanței Efectul interacțiunii medicamentoase Recomandări privind administrarea concomitentă Inductori puternici ai CYP3A4: rifampicină, fenitoină, carbamazepină, apalutamidă, enzalutamidă, mitotan sau sunătoare (Hypericum perforatum) Pot scădea concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de rejet [vezi pct. 4.4]. Efectul maxim asupra concentrațiilor sanguine de tacrolimus poate apărea în decurs de 1-2 săptămâni de la începutul administrării concomitente. Efectul poate persista 1-2 săptămâni după terminarea tratamentului. Se recomandă evitarea administrării concomitente. Daca acest lucru nu poate fi evitat, pacienții ar putea necesita o creștere a dozei de tacrolimus. Modificările dozei de tacrolimus trebuie efectuate individual, pentru fiecare pacient în parte și ajustate după cum este necesar, pe baza concentrațiilor sanguine minime de tacrolimus, care trebuie evaluate la începutul tratamentului, monitorizate frecvent pe parcursul acestuia (începând cu primele zile) și re- evaluate la și după terminarea administrării de inductor al CYP3A4. După terminarea administrării inductorului CYP3A4 doza de tacrolimus trebuie ajustată treptat. Se monitorizează îndeaproape funcția grefei. Inductori moderați ai CYP3A4: metamizol, fenobarbital, izoniazidă, rifabutină, efavirenz, etravirină, nevirapină; inductori slabi ai CYP3A4: flucloxacilină Pot scădea concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de rejet [vezi pct. 4.4]. Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se crește doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2]. Se monitorizează îndeaproape funcția grefei. Caspofungină Poate scădea concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de rejet. Mecanismul de interacțiune nu a fost confirmat. Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se crește doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2]. Se monitorizează îndeaproape funcția grefei. Canabidiol (inhibitor de gp-P) Au existat raportări ale creșterii concentrațiilor sanguine ale tacrolimusului în timpul utilizării concomitente a tacrolimusului cu canabidiol. Acest lucru poate fi determinat de inhibarea glicoproteinei P la nivel intestinal, ducând la biodisponibilitatea crescută a tacrolimusului. Tacrolimusul și canabidiolul trebuie administrate concomitent cu precauție, monitorizând cu atenție reacțiile adverse. Se vor monitoriza concentrațiile sanguine minime ale tacrolimusului și se va ajusta doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2 și 4.4]. Medicamente cunoscute a avea o afinitate crescută față de proteinele plasmatice, de exemplu: AINS, anticoagulante orale sau antidiabetice orale Tacrolimus se leagă extensiv de proteinele plasmatice. Trebuie avute în vedere posibilele interacțiuni cu alte substanțe active cunoscute a avea o afinitate crescută față de proteinele plasmatice. Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se ajustează doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2]. Medicament/Clasa sau denumirea substanței Efectul interacțiunii medicamentoase Recomandări privind administrarea concomitentă Agenți prokinetici: metoclopramidă, cimetidină și hidroxid de magneziu-aluminiu Pot crește concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de reacții adverse grave (de exemplu, neurotoxicitate, prelungirea intervalului QT). Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se ajustează doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2]. Trebuie monitorizate îndeaproape funcția renală, ECG pentru prelungirea intervalului QT și alte reacții adverse. Dozele de întreținere de corticosteroizi Pot scădea concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și crește riscul de rejet [vezi pct. 4.4]. Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se ajustează doza de tacrolimus, dacă este necesar [vezi pct. 4.2]. Se monitorizează îndeaproape funcția grefei. Doze mari de prednisolon sau metilprednisolon Pot afecta concentrațiile sanguine de tacrolimus (creștere sau scădere) atunci când sunt administrate în tratamentul rejetului acut. Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se ajustează doza de tacrolimus, dacă este necesar. Terapie cu medicamente cu acțiune antivirală directă (DAA) Poate influența farmacocinetica tacrolimusului din cauza modificărilor funcției hepatice care au loc în timpul terapiei DAA, asociate clearance-ului virusului hepatitic. Poate apărea o scădere a concentrației sanguine de tacrolimus. Cu toate acestea, potențialul de inhibare a CYP3A4 al unor medicamente DAA poate contracara acest efect sau duce la creșterea concentrațiilor sanguine de tacrolimus. Se monitorizează concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral și se ajustează doza de tacrolimus, dacă este necesar, pentru a asigura eficacitate și siguranță continue. Administrarea concomitentă de tacrolimus cu un inhibitor țintă al rapamicinei la mamifere (mTOR) (de exemplu sirolimus, everolimus) poate crește riscul de microangiopatie trombotică (inclusiv sindrom hemolitic uremic și purpură trombotică trombocitopenică) (vezi pct. 4.4). Deoarece tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie preexistentă, trebuie evitat aportul crescut de potasiu sau administrarea de diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactonă) (vezi pct. 4.4). Se impune prudență atunci când tacrolimus se administrează concomitent cu alte medicamente care cresc valoarea potasemiei, cum sunt trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprim este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, similar cu amilorid. Se recomandă monitorizarea atentă a valorii potasemiei. Efectul tacrolimus asupra metabolizării altor medicamente Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel utilizarea concomitentă de tacrolimus cu produse medicamentoase despre care se ştie că sunt metabolizate de CYP3A4 poate afecta metabolizarea acestor medicamente. S-a demonstrat că timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei creşte în cazul administrării concomitente cu tacrolimus. În plus, pot să apară efecte nefrotoxice sinergice/aditive. De aceea, nu se recomandă administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus şi se impune prudenţă la administrarea tacrolimus la pacienţii care au utilizat anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2 şi 4.4). S-a demonstrat că tacrolimus creşte concentraţia plasmatică a fenitoinei. Deoarece tacrolimus poate modifica metabolizarea contraceptivelor orale cu creșterea expunerii la tratamentul hormonal, este necesară prudenţă în alegerea metodei contraceptive. Sunt disponibile date insuficiente legate de interacţiunea dintre tacrolimus şi statine. Datele existente sugerează că farmacocinetica statinelor nu este modificată de administrarea concomitentă de tacrolimus. Studiile la animale au demonstrat că tacrolimus poate să scadă clearance-ul şi totodată să crească timpul de înjumătăţire plasmatică al pentobarbitalului şi fenazonei. Acid micofenolic. Se recomandă prudență atunci când se trece de la terapia asociată cu ciclosporină, care interferează cu recircularea enterohepatică a acidului micofenolic, la tacrolimus, care nu are acest efect, deoarece acest lucru poate determina modificări ale expunerii la acidul micofenolic. Medicamentele care interferează cu ciclul enterohepatic al acidului micofenolic au potențialul de a reduce concentrația plasmatică și eficacitatea acidului micofenolic. Monitorizarea terapeutică a medicamentului acid micofenolic poate fi adecvată atunci când se trece de la ciclosporină la tacrolimus sau invers. Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare, iar vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus poate fi mai puţin eficace. Utilizarea vaccinurilor vii atenuate trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Sarcina Datele clinice au demonstrat că medicamentul traversează bariera feto-placentară. Datele limitate de la pacientele gravide cu transplant de organe nu au arătat o creştere a riscului de reacţii adverse în cursul sarcinii şi după, comparativ cu alte medicamente imunosupresoare.Totuşi, au fost raportate cazuri de avort spontan. Până în prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Datorită nevoii de tratament, tacrolimus poate fi considerat ca tratament în timpul sarcinii dacă nu există o alternativă mai sigură şi dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale fetale. În cazul expunerii intrauterine se recomandă monitorizarea potenţialelor efecte adverse ale tacrolimus la nou-născut (în special efectele asupra rinichilor). Există risc de prematuritate (< 37 săptămâni), precum şi de hiperpotasemie la nou-născut, dar se normalizează spontan. La şobolani şi iepuri tacrolimus a provocat toxicitate embriofetală la doze considerate toxice pentru femela gestantă (vezi pct. 5.3). Alăptarea Datele preclinice şi de la om au demonstrat că tacrolimus se excretă în laptele matern. Deoarece nu pot fi excluse efectele nocive asupra sugarului, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Prograf. Fertilitatea S-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor de şobolan constând în reducerea numărului de spermatozoizi şi a motilităţii acestora (vezi pct. 5.3).