RCP · POSACONAZOL ACCORD 300 mg

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiilor fungice sau în tratamentul de susţinere al pacienţilor cu risc crescut la care posaconazolul este indicat în scop profilactic.

Doze Posaconazolul este disponibil și pentru administrare orală (Posaconazol 100 mg comprimate gastrorezistente, suspensie orală 40 mg/ml și 300 mg pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală). Se recomandă schimbarea la administrarea orală imediat ce starea pacientului permite (vezi pct. 4.4).

Doza recomandată este prezentată în Tabelul 1.

Tabel 1. Doza recomandată în funcţie de indicaţie

Indicaţie Doza şi durata tratamentului (vezi pct. 5.2) Tratamentul aspergilozei invazive (numai Doza de încărcare de 300 mg posaconazol (300 pentru adulți) mg concentrat pentru soluție perfuzabilă sau trei comprimate de 100 mg) de două ori pe zi în prima zi, după care 300 mg (300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă sau trei comprimate de 100 mg) o dată pe zi. Fiecare doză de comprimat se poate administra fără legătură cu ingestia de alimente. Durata totală recomandată a tratamentului este de 6-12 săptămâni. Trecerea de la administrarea intravenoasă la administrarea orală este adecvată atunci când este indicată clinic.

Infecţii fungice sistemice (IFS) Adulți refractare/pacienţi cu IFS şi intoleranţă la Doza de încărcare de 300 mg posaconazol de medicamentele din prima linie de terapie două ori pe zi în prima zi, după care 300 mg o dată pe zi. Durata tratamentului se stabileşte în funcţie de severitatea bolii de bază, de revenirea din starea de imunosupresie şi de răspunsul clinic.

Copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de 18 ani: Doza de încărcare de 6 mg/kg (până la maximum 300 mg) de două ori pe zi în prima zi, 2 după care 6 mg/kg (până la maximum 300 mg) o dată pe zi. Durata tratamentului se stabileşte în funcţie de severitatea bolii de bază, de revenirea din starea de imunosupresie şi de răspunsul clinic. Profilaxia infecţiilor fungice sistemice Adulți Doza de încărcare de 300 mg posaconazol de două ori pe zi în prima zi, după care 300 mg o dată pe zi. Durata tratamentului este stabilită în funcţie de recuperarea din starea de neutropenie sau imunosupresie. La pacienţii cu LMA sau cu SMD, profilaxia cu posaconazol trebuie iniţiată cu câteva zile înainte de debutul anticipat al neutropeniei şi trebuie continuată timp de încă 7 zile după creşterea numărului de neutrofile peste 500 celule pe mm3.

Copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de 18 ani: Doza de încărcare de 6 mg/kg (până la maximum 300 mg) de două ori pe zi în prima zi, după care 6 mg/kg (până la maximum 300 mg) o dată pe zi. Durata tratamentului este stabilită în funcţie de recuperarea din starea de neutropenie sau imunosupresie. La pacienții cu leucemie mielocitară acută sau sindroame mielodisplazice, profilaxia cu Posaconazol trebuie inițiată cu câteva zile înainte de debutul anticipat al neutropeniei și trebuie continuată timp de încă 7 zile după creșterea numărului de neutrofile peste 500 celule per mm3.

Posaconazol trebuie administrat printr-o linie venoasă centrală, care include un cateter venos central sau cateter venos central inserat periferic (CVP) prin perfuzare intravenoasă lentă în aproximativ 90 de minute. Posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie administrat în bolus. Dacă nu este disponibil un cateter venos central, o singură perfuzie poate fi administrată prin intermediul unui cateter venos periferic. Când perfuzia este administrată prin intermediul unui cateter venos periferic, aceasta se va administra în aproximativ 30 de minute (vezi pct. 4.8 și 6.6).

Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală La pacienții care prezintă insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei <50 ml/min), se anticipează apariţia acumulării unui excipient al soluției intravenoase, betadex sulfobutil eter de sodiu (SBECD). Formele orale ale Posaconazol trebuie utilizate la acești pacienți cu excepția cazului în care o evaluare a raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea Posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă. Valorile creatininei serice trebuie atent monitorizate la acești pacienți (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică Datele limitate privind efectul insuficienţei hepatice (de clasă C în clasificarea Child-Pugh a bolii hepatice cronice) asupra farmacocineticii posaconazolului demonstrează o creştere a expunerii plasmatice comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, dar nu sugerează necesitatea ajustării 3 dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Se recomandă precauţie din cauza potenţialului pentru expunere plasmatică crescută.

Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea posaconazol la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date clinice.

Posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 18 ani din cauza problemelor legate de siguranța pre-clinică (vezi pct. 5.3).

Mod de administrare Posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie diluat (vezi pct. 6.6) înainte de administrare. Posaconazolul trebuie administrat printr-o linie venoasă centrală, atașată unui cateter venos central sau cateter venos central inserat periferic (CVP) prin perfuzare intravenoasă (i.v.) lentă, în aproximativ 90 de minute (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.8). Posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie administrat în bolus.

Dacă nu este disponibil un cateter venos central, poate fi administrată o singură perfuzie prin intermediul unui cateter venos periferic. Când este administrată prin intermediul unui cateter venos periferic, perfuzia se va administra în aproximativ 30 de minute pentru a reduce posibilitatea de reacții la locul de perfuzare (vezi pct. 4.8).

Următoarele informaţii au fost obţinute din datele existente pentru posaconazol suspensie orală sau datele preliminare pentru comprimate. Toate interacțiunile cu posaconazol suspensie orală, cu excepția celor care influențează absorbția posaconazolului (prin pH-ul gastric și motilitate) sunt considerate relevante și pentru posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă. Efectele altor medicamente asupra posaconazolului Posaconazolul este metabolizat prin glucuronoconjugare UDP (enzime de faza 2) şi in vitro este substrat pentru efluxul glicoproteinei p (gp-P). Prin urmare, inhibitorii (de exemplu verapamil, ciclosporină, chinidină, claritromicină, eritromicină, etc.) sau inductorii (de exemplu rifampicină, rifabutină, anumite anticonvulsivante, etc.) acestor căi de metabolizare pot să crească, respectiv să scadă concentraţiile plasmatice ale posaconazolului. Rifabutină Rifabutina (300 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax (concentraţia plasmatică maximă) şi ASC (aria de sub curba concentraţie plasmatică – timp) a posaconazolului cu 57% şi, respectiv 51%. Administrarea concomitentă de posaconazol şi rifabutină sau inductori similari (de exemplu rifampicina) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul. Vezi mai jos şi informaţiile privind efectul posaconazolului asupra concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei. Efavirenz Efavirenz (400 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 45% şi respectiv 50%. Administrarea concomitentă de posaconazol şi efavirenz trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiile pentru pacient depăşesc riscurile. Fosamprenavir Asocierea de fosamprenavir şi posaconazol poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de posaconazol. Dacă este necesară administrarea concomitentă, se recomandă monitorizarea atentă pentru decelarea unor suprainfecţii fungice. Administrarea de doze repetate de fosamprenavir (700 mg de două ori pe zi, timp de 10 zile) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului suspensie orală (200 mg o dată pe zi în prima zi, 200 mg de două ori pe zi în ziua a doua, urmate de 400 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile) cu 21% şi, respectiv 23%. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului asupra concentraţiilor de fosamprenavir, atunci când fosamprenavirul este administrat împreună cu ritonavir. Fenitoină Fenitoina (200 mg o dată pe zi) scade Cmax şi ASC pentru posaconazol cu 41% şi respectiv 50%. Administrarea în asociere de posaconazol şi fenitoină sau inductori similari (de exemplu carbamazepină, fenobarbital, primidonă) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul. Efectele posaconazolului asupra altor medicamente Posaconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4. Administrarea concomitentă de posaconazol şi substanţe substrat ale CYP3A4 poate duce la creşteri foarte mari ale expunerii la substanţe substrat ale CYP3A4, cum este exemplificat mai jos pentru tacrolimus, sirolimus, atazanavir şi midazolam. Se recomandă precauţie în timpul utilizării concomitente a posaconazolului cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate intravenos, şi poate fi necesară reducerea dozei acestora. Dacă posaconazolul este utilizat concomitent cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate pe cale orală, şi pentru care creşterea concentraţiilor plasmatice poate fi asociată cu reacţii adverse inacceptabile, concentraţiile plasmatice ale substanţei substrat a CYP3A4 şi/sau reacţiile adverse trebuie monitorizate atent, iar doza ajustată în consecinţă. Terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrină şi chinidină (substraturi ale CYP3A4) Administrarea în asociere de posaconazol şi terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrină sau chinidină este contraindicată. Administrarea în asociere poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şi, în cazuri rare, la apariţia torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.3). Alcaloizi din ergot Posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din ergot (ergotamină şi dihidroergotamină), ceea ce poate conduce la ergotism. Administrarea în asociere de posaconazol şi alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3). Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi de către CYP3A4 (de exemplu simvastatină, lovastatină, şi atorvastatină) Posaconazolul poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor HMG-CoA reductazei care sunt metabolizaţi de către CYP3A4. Tratamentul cu aceşti inhibitori ai HMG-CoA reductazei trebuie întrerupt în timpul tratamentului cu posaconazol, deoarece concentraţiile plasmatice crescute au fost asociate cu rabdomioliză (vezi pct. 4.3). Alcaloizi din vinca Majoritatea alcaloizilor din vinca (de exemplu, vincristină și vinblastină) sunt substraturi ale CYP3A4. Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină, a fost asociată cu reacții adverse grave (vezi pct. 4.4). Posaconazol poate crește concentrațiile plasmatice ale alcaloizilor din vinca, ceea ce poate conduce la neurotoxicitate și alte reacții adverse grave. Prin urmare, administrarea antifungicelor azolice, care includ posaconazol, este rezervată pacienților cărora li se administrează un alcaloid din vinca, care include vincristina, care nu au opțiuni alternative de tratament antifungic. Rifabutină În administrare orală, posaconazol a crescut Cmax şi ASC pentru rifabutină cu 31% şi, respectiv 72%. Trebuie evitată administrarea în asociere de posaconazol şi rifabutină cu excepţia cazului în care beneficiile pentru pacient depăşesc riscurile (vezi de asemenea informaţiile de mai sus despre efectul rifabutinei asupra concentraţiilor plasmatice de posaconazol). În cazul administrării acestor medicamente în asociere, se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei complete şi a reacţiilor adverse care pot apare în cazul creşterii concentraţiei plasmatice de rifabutină (de exemplu uveită). Sirolimus Administrarea orală de doze repetate de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, timp de 16 zile) a crescut Cmax şi ASC ale sirolimus (doză unică de 2 mg) în medie de 6,7 ori şi, respectiv 8,9 ori (variind între 3,1 şi 17,5 ori) la subiecţii sănătoşi. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului asupra sirolimus la pacienţi, dar se anticipează ca acesta să fie variabil ca urmare a expunerii diferite a pacienţilor la posaconazol. Administrarea concomitentă de posaconazol şi sirolimus nu este recomandată şi trebuie evitată ori de câte ori este posibil. În cazul în care se consideră că administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă ca doza de sirolimus să fie mult redusă în momentul iniţierii tratamentului cu posaconazol şi să se monitorizeze foarte frecvent concentraţiile minime de sirolimus în sângele total. Concentraţiile plasmatice de sirolimus trebuie măsurate la iniţierea, în timpul administrării concomitente şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar dozele de sirolimus trebuie ajustate în consecinţă. Trebuie reţinut faptul că relaţia dintre concentraţia plasmatică minimă şi ASC ale sirolimus se modifică în timpul administrării concomitente cu posaconazol. Ca rezultat, concentraţiile plasmatice minime ale sirolimus, care în mod obişnuit sunt în limitele terapeutice uzuale, pot ajunge la valori subterapeutice. Ca urmare, concentraţiile plasmatice minime care se găsesc în partea superioară a limitelor terapeutice uzuale vor fi monitorizate şi întreaga atenţie trebuie îndreptată asupra semnelor clinice şi simptomelor, valorilor analizelor de laborator şi biopsiei tisulare. Ciclosporină La pacienţii cu transplant cardiac, trataţi cu doze fixe de ciclosporină, administrarea de 200 mg de posaconazol suspensie orală o dată pe zi a crescut concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei, necesitând reduceri ale dozei. În studii de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de reacţii adverse grave, care includ nefrotoxicitate şi un caz letal de leucoencefalopatie, determinate de concentraţiile crescute de ciclosporină. În cazul iniţierii tratamentului cu posaconazol la pacienţii care primesc deja ciclosporină, doza de ciclosporină trebuie redusă (de exemplu la aproximativ trei sferturi din doza curentă). În continuare, pe parcursul administrării concomitente, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile sanguine de ciclosporină, iar în momentul întreruperii tratamentului cu posaconazol doza de ciclosporină trebuie ajustată după cum este necesar. Tacrolimus Posaconazolul a crescut Cmax şi ASC ale tacrolimus (0,05 mg/kg corp doză unică) cu 121% şi, respectiv 358%. În studiile de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de interacţiuni clinic semnificative, care au dus la internare sau/şi întreruperea tratamentului cu posaconazol. La iniţierea tratamentului cu posaconazol la pacienţi care primesc deja tacrolimus, doza de tacrolimus trebuie scăzută (de exemplu la o treime din doza curentă). Ulterior, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate cu atenţie în timpul administrării în asociere şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar doza de tacrolimus trebuie ajustată, dacă este necesar. Inhibitorii proteazei HIV Deoarece inhibitorii proteazei HIV sunt substanţe substrat ale CYP3A4 este de aşteptat ca posaconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente antiretrovirale. După administrarea concomitentă de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) şi atazanavir (300 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de 2,6 ori şi respectiv 3,7 ori (între 1,2 şi 26 ori). După administrarea concomitentă de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) cu atazanavir şi ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţii sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de 1,5 ori şi, respectiv 2,5 (între 0,9 şi 4,1 ori). Adăugarea de posaconazol la tratamentul cu atazanavir sau la tratamentul cu atazanavir plus ritonavir, a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de bilirubină. În timpul administrării concomitente cu posaconazol, se recomandă monitorizarea frecventă pentru apariţia reacţiilor adverse şi a toxicităţii legate de medicamentele antiretrovirale care sunt substanţe substrat ale CYP3A4. Midazolam şi alte benzodiazepine metabolizate de către CYP3A4 Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, posaconazolul suspensie orală (200 mg o dată pe zi, timp de 10 zile) a crescut expunerea (ASC) la midazolam intravenos (0,05 mg/kg) cu 83%. În alt studiu la voluntari sănătoşi, administrarea de doze repetate de posaconazol suspensie orală (200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile) a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos (0,4 mg doză unică) în medie de 1,3 ori şi respectiv de 4,6 ori (între 1,7 şi 6,4 ori); Posaconazol suspensie orală 400 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos de 1,6 ori şi respectiv 6,2 ori (între 1,6 şi 7,6 ori). Ambele doze de posaconazol au crescut Cmax şi ASC ale midazolamului oral (2 mg într-o singură doză orală) de 2,2 ori şi respectiv 4,5 ori. În plus, administrarea de posaconazol suspensie orală (200 mg sau 400 mg) a prelungit media timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al midazolamului de la aproximativ 3- 4 ore la 8-10 ore în timpul administrării concomitente. Din cauza riscului de sedare prelungită se recomandă luarea în considerare a ajustării dozei în timpul administrării de posaconazol concomitent cu orice benzodiazepină care este metabolizată de CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) (vezi pct. 4.4). Blocante ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu diltiazem, verapamil, nifedipină, nisoldipină) Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a fenomenelor de toxicitate legate de blocantele canalelor de calciu în timpul administrării în asociere cu posaconazol. Poate fi necesară ajustarea dozei de blocante ale canalelor de calciu. Digoxină Administrarea altor azoli a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de digoxină. Prin urmare, posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a digoxinei şi, prin urmare, digoxinemia trebuie monitorizată la iniţierea sau după întreruperea tratamentului cu posaconazol. Sulfonilureice La unii voluntari sănătoşi, glicemia a scăzut atunci când glipizida a fost administrată în asociere cu posaconazol. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei la pacienţii diabetici. Acidul all-trans-retinoic (AATR) sau tretinoin Deoarece AATR este metabolizat de către enzimele hepatice CYP450, în special CYP3A4, administrarea concomitentă cu posaconazol, care este un inhibitor puternic al CYP3A4, poate duce la creșterea expunerii la tretinoin, având ca rezultat o toxicitate crescută (în special hipercalcemie). Valorile calciului seric trebuie monitorizate și, dacă este necesar, trebuie luate în considerare ajustări adecvate ale dozei de tretinoin în timpul tratamentului cu posaconazol și în următoarele zile după tratament. Venetoclax Comparativ cu venetoclax 400 mg administrat în monoterapie, administrarea concomitentă de 300 mg posaconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, în asociere cu venetoclax 50 mg și 100 mg timp de 7 zile la 12 pacienți, a crescut Cmax pentru venetoclax de 1,6 ori, respectiv 1,9 ori și ASC de 1,9 ori și respectiv de 2,4 ori (vezi pct. 4.3 şi 4.4). A se consulta RCP pentru venetoclax. Copii și adolescenți Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea posaconazolului la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Femeile de vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentul. Posaconazolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod evident riscul potenţial pentru făt. Alăptarea Posaconazolul se excretă în lapte la femelele de şobolan (vezi pct. 5.3). Nu a fost studiată excreţia posaconazolului în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă la iniţierea tratamentului cu posaconazol. Fertilitatea Posaconazolul nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi la doze de până la 180 mg/kg (expunere de 2,8 ori mai mare decât cea obținută cu doza de 300 mg administrată intravenos la om) sau la şobolanii femele la o doză până la 45 mg/kg (expunere de 3,4 ori mai mare decât cea obținută cu doza de 300 mg administrată intravenos la om). Nu sunt disponibile date clinice cu privire la evaluarea impactului posaconazolului asupra fertilităţii la om.