RCP · PREZISTA 150 mg

Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu PREZISTA, pacienţii trebuie informaţi să nu modifice doza, forma de dozare sau să întrerupă tratamentul fără a discuta cu specialiştii lor din domeniul sănătăţii.

Doze

PREZISTA trebuie administrat întotdeauna pe cale orală cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu PREZISTA, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir.

PREZISTA este de asemenea disponibilă sub formă de suspensie orală pentru utilizare la la pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele de PREZISTA (vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru PREZISTA suspensie orală).

Pacienţi adulţi trataţi anterior cu TAR

Doza recomandată este de 600 mg de două ori pe zi administrată în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi administrare cu alimente. PREZISTA 75 mg, 150 mg şi 600 mg comprimate poate fi utilizat pentru alcătuirea regimului de 600 mg de două ori pe zi.

Utilizarea comprimatelor de 75 mg şi 150 mg pentru obţinerea dozei recomandate este adecvată atunci când există posibilitatea apariţiei hipersensibilităţii la coloranţi specifici sau a dificultăţilor de înghiţire a comprimatelor de 600 mg.

Pacienţi adulţi netrataţi anterior cu TAR

Pentru recomandările de dozaj la pacienţii netrataţi anterior cu TAR trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru PREZISTA 400 mg şi 800 mg comprimate.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kilograme) netrataţi anterior cu TAR

Doza de PREZISTA şi ritonavir administrată la copii şi adolescenţi în funcţie de greutatea corporală este prezentată în tabelul de mai jos.

a ritonavir soluţie orală: 80 mg/ml

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 15 kg) trataţi anterior cu TAR

În general se recomandă PREZISTA administrat de două ori pe zi în asociere cu ritonavir şi cu alimente.

La pacienţii care au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale dar fără mutaţii asociate rezistenţei la darunavir (MAR-DRV)* şi care au concentraţii plasmatice ARN HIV-1 < 100 000 106/lcopii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x se poate utiliza un regim de tratament cu administrare o dată pe zi ce include PREZISTA administrat în asociere cu ritonavir şi alimente. * MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V Doza de PREZISTA şi ritonavir la copii şi adolescenţi în funcţie de greutate este furnizată în tabelul de mai jos. Doza recomandată de PREZISTA în asociere cu o doză mică de ritonavir nu trebuie să depăşească doza recomandată pentru adulţi (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi)

a ritonavir soluţie orală: 80 mg/ml

La pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu TAR se recomandă testarea genotipului HIV. Cu toate acestea, în cazurile în care nu este posibilă testarea genotipului HIV, la pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu inhibitori de protează HIV este recomandat regimul de tratament PREZISTA/ritonavir cu administrare o dată pe zi iar cel cu administrare de două ori pe zi este recomandat la pacienţii netrataţi anterior cu inhibitori de protează HIV.

Utilizarea numai a comprimatelor de 75 mg şi 150 mg sau a suspensiei orale de 100 mg/ml pentru a obţine doza recomandată de PREZISTA poate fi considerată adecvată numai dacă este posibilă apariţia unei reacţii de hipersensibilitate la coloranţii specifici.

Recomandare cu privire la dozele omise

Dacă este omisă o doză de PREZISTA şi/sau de ritonavir în decurs de 6 ore faţă de momentul când este administrată de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia, cu alimente, doza prescrisă de PREZISTA şi de ritonavir, imediat ce este posibil. Dacă omisiunea este remarcată mai târziu de 6 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.

Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire de 15 ore al darunavirului în prezenţa ritonavirului şi intervalul recomandat între doze de aproximativ 12 ore.

În cazul în care pacientul vomită în interval de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie administrată în cel mai scurt timp o altă doză de PREZISTA concomitent cu cobicistat sau ritonavir și împreună cu alimente. În cazul în care pacientul vomită la mai mult de 4 ore după administrarea medicamentului, pacientul nu trebuie să ia o altă doză de PREZISTA concomitent cu cobicistat sau ritonavir până la momentul utilizării dozei următoare, conform planificării.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, de aceea, PREZISTA trebuie utilizată cu prudenţă la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Darunavir este metabolizat de sistemul hepatic. Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau moderată (Clasa B în clasificarea Child-Pugh), totuşi, PREZISTA trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile niciun fel de date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţa hepatică severă ar putea determina creşterea expunerii la darunavir şi o alterare a profilului de siguranţă al acestuia. Din această cauză, PREZISTA nu trebuie utilizat la bolnavii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

PREZISTA/ritonavir nu trebuie utilizate la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală sub 15 kg deoarece doza pentru această categorie nu a fost stabilită la un număr suficient de pacienţi (vezi pct. 5.1). PREZISTA/ritonavir nu trebuie utilizate la copii cu vârsta sub 3 ani din motive de siguranţă (vezi pct. 4.4 şi 5.3).

Regimul de dozaj în funcţie de greutatea corporală pentru PREZISTA şi ritonavir este prezentat în tabelele de mai sus.

Sarcină şi postpartum

Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum. PREZISTA/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct 4.4, 4.6 și 5.2).

Mod de administrare

Pacienţii trebuie instruiţi să ia PREZISTA cu ritonavir în doză mică în decurs de 30 minute după masă. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).

Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. De aceea, recomandările privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente pot varia în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru darunavir a ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.4); de asemenea, este necesară prudenţă pe durata primei perioade a tratamentului în cazul în care se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4). Medicamente care influenţează expunerea la darunavir (ritonavir ca potenţator farmacocinetic) Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de către CYP3A. Este de aşteptat ca medicamentele cu efect inductor asupra activităţii CYP3A să crească clearance-ul darunavir şi ritonavir, care determină scăderea concentraţiilor plasmatice ale acestora şi prin urmare a darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic şi la posibilitatea de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Inductorii CYP3A contraindicaţi includ de exemplu rifampicină, sunătoare şi lopinavir. Administrarea concomitentă a darunavir şi ritonavir cu alte medicamente care inhibă CYP3A ar putea scădea clearance-ul darunavir şi ritonavir, care ar putea duce la concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi este necesară prudenţă; aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni care urmează (de exemplu indinavir, antifungice din clasa azolilor cum este clotrimazol). Medicamente care influenţează expunerea la darunavir (cobicistat ca potenţator farmacocinetic) Darunavir şi cobicistat sunt metabolizate de către CYP3A, iar administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A poate duce la expunere plasmatică subterapeutică la darunavir. Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului de inducţie la nivelul CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir: administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu sunătoare, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A (de exemplu efavirenz, etravirină, nevirapină, fluticazonă şi bosentan) (vezi tabelul de interacţiuni care urmează). În ceea ce priveşte administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, se aplică aceleaşi recomandări indiferent dacă se utilizează ritonavir sau cobicistat pentru potenţarea darunavir (vezi pct. de mai sus). Medicamente care ar putea fi influenţate de administrarea darunavir potenţat cu ritonavir Darunavir şi ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 şi P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care pot mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi reacţiile adverse. Administrarea concomitentă a darunavir potenţat cu medicamente care au metaboliţi activi formaţi de CYP3A poate determina reducerea concentrațiilor plasmatice ale acestor metaboliţi activi, ceea ce poate duce la pierderea efectului lor terapeutic (vezi tabelul de interacțiuni de mai jos). Darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir nu trebuie să fie asociată cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3). Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. De aceea, darunavir trebuie utilizat numai în asociere cu un potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce pot fi atribuite prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, ce le pot creşte sau prelungi efectul terapeutic şi reacţiile adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic. Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic. Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni medicamentoase de mai jos). Medicamente care ar putea fi influenţate de darunavir potenţat cu cobicistat Recomandările privind administrarea darunavir potenţat cu ritonavir sunt similare cu cele privind administrareadarunavir potenţat cu cobicistat în ceea ce priveşte substraturile CYP3A4, CYP2D6, glicoproteinei-P, OATP1B1 şi OATP1B3 (vezi contraindicaţiile şi recomandările prezentate la pct. anterior). Cobicistat 150 mg administrat cu darunavir 800 mg o dată pe zi potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în manieră comparabilă ritonavirului (vezi pct. 5.2). Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat. Tabel de interacţiuni Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi. Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozaj diferit (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Prin aceasta, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare. Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Astfel, pot exista recomandări diferite privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente în funcţie de potenţarea cu ritonavir sau cobicistat. Sunt valabile aceleaşi recomandări, dacă nu se indică în mod specific. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat. În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale (nedeterminate prin „ND”). Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125% (nedeterminat, ca „ND“). În tabelul de mai jos, când recomandările diferă, se specifică potenţatorul farmacocinetic. Când recomandarea este identică pentru PREZISTA administrat concomitent cu ritonavir în doză mică sau cu cobicistat, se utilizează termenul “PREZISTA potenţat”. Lista de mai jos a exemplelor de interacțiuni medicamentoase nu este exhaustivă și, prin urmare, trebuie citite informațiile fiecărui medicament administrat concomitent cu PREZISTA, pentru detalii legate de calea de metabolizare, căile de interacțiune medicamentoasă, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie întreprinse din perspectiva administrării concomitente. INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE DOZAJ ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Exemple de medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN HIV Inhibitori ai transferului catenar al integrazei Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 22% dolutegravir C24h ↓ 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice PREZISTA potenţat şi dolutegravir se pot utiliza fără ajustări ale dozei. Raltegravir Unele studii clinice sugerează că raltegravir poate determina o scădere moderată a concentraţiei plasmatice a darunavir. În prezent, efectul raltegravir asupra concentraţiei plasmatice a darunavir nu pare a fi relevant din punct de vedere clinic. PREZISTA potenţat şi raltegravir, poate fi utilizată fără ajustări ale dozei. Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT) Didanozină 400 mg o dată pe zi didanozină ASC ↓ 9%didanozină Cmin ND didanozină Cmax ↓ 16% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Asocierea PREZISTA potenţat şi didanozină poate fi utilizată fără ajustări ale dozei. Didanozina trebuie administrată pe stomacul gol, astfel trebuie administrată cu

1 oră înainte de sau cu 2 ore după

administrarea PREZISTA potenţat împreună cu alimente. Tenofovir disoproxil 245 mg o dată pe zi‡ tenofovir ASC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% # darunavir ASC ↑ 21% # darunavir Cmin ↑ 24% # darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir datorită efectului asupra transportului MDR-1 în tubii renali) Monitorizarea funcţiei renale poate fi indicată când PREZISTA potenţat, este administrată în asociere cu tenofovir disoproxil, în special la pacienţi cu boli subiacente sistemice sau renale, sau la pacienţi care utilizează medicamente nefrotoxice. PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat scade clearance-ul creatininei. Consultaţi pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de tenofovir disoproxil se face în funcţie de clearance-ul creatininei. Emtricitabină/tenofovir alafenamidă Tenofovir alafenamidă ↔ Tenofovir ↑ Doza recomandată de emtricitabină/tenofovir alafenamidă este 200/10 mg o dată pe zi atunci când este utilizată împreună cu PREZISTA potenţat. Abacavir Emtricitabină Lamivudină Stavudină Zidovudină Nestudiată. Pe baza diferitelor căi de eliminare a altor INRT, zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, care sunt excretate în principal pe cale renală, şi abacavirul, pentru care metabolizarea nu este mediată de către CYP450, nu sunt de anticipat niciun fel de interacţiuni pentru aceste substanţe active şi PREZISTA potenţat. PREZISTA potenţat poate fi uilizată împreună cu aceste INRT, fără a fi necesară ajustarea dozei. PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat scade clearance-ul creatininei. Consultaţi pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de emtricitabină sau lamivudină se face în funcţie de clearance-ul creatininei. Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de revers transcriptază (INNRT) Efavirenz 600 mg o dată pe zi efavirenz ASC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% # darunavir ASC ↓ 13% # darunavir Cmin ↓ 31% # darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz datorită inhibării CYP3A) (↓ darunavir datorită inducţiei CYP3A) Monitorizarea clinică pentru toxicitatea asupra sistemului nervos central asociată cu expunerea crescută la efavirenz poate fi indicată când PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, este administrată în asociere cu efavirenz. Efavirenz în asociere cu PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu PREZISTA/ritonavir, trebuie utilizat PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4). Nu se recomandă administrarea concomitentă cu PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat (vezi pct. 4.4). Etravirină 100 mg de două ori pe zi etravirină ASC ↓ 37% etravirină Cmin ↓ 49% etravirină Cmax ↓ 32% darunavir ASC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ PREZISTA administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate fi administrată concomitent cu etravirină 200 mg de două ori pe zi fără ajustări ale dozei Nu se recomandă administrarea concomitentă cu PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat (vezi pct. 4.4). Nevirapină 200 mg de două ori pe zi nevirapină ASC ↑ 27% nevirapină Cmin ↑ 47% nevirapină Cmax ↑ 18% # darunavir: concentraţiile au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior. (↑ nevirapină datorită inhibării CYP3A) PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, cu nevirapină poate fi utilizată fără ajustări ale dozei. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat (vezi pct. 4.4). Rilpivirină 150 mg o dată pe zi rilpivirină ASC ↑ 130% rilpivirină Cmin ↑ 178% rilpivirină Cmax ↑ 79% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ PREZISTA potenţat şi rilpivirină, poate fi utilizată fără ajustări ale dozei. Inhibitori de protează HIV (IP) -fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir)† Atazanavir 300 mg o dată pe zi atazanavir ASC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% # darunavir ASC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ Atazanavir: comparaţie între atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pe zi faţă de atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir şi atazanavir poate fi utilizată fără ajustări ale dozei. PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt medicament antiretroviral care necesită potenţare farmacocinetică prin intermediul administrării concomitente cu un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Indinavir 800 mg de două ori pe zi indinavir ASC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax↔ # darunavir ASC ↑ 24% # darunavir Cmin ↑ 44% # darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: comparaţie între indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori pe zi faţă de indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg de două ori pe zi Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu indinavir 800 mg de două ori pe zi Când este utilizat în asociere cu PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate fi necesară ajustarea dozei de indinavir de la 800 mg de două ori pe zi la 600 mg de două ori pe zi, în caz de intoleranţă. PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt medicament antiretroviral care necesită potenţare farmacocinetică prin intermediul administrării concomitente cu un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Saquinavir 1000 mg de două ori pe zi # darunavir ASC ↓ 26% # darunavir Cmin ↓ 42% # darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: comparaţie între saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi faţă de saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg de două ori pe zi Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi Nu este recomandată asocierea PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, cu saquinavir. PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt medicament antiretroviral care necesită potenţare farmacocinetică prin intermediul administrării concomitente cu un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Inhibitori de protează HIV ( IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir) † Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg de două ori pe zi lopinavir ASC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir ASC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir ASC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑11% darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza Datorită unei reduceri a expunerii (ASC) la darunavir cu 40%, nu s-au stabilit dozele adecvate ale asocierii. De aceea, este contraindicată asocierea PREZISTA potenţat şi asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). ANTAGONIŞTI CCR5 Maraviroc 150 mg de două ori pe zi maraviroc ASC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% Concentraţiile de darunavir/ritonavir au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior. Doza de maraviroc trebuie să fie 150 mg de două ori pe zi când este administrat concomitent cu PREZISTA potenţat. ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR α1 ADRENERGICI Alfuzosină Pe baza considerentelor teoretice, se aşteaptă ca PREZISTA să crească concentraţiile plasmatice de alfuzosină (inhibarea CYP3A). Este contraindicată administrarea concomitentă de PREZISTA potențat și alfuzosină (vezi pct. 4.3). ANESTEZICE Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanil este mediată prin intermediul CYP3A, şi prin urmare poate fi inhibată de către PREZISTA potenţat. Utilizarea concomitent cu PREZISTA potenţat poate necesita scăderea dozei de alfentanil şi necesită monitorizare pentru apariţia riscului de deprimare respiratorie prelungită sau întârziată. ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE Disopiramidă Flecainidă Lidocaină (administrată sistemic) Mexiletină Propafenonă Amiodaronă Bepridil Dronedaronă Ivabradină Quinidină Ranolazină Nestudiată. Se aşteaptă ca PREZISTA potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antiaritmice. (inhibarea CYP3A și/sau CYP2D6) Este necesară prudenţă şi dacă este posibil se recomandă monitorizarea concentraţiei terapeutice a acestor antiaritmice în cazul administrării concomitent cu PREZISTA potenţat. Este contraindicată administrarea concomitentă de PREZISTA potenţat şi amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, quinidină sau ranolazină (vezi pct. 4.3). Digoxină 0,4 mg doză unică digoxină ASC ↑ 61% digoxină Cmin ND digoxină Cmax ↑ 29% (↑ digoxină probabil datorită inhibării P-gp) Dat fiind că digoxina are un indice terapeutic îngust, este recomandat să fie prescrisă doza cea mai mică posibil de digoxină în caz că digoxina este administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu PREZISTA potenţat. Doza de digoxină trebuie să fie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a subiectului. ANTIBIOTICE Claritromicină 500 mg de două ori pe zi claritromicină ASC ↑ 57% claritromicină Cmin ↑ 174% claritromicină Cmax ↑ 26% # darunavir ASC ↓ 13% # darunavir Cmin ↑ 1% # darunavir Cmax ↓ 17% Nu au fost detectabile concentraţiile metabolitului 14-OH-claritromicină când s-a asociat PREZISTA/ritonavir. (↑ claritromicină datorită inhibării CYP3A şi a inhibării posibile a Pgp) Este necesară prudenţă în asocierea de claritromicină cu PREZISTA potenţat. În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor Produsului pentru doza recomandată de claritromicină. ANTICOAGULANT/INHIBITORI AI AGREGĂRII TROMBOCITARE Apixaban Rivaroxaban Nestudiată. Administrarea PREZISTA potenţat concomitent cu aceste anticoagulante poate să crească concentraţiile plasmatice ale anticoagulantului (inhibarea CYP3A şi/sau P-gp) Nu este recomandată utilizarea PREZISTA potenţat concomitent cu un anticoagulant oral direct (AOD) care este metabolizat de CYP3A4 și transportat de P-gp, deoarece aceasta poate duce la un risc crescut de sângerare. Dabigatran etexilat Edoxaban Ticagrelor Clopidogrel dabigatran etexilat (150 mg): darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg doză unică: dabigatran ASC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64% darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi: dabigatran ASC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22% darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg doză unică: dabigatran ASC ↑ 164% dabigatran Cmax ↑ 164% darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o dată pe zi: dabigatran ASC ↑ 88% dabigatran Cmax ↑ 99% Pe baza considerațiilor teoretice, administrarea concomitentă de PREZISTA potențat cu ticagrelor poate crește concentrațiile plasmatice de ticagrelor (inhibarea CYP3A și/sau a glicoproteinei P). Nestudiată. Administrarea concomitentă de clopidogrel cu PREZISTA potenţat poate scădea concentrația plasmatică a metabolitului activ al clopidogrelului, care poate reduce activitatea antiplachetară a clopidogrelului. Darunavir/ritonavir: Cand PREZISTA este administrat concomitent cu ritonavir, trebuie avută în vedere monitorizarea clinică și/sau reducerea dozei de AOD, atunci când AOD este transportat de P-gp, dar care nu este metabolizat de CYP3A4, inclusiv dabigatran etexilat și edoxaban. Darunavir/cobicistat: Cand PREZISTA este administrat concomitent cu cobicistat, trebuie avută în vedere monitorizarea clinică și reducerea dozei atunci când AOD este transportat de P-gp, dar nu este metabolizat de CYP3A4, inclusiv dabigatran etexilat și edoxaban. Este contraindicată administrarea concomitentă a PREZISTA potenţat cu ticagrelor (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a clopidogrel cu PREZISTA potenţat. Este recomandată utilizarea altor antitrombocitare care nu sunt afectate de inhibarea sau inducţia CYP (de exemplu, prasugrel). Warfarină Nestudiată. În cazul administrării concomitente cu PREZISTA potenţat, pot fi afectate concentraţiile plasmatice de warfarină. Raportul internaţional normalizat (INR) trebuie monitorizat atunci când warfarina este asociată cu PREZISTA potenţat. ANTICONVULSIVANTE Fenobarbital Fenitoină Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina pot avea ca efect scăderea concentraţiilor plasmatice de darunavir şi a potenţatorului farmacocinetic. (inducţia enzimelor CYP450) PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, nu trebuie utilizată în asociere cu aceste medicamente. Este contraindicată utilizarea acestor medicamente cu PREZISTA/cobicistat (vezi pct. 4.3). Carbamazepină 200 mg de două ori pe zi carbamazepina ASC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ Nu este recomandată nicio ajustare a dozei pentru PREZISTA/ritonavir. Dacă este necesar să se asocieze PREZISTA/ritonavir şi carbamazepină, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat. Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25 până la 50% în prezenţa PREZISTA/ritonavir. Este contraindicată utilizarea de carbamazepină cu PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat (vezi pct. 4.3). Clonazepam Nestudiată. PREZISTA potențat administrat concomitent cu clonazepam poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale clonazepam. (inhibarea CYP3A) Se recomandată monitorizarea clinică atunci când PREZISTA potenţat este administrat concomitent cu clonazepam. ANTIDEPRESIVE Paroxetină

20 mg o dată pe zi

Sertralină

50 mg o dată pe zi

Amitriptilină Desipramină Imipramină Nortriptilină Trazodonă paroxetină ASC ↓ 39% paroxetină Cmin ↓ 37% paroxetină Cmax ↓ 36% # darunavir ASC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ sertralină ASC ↓ 49% sertralină Cmin ↓ 49% sertralină Cmax ↓ 44% # darunavir ASC ↔ # darunavir Cmin ↓ 6% # darunavir Cmax ↔ Spre deosebire de aceste date pentru PREZISTA/ritonavir, asocierea PREZISTA/cobicistat poate creşte concentraţiile plasmatice ale acestor antidepresive (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A). Utilizarea PREZISTA potenţat concomitent cu aceste antidepresive poate creşte concentraţiile antidepresivului. (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) În cazul în care antidepresivele se administrează concomitent cu PREZISTA potenţat, abordarea recomandată este scăderea dozei antidepresivului pe baza evaluării clinice a răspunsului antidepresiv. În plus, pacienţii care primesc o doză stabilă din aceste antidepresive şi care încep tratamentul cu PREZISTA potenţat trebuie monitorizaţi pentru a observa răspunsul antidepresiv. În cazul administrării PREZISTA potenţat concomitent cu aceste antidepresive, se recomandă monitorizare clinică şi poate fi necesară ajustarea dozei antidepresivului. ANTIDIABETICE Metformin Nestudiată. Pe baza considerentelor teoretice, se aşteaptă ca PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat să crească concentraţiile plasmatice ale metforminei. (inhibarea MATE1) La pacienţii care iau PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat este recomandată monitorizarea atentă a pacientului şi ajustarea dozei de metformină (nu se aplică pentru PREZISTA administrat concomitent cu ritonavir) ANTIEMETICE Domperidonă Nestudiată. Este contraindicată administrarea concomientă de domperidonă cu PREZISTA potențat. ANTIFUNGICE Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să scadă concentraţiile plasmatice ale voriconazolului. (inducţia enzimelor CYP450) Concentraţiile de voriconazol pot creşte sau scădea în cazul administrării concomitent cu PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat. (inhibarea enzimelor CYP450) Voriconazolul nu trebuie să fie administrat concomitent cu PREZISTA potenţat, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazolului. Fluconazol Isavuconazol Itraconazol Posaconazol Clotrimazol Nestudiată. PREZISTA potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice ale antifungicelor, iar posaconazol, isavuconazol, itraconazol sau fluconazol pot creşte concentraţiile de darunavir. (inhibarea CYP3A şi/sau P-gp) Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă de clotrimazol şi PREZISTA potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice de darunavir şi/sau clotrimazol. Darunavir ASC24h ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic populaţional) Este necesară precauţie şi este recomandată monitorizarea clinică. Când este necesară administrarea concomitentă, doza zilnică de itraconazol nu trebuie să depăşească 200 mg. MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă de colchicină şi PREZISTA potenţat poate creşte expunerea la colchicină. (inhibarea CYP3A şi/ sau P-gp) La pacienţii cu funcţie renală şi hepatică normală se recomandată o scădere a dozei de colchicină sau o întrerupere a tratamentului cu colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de PREZISTA potenţat. La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică este contraindicată administrarea de colchicină cu PREZISTA potenţat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). ANTIMALARICE Artemeter/ Lumefantrină 80/480 mg, 6 doze la 0, 8, 24, 36, 48, şi 60 de ore artemeter ASC ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihidroartemisinină ASC ↓ 18% dihidroartemisinină Cmin ↔ dihidroartemisinină Cmax ↓ 18% lumefantrină ASC ↑ 175% lumefantrină Cmin ↑ 126% lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ Asocierea dintre PREZISTA potenţat şi artemeter/lumefantrină se poate utiliza fără ajustarea dozelor; totuşi, datorită creşterii expunerii la lumefantrină, asocierea trebuie utilizată cu prudenţă. ANTIMICOBACTERIENE Rifampicină Rifapentină Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina sunt inductori puternici ai activităţii CYP3A şi s-a demonstrat că determină o scădere marcată a concentraţiilor altor inhibitori de protează, ceea ce poate avea ca rezultat pierderea răspunsului virologic şi o dezvoltare a rezistenţei (inducţia enzimelor CYP450). În încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează cu ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor hepatice. Asocierea de rifapentină şi PREZISTA potenţat este contraindicată. Asocierea de rifampicinnă şi PREZISTA potenţat este contraindicată (vezi pct. 4.3). Rifabutină 150 mg o dată la fiecare două zile rifabutina ASC** ↑ 55% rifabutina Cmin ** ↑ ND rifabutina Cmax ** ↔ darunavir ASC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** suma părţilor active ale rifabutinei (medicamentul mamă + metabolitul 25-O- dezacetil)) Studiul clinic de interacţiune medicamentoasă a demonstrat o expunere zilnică sistemică comparabilă pentru rifabutină între un tratament numai cu 300 mg o dată pe zi (o dată pe zi) şi un tratament cu 150 mg o dată la fiecare două zile în asociere cu PREZISTA/ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi), cu o creştere de aproape

10 ori a expunerii zilnice la meabolitul

activ 25-O-dezacetilrifabutină. În plus, ASC a sumei părţilor active ale rifabutinei (medicamentul mamă + metabolitul 25-O-dezacetilrifabutină) a crescut de 1,6 ori, în timp ce Cmax a rămas comparabilă. Lipsesc datele de comparaţie cu o doză de referinţă de 150 mg o dată pe zi. (Rifabutina este un inductor şi un substrat pentru CYP3A). O creştere a expunerii sistemice la darunavir a fost observată când PREZISTA administrată concomitent cu 100 mg ritonavir a fost administrată concomitent cu rifabutină (150 mg o dată la fiecare două zile). O reducere a dozei rifabutinei cu 75% din doza uzuală de 300 mg pe zi (adică rifabutină 150 mg o dată la fiecare două zile) şi monitorizarea atentă a evenimentelor adverse determinate de rifabutina este necesară la pacienţii cărora li se administrează această asociere de PREZISTA administrată concomitent cu ritonavir. În cazul unor probleme de siguranţă, trebuie avute în vedere o creştere ulterioară a intervalului dintre dozele de rifabutină şi/sau monitorizarea concentraţiilor de rifabutină. Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind tratamentul adecvat al tuberculozei la pacienţii infectaţi cu HIV. Pe baza profilului de siguranţă al PREZISTA/ritonavir, această creştere a expunerii la darunavir în prezenţa rifabutinei nu necesită ajustarea dozei pentru PREZISTA/ritonavir. Pe baza modelului farmacocinetic, această reducere de 75% a dozei este, de asemenea, aplicabilă dacă pacienţilor li se administrează rifabutină la alte doze decât 300 mg/zi. Nu este recomandată administrarea concomitentă de PREZISTA administrată concomitent cu cobicistat şi rifabutină. ANTINEOPLAZICE Dasatinib Nilotinib Vinblastină Vincristină Everolimus Irinotecan Nestudiată. Se aşteaptă ca PREZISTA potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antineoplazice. (inhibarea CYP3A) Concentraţiile acestor medicamente pot creşte în cazul administrării concomitente cu PREZISTA potenţat ceea ce conduce la un potenţial de creştere a evenimentelor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente. Se recomandă prudenţă la asocierea unuia dintre aceşti agenţi neoplazici şi PREZISTA potenţat. Nu este recomandată utilizarea concomitentă de everolimus sau irinotecan şi PREZISTA potenţat. ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca PREZISTA potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antipsihotice. (inhibarea CYP3A) Administrarea concomitentă PREZISTA potenţat şi quetiapină este contraindicată deoarece poate creşte toxicitatea quetiapinei. Concentraţii crescute de quetiapină pot duce la comă (vezi pct. 4.3). Perfenazină Risperidonă Tioridazină Lurasidonă Pimozidă Sertindol Nestudiată. Se aşteaptă ca PREZISTA potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antipsihotice. (inhibarea CYP3A, CYP2D6 şi/sau P-gp) În cazul administrării concomitent cu PREZISTA potenţat, poate fi necesară o reducere a dozei acestor medicamente. Este contraindicată administrarea concomitentă de PREZISTA potenţat şi lurasidonă, pimozidă sau sertindol (vezi pct. 4.3). β-BLOCANTE Carvedilol Metoprolol Timolol Nestudiată. Se aşteaptă ca PREZISTA potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor β-blocante. (inhibarea CYP2D6) Este recomandată monitorizare clinică atunci când PREZISTA potenţat se administrează concomitent cu β-blocante. Trebuie avută în vedere reducerea dozei β-blocantului. BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU Amlodipină Diltiazem Felodipină Nicardipină Nifedipină Verapamil Nestudiată. PREZISTA potenţat se poate aştepta să crească concentraţiile plasmatice ale blocantelor canalului de calciu. (inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6) Monitorizarea clinică a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse este recomandată când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu PREZISTA potenţat. CORTICOSTEROIZI Corticosteroizi metabolizați în principal de CYP3A (inclusiv betametazonă, budesonidă, fluticazonă, mometazonă, prednison, triamcinolon) Fluticazonă: într-un studiu clinic, în care au fost administrate concomitent capsule de 100 mg ritonavir de două ori pe zi cu 50 μg propionat de fluticazonă intranazal (de 4 ori pe zi) timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, concentraţiile plasmatice de propionat de fluticazonă au crescut semnificativ, în vreme ce valorile cortizolului endogen au scăzut cu aproximativ 86% (interval de încredere 90% de 82-89%). Efecte mai mari pot fi anticipate la administrarea inhalatorie a fluticazonei. La pacienţii în tratament cu ritonavir şi fluticazonă administrată intranazal sau pe cale inhalatorie au fost raportate efecte corticosteroidiene sistemice, incluzând sindromul Cushing şi inhibarea corticosuprarenaliană. În prezent, nu se cunosc efectele unei expuneri sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice de ritonavir. Alți corticosteroizi: interacțiunile nu au fost studiate. Concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute în cazul administrării concomitente cu PREZISTA potențat, ceea ce conduce la scăderea concentrațiilor serice ale cortizolului. Utilizarea concomitentă de PREZISTA potenţat și corticosteroizi (toate metodele de administrare) care sunt metabolizați de CYP3A poate crește riscul de apariție a efectelor sistemice cauzate de corticosteroizi, inclusiv sindrom Cushing și supresia glandelor suprarenale. Administrarea concomitentă cu corticosteroizi metabolizați de CYP3A nu este recomandată, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul, caz în care pacienții trebuie monitorizați pentru a observa apariția efectelor sistemice cauzate de corticosteroizi. Pentru utilizarea pe termen lung, trebuie luați în considerare, în special, corticosteroizi alternativi care sunt dependenți într-o măsură mai mică de metabolismul CYP3A, de ex. beclometazonă. Dexametazonă (sistemic) Nestudiată. Dexametazona poate scădea concentraţiile plasmatice ale darunavirului. (inducţia CYP3A) Dexametazona administrată sistemic trebuie utilizată cu prudenţă atunci când este asociată cu PREZISTA potenţat. ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELIENI Bosentan Nestudiat. Utilizarea concomitentă de bosentan şi PREZISTA potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice ale bosentanului. Se aşteaptă ca bosentan să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavirului şi/sau ale potenţatorului său farmacocinetic. (inducţia CYP3A) Trebuie monitorizată tolerabilitatea pacienţilor la bosentan când se administrează concomitent cu PREZISTA şi o doză mică de ritonavir. Nu este recomandată administrarea de PREZISTA concomitent cu cobicistat şi bosentan. MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC) Inhibitori de protează NS3-4A Elbasvir/grazoprevir PREZISTA potențat poate crește expunerea la grazoprevir. (inhibarea CYP3A și OATP1B) Este contraindicată administrarea concomitentă de PREZISTA potențat și elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.3) Glecaprevir/pibrentasvir Pe baza considerentelor teoretice, PREZISTA potenţat este posibil să crească expunerea la glecaprevir şi pibrentasvir. (inhibarea P-gp, BCRP şi/sau OATP1B1/3) Nu este recomandată administrarea concomitentă a PREZISTA potenţat cu glecaprevir/pibrentasvir. PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE Sunătoare (Hypericum perforatum) Nestudiată. Este de aşteptat ca sunătoarea să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavir sau ale potenţatorilor săi farmacocinetici. (inducţia CYP450) PREZISTA potenţat nu trebuie utilizată concomitent cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), (vezi pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin

2 săptămâni după încetarea

tratamentului cu sunătoare. INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI Lovastatină Simvastatină Nestudiată. Lovastatina şi simvastatina, este de aşteptat să aibă concentraţii plasmatice semnificativ crescute când sunt administrate concomitent cu PREZISTA potenţat. (inhibarea CYP3A) Concentraţiile plasmatice crescute de lovastatină sau simvastatină pot cauza miopatie, inclusiv rabdomioliză. De aceea este contraindicată utilizarea concomitentă de PREZISTA potenţat în asociere cu lovastatină şi simvastatină (vezi pct. 4.3). Atorvastatină

10 mg o dată pe zi

atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori atorvastatină Cmin ↑ ≈ 5,5-10 ori atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori # darunavir/ritonavir atorvastatină ASC ↑ 290% Ω atorvastatină Cmax ↑ 319% Ω atorvastatină Cmin ND Ω Ω cu darunavir/cobicistat 800/150 mg Când se doreşte administrarea atorvastatinei cu PREZISTA potenţat, se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză de 10 mg o dată pe zi. Creşterea treptată a dozei de atorvastatină poate fi ajustată după răspunsul clinic. Pravastatină

40 mg doză unică

pravastatină ASC ↑ 81%¶ pravastatină Cmin ND pravastatină Cmax ↑ 63% ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a fost observată o creştere a expunerii de până la 5 ori. Când este necesară administrarea de pravastatină şi PREZISTA potenţat, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de pravastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă. Rosuvastatină

10 mg o dată pe zi

rosuvastatină ASC ↑ 48%║ rosuvastatină Cmax ↑ 144%║ ║ pe baza datelor publicate cu darunavir/ritonavir rosuvastatină ASC ↑ 93%§ rosuvastatină Cmax ↑ 277%§ rosuvastatină Cmin ND§ § cu darunavir/cobicistat 800/150 mg Când este necesară administrarea de rosuvastatină şi PREZISTA potenţat, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de rosuvastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă. ALŢI AGENŢI MODIFICATORI AI LIPIDELOR Lomitapidă Pe baza considerentelor teoretice, se aşteaptă ca PREZISTA potenţat să crească expunerea la lomitapidă atunci când sunt administrate concomitent. (inhibarea CYP3A) Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2 Ranitidină 150 mg de două ori pe zi # darunavir ASC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ PREZISTA potenţat poate fi administrată concomitent cu antagonişti ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei. IMUNOSUPRESIVE Ciclosporină Sirolimus Tacrolimus Everolimus Nestudiată. Expunerea la aceste imunosupresoare va fi mărită când acestea sunt administrate concomitent cu PREZISTA potenţat. (inhibarea CYP3A) În cazul administrării concomitente, este necesară monitorizarea terapeutică a imunosupresorului. Nu este recomandată utilizarea everolimus concomitent cu PREZISTA potenţat. BETA-AGONIŞTI INHALATORI Salmeterol Nestudiat. Utilizarea concomitentă de salmeterol şi darunavir potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice ale salmeterolului. Nu este recomandată utilizarea concomitentă a salmeterolului şi PREZISTA potenţat. Asocierea cu salmeterol poate determina creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală. ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE / TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE Metadonă Doza individuală variază între 55 mg şi 150 mg o dată pe zi R(-) metadonă ASC ↓ 16% R(-) metadonă Cmin ↓ 15% R(-) metadonă Cmax ↓ 24% Pe de altă parte, este de aşteptat ca PREZISTA/cobicistat să crească concentraţiile plasmatice de metadonă (vezi RCP cobicistat). Nu este necesară o ajustare a dozei de metadonă la începutul administrării concomitent cu PREZISTA potenţat. Totuşi, ajustarea dozei de metadonă poate fi necesară când sunt administrate concomitent o perioadă mai lungă de timp. De aceea, se recomandă monitorizarea clinică, deoarece terapia de întreţinere poate necesita să fie ajustată la unii pacienţi. Buprenorfină/naloxonă 8/2 mg–16/4 mg o dată pe zi buprenorfină ASC ↓ 11% buprenorfină Cmin ↔ buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfină ASC ↑ 46% norbuprenorfină Cmin ↑ 71% norbuprenorfină Cmax ↑ 36% naloxonă ASC ↔ naloxonă Cmin ND naloxonă Cmax ↔ Importanţa clinică a creşterii parametrilor farmacocinetici ai norbuprenorfinei nu a fost stabilită. Este posibil ca ajustări ale dozei să nu fie necesare, la administrarea concomitentă cu PREZISTA potenţat, dar se recomandă o monitorizare clinică atentă pentru semne de intoxicaţie cu opioizi. Fentanil Oxicodonă Tramadol Pe baza considerentelor teoretice, PREZISTA potenţat poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor analgezice. (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) Se recomandă monitorizare clinică atunci când PREZISTA potenţat este administrat concomitent cu aceste analgezice. CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN Drospirenonă Etinilestradiol (3 mg/0,02 mg o dată pe zi) Etinilestradiol Noretindronă

35 µg/1 mg o dată pe zi

drospirenonă ASC ↑ 58%€ drospirenonă Cmin ND€ drospirenonă Cmax ↑ 15%€ etinilestradiol ASC ↓ 30%€ etinilestradiol Cmin ND€ etinilestradiol Cmax ↓ 14%€ € cu darunavir/cobicistat etinilestradiol ASC ↓ 44% β etinilestradiol Cmin ↓ 62% β etinilestradiol Cmax ↓ 32% β noretindronă ASC ↓ 14% β noretindronă Cmin ↓ 30% β noretindronă Cmax ↔ β β cu darunavir/ritonavir Când PREZISTA este administrat concomitent cu un medicament care conţine drospirenonă, se recomandă monitorizare clinică din cauza potenţialei hiperpotasemii. Măsuri contraceptive alternative sau suplimentare sunt recomandate când contraceptive pe bază de estrogeni sunt administrate concomitent cu PREZISTA potenţat. Pacientele care folosesc estrogeni ca terapie de substituţie trebuie să fie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică. ANTAGONIST OPIOID Naloxegol Nestudiată. Administrarea concomitentă a PREZISTA potențat și naloxegol este contraindicată. INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5) Pentru tratamentul disfuncţiei erectile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil Într-un studiu de interacţiune # , a fost observată o expunere sistemică comparabilă la sidenafil în cazul administrării unice de 100 mg sildenafil şi administrării unice de 25 mg sildenafil administrate concomitent cu PREZISTA şi o doză mică de ritonavir. Este contraindicată asocierea de avanafil şi PREZISTA potenţat (vezi pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a altor inhibitori de PDE-5, pentru tratamentul disfuncţiei erectile, cu PREZISTA potenţat trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă este indicată utilizarea PREZISTA potenţat concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în

48 de ore, vardenafil în doză unică

să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau tadalafil în doză unică să nu depăşească 10 mg în 72 ore. Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare Sildenafil Tadalafil Nestudiat. Utilizarea concomitentă de sildenafil sau tadalafil, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, şi PREZISTA potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice ale sildenafilului sau tadalafilului. (inhibarea CYP3A) Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare nu a fost stabilită o doză sigură şi eficace de sildenafil administrat concomitent cu PREZISTA potenţat. Există un potenţial crescut de evenimente adverse asociate cu sildenafil (inclusiv tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de PREZISTA potenţat şi sildenafil administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3). Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu PREZISTA potenţat. INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI Omeprazol 20 mg o dată pe zi # darunavir ASC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ PREZISTA potenţat poate fi administrată concomitent cu inhibitorii pompei de protoni fără ajustări ale dozei. SEDATIVE/HIPNOTICE Buspironă Clorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) Zolpidem Midazolam (oral) Triazolam Nestudiată. Sedativele/hipnoticele sunt metabolizate în proporţie mare prin intermediul CYP3A. Administrarea concomitentă cu PREZISTA potenţat poate determina o creştere mare a concentraţiei acestor medicamente. În cazul în care midazolam administrat parenteral este administrat concomitent cu PREZISTA potenţat în asociere cu o doză mică de ritonavir, acesta poate determina o creştere mare a concentraţiei acestei benzodiazepine. Datele obţinute în cazul utilizării concomitente de midazolam parenteral cu alţi inhibitori de protează sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice de midazolam. Este recomandată monitorizare clinică în cazul administrării PREZISTA potenţat concomitent cu aceste sedative/hipnotice şi trebuie avută în vedere scăderea dozei acestor sedative/hipnotice. Dacă midazolam parenteral este administrat concomitent cu PREZISTA potenţat, această administrare trebuie efectuată într-o unitate de terapie intensivă (UTI) sau unitate similară, care asigură monitorizare clinică atentă şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de midazolam, în special dacă este administrată mai mult de o doză de midazolam. Este contraindicată administrarea de PREZISTA potenţat şi triazolam sau midazolam oral (vezi pct. 4.3). TRATAMENT PENTRU EJACULAREA PRECOCE Dapoxetină Nestudiată. Administrarea concomitentă a PREZISTA potențat și dapoxetină este contraindicată. MEDICAMENTE UROLOGICE Fesoterodină Solifenacin Nestudiată. A se utiliza cu precauție. A se monitoriza reacțiile adverse la fesoterodină sau solifenacin, reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacin poate fi necesară. # au fost efectuate studii la doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozaj diferit (vezi pct. 4.2 Doze). † Eficacitatea şi siguranţa administrării PREZISTA în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale, în general, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează. ‡ Studiul a fost efectuat cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 300 mg o dată pe zi.

Sarcina Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea agenţilor antiretrovirali în tratamentul infecţiei HIV la femei gravide şi prin urmare pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou- născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide. La gravide nu s-au efectuat studii adecvate, controlate asupra evoluţiei sarcinii, cu darunavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). PREZISTA, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie folosit în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial. Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg administrat în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct. 5.2), care poate fi asociată cu un risc crescut de eşec al tratamentului şi un risc crescut de transmitere a infecţiei cu HIV la copil. Tratamentul cu PREZISTA/cobicistat nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu PREZISTA/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg şi zi) are acţiune toxică asupra puilor. Din cauza potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, femeile trebuie instruite să nu alăpteze, dacă li se administrează tratament cu PREZISTA. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii. Fertilitatea La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).