RCP · POMALIDOMIDE ZENTIVA 3 mg

Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unor medici cu experiență în tratamentul mielomului multiplu.

Schema de tratament va fi menținută sau modificată, în funcție de datele clinice și de laborator (vezi pct. 4.4).

Doze

Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Doza inițială recomandată de pomalidomidă este de 4 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în Zilele 1 până la 14 ale fiecărui ciclu repetat de tratament de 21 zile.

Pomalidomida este administrată în asociere cu bortezomib și dexametazonă, așa cum este prezentat în tabelul 1. Doza inițială recomandată de bortezomib este de 1,3 mg/m2, administrată o dată pe zi pe cale intravenoasă sau subcutanată, ȋn zilele prezentate ȋn tabelul 1. Doza recomandată de dexametazonă este de 20 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, ȋn zilele prezentate ȋn tabelul 1.

Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă trebuie administrat până la apariția progresiei bolii sau a unei toxicități inacceptabile.

Tabelul 1. Schema terapeutică recomandată pentru pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

Ziua (din ciclul de 21 zile) Ciclul 1-8 1 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 19 20 3 1 Pomalidomidă • • • • • • • • • • • • • • (4 mg) Bortezomib • • • • (1,3 mg/m2) Dexametazonă • • • • • • • • (20 mg)*

Ziua (din ciclul de 21 zile) Începând cu 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Ciclul 9 Pomalidomidă • • • • • • • • • • • • • • (4 mg)

Bortezomib • • (1,3 mg/m2) Dexametazonă • • • • (20 mg)* * Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, vezi Grupe speciale de pacienți.

Modificarea sau întreruperea dozei de pomalidomidă Pentru a începe un nou ciclu de tratament cu pomalidomidă, numărul de neutrofile trebuie să fie ≥ 1 x 109/l și numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 50 x 109/l.

Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei de pomalidomidă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt prezentate în tabelul 2, iar nivelurile de doză sunt definite în tabelul 3 de mai jos:

Tabelul 2. Instrucțiuni privind modificarea dozei de pomalidomidă∞

Toxicitate Modificarea dozei Neutropenie* Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă 9 NAN** < 0,5 x 10 /l sau neutropenie febrilă pentru perioada rămasă a ciclului. 9 Monitorizarea săptămânală a HLG***. (febră ≥ 38,5 °C şi NAN < 1 x 10 /l) 9 NAN revine la ≥ 1 x 10 /l Reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Pentru fiecare scădere ulterioară < 0,5 x 10 /l 9 Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.

NAN revine la ≥ 1 x 10 /l 9 Reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Thrombocytopenie Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă Număr de trombocite < 25 x 10 /l 9 pentru perioada rămasă a ciclului. Monitorizarea săptămânală a HLG***. Numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 10 /l 9 Reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară 9 Pentru fiecare scădere ulterioară < 25 x 10 /l Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.

Numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 10 /l 9 Reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Erupție cutanată tranzitorie Se va lua în considerare întreruperea sau Erupție cutanată tranzitorie = Gradul 2-3 încetarea administrării tratamentului cu pomalidomidă. Erupție cutanată tranzitorie = gradul 4 sau Se va înceta definitiv tratamentul (vezi pct. 4.4). apariția veziculelor (inclusiv angioedem, reacție anafilactică, erupție cutanată exfoliativă sau buloasă sau dacă se suspicionează sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (TEN) sau reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS)). Altele Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă Alte reacții adverse mediate ≥ gradul 3 legate de pentru perioada rămasă a ciclului. Se va relua la pomalidomidă un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară, în următorul ciclu (reacția adverse trebuie să fie remisă sau ameliorată la ≤ gradul 2 înaintea reluării dozelor). ∞ Instrucțiunile privind modificarea dozei din acest tabel se aplică pomalidomidei în asociere cu bortezomib și dexametazonă și pomalidomidei în asociere cu dexametazonă. *În caz de neutropenie, medicul trebuie să ia în considerare utilizarea factorilor de creștere. **NAN – Număr absolut de neutrofile, ***HLG – Hemograma completă.

Tabelul 3. Reducerea dozei de pomalidomidă∞ Nivel de doză Doză de pomalidomidă pe cale orală Doză inițială 4 mg Nivel de doză -1 3 mg Nivel de doză -2 2 mg Nivel de doză -3 1 mg ∞ Reducerea dozei din acest tabel se aplică pomalidomidei în asociere cu bortezomib și dexametazonă și pomalidomidei în asociere cu dexametazonă.

Dacă reacțiile adverse apar după scăderi ale dozelor de până la 1 mg, administrarea tratamentului trebuie oprită.

Inhibitori puternici ai CYP1A2 Dacă se administrează inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu ciprofloxacină, enoxacină și fluvoxamină) concomitent cu pomalidomidă, doza de pomalidomidă trebuie redusă cu 50% (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Modificarea sau întreruperea dozei de bortezomib Pentru instrucțiuni privind întreruperea sau scăderea dozei pentru bortezomib, ȋn cazul reacțiilor adverse asociate, medicii trebuie să consulte Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al bortezomib.

Modificarea sau întreruperea dozei de dexametazonă Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei pentru dexametazonă cu doză scăzută ȋn cazul reacțiilor adverse asociate, sunt prezentate în tabelele 4 și 5 de mai jos. Cu toate acestea, deciziile privind întreruperea sau reluarea dozei sunt la latitudinea medicului, conform RCP.

Tabelul 4. Instrucțiuni privind modificarea dozei de dexametazonă Toxicitate Dose Modification Dispepsie = Gradul 1-2 Se menține doza și se tratează cu blocanți ai receptorilor de histamină (H2) sau medicamente echivalente. Se va scădea cu un nivel de doză dacă simptomele persistă. Dispepsie ≥ Gradul 3 Se întrerupe doza până când simptomele sunt controlate. Se adaugă un blocant H2 sau un medicament echivalent și se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Edem ≥ Gradul 3 Se utilizează diuretice după cum este necesar și se scade doza cu un nivel de doză. Confuzie sau modificări ale dispoziției ≥ Gradul Se întrerupe doza până la dispariția 2 simptomelor. Se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară. Slăbiciune musculară ≥ Gradul 2 Se întrerupe doza până la slăbiciune musculară ≤ gradul 1. Se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară Hiperglicemie ≥ Gradul 3 Se scade doza cu un nivel de dozaj. Se tratează cu insulină sau medicamente antidiabetice orale, după necesități. Pancreatită acută Se oprește dexametazona din cadrul regimului therapeutic. Alte reacții adverse legate de dexametazonă ≥ Se oprește administrarea dozelor de Gradul 3 dexametazonă până la rezolvarea reacțiilor adverse la ≤ Gradul 2. Se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Dacă rezolvarea reacțiilor toxice se prelungește peste 14 zile, atunci se reia doza de dexametazonă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Tabelul 5. Scăderea dozei de dexametazonă Nivel de doză ≤ 75 ani > 75 ani Doză (Ciclul 1-8: Zilele 1, 2, Doză (Ciclul 1-8: Zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 ale unui ciclu 4, 5, 8, 9, 11, 12 ale unui ciclu de 21 de zile de 21 de zile Ciclul ≥ 9: Zilele 1, 2, 8, 9 ale Ciclul ≥ 9: Zilele 1, 2, 8, 9 ale unui ciclu de 21 de zile) unui ciclu de 21 de zile)

Dexametazona trebuie oprită dacă pacientul nu poate tolera doza de 8 mg în cazul celor cu vârsta ≤ 75 ani, sau doza de 4 mg în cazul celor cu vârsta > 75 ani.

În cazul încetării definitive a oricărui component al schemei de tratament, continuarea terapiei cu medicamente rămase este la latitudinea medicului.

Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă Doza inițială recomandată de pomalidomidă este de 4 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală în Zilele 1 până la 21 ale fiecărui ciclu de 28 de zile.

Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de 28 zile.

Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu dexametazonă trebuie administrat până la apariția progresiei bolii sau a unei toxicități inacceptabile.

Modificarea sau întreruperea dozei de pomalidomidă Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei de pomalidomidă în cazul reacțiilor adverse mediate sunt prezentate în tabelele 2 și 3.

Modificarea sau întreruperea dozei de dexametazonă Instrucțiunile privind modificarea dozei de dexametazonă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt prezentate în tabelul 4. Instrucțiunile privind scăderea dozei de dexametazonă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelul 6 de mai jos. Cu toate acestea, deciziile privind întreruperea/reluarea dozei sunt la latitudinea medicului, conform versiunii actuale a RCP.

Tabelul 6. Scăderea dozei de dexametazonă Nivel de doză ≤ 75 ani > 75 ani Zilele 1, 8, 15 și 22 ale Zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de 28 de zile fiecărui ciclu de 28 de zile

Dexametazona trebuie oprită dacă pacientul nu poate tolera doza de 10 mg în cazul celor cu vârsta ≤ 75 ani, sau doza de 8 mg în cazul celor cu vârsta > 75 ani.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei pentru pomalidomidă.

Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, doza inițială de dexametazonă este de: • Pentru ciclurile 1 până la 8: 10 mg o dată pe zi în Zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale fiecărui ciclu de 21 de zile • Pentru ciclurile 9 și ulterior: 10 mg o dată pe zi în Zilele 1, 2, 8 și 9 ale fiecărui ciclu de 21 de zile.

Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, doza inițială de dexametazonă este de: • 20 mg o dată pe zi în ziua 1, 8, 15 și 22 a fiecărui ciclu de 28 zile.

Insuficiență hepatică Pacienții cu bilirubinemie totală > 1,5 x LSVN (limita superioară a valorilor normale) au fost excluși din studiile clinice. Insuficiența hepatică are un efect modest asupra farmacocineticii pomalidomidei (vezi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei inițiale de pomalidomidă pentru pacienții cu insuficiență hepatică definită conform criteriilor Child-Pugh. Cu toate acestea, pacienții cu insuficiență hepatică trebuie monitorizați cu atenție în vederea reacțiilor adverse, iar reducerea dozei sau întreruperea administrării pomalidomidei trebuie utilizate după cum este necesar.

Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei de pomalidomidă la pacienții cu insuficiență renală. În zilele în care se efectuează ședințe de hemodializă, pacienții trebuie să își administreze doza de pomalidomidă după fectuarea hemodializei.

Copii și adolescenți Pomalidomida nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 17 ani în indicația de mielom multiplu. În afara indicațiilor pentru care este aprobată, pomalidomida a fost studiată la copii cu vârsta cuprinsă între 4 și 18 ani cu tumori cerebrale recurente sau progresive, însă rezultatele studiilor nu au permis să se concluzioneze că beneficiile unei astfel de administrări ar depăși riscurile. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Mod de administrare

Administrare orală. Pomalidomide Zentiva capsule trebuie administrat oral, la aceeași oră în fiecare zi. Capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate (vezi pct. 6.6). Capsulele trebuie înghițite întregi, de preferință cu apă, cu sau fără alimente. Dacă pacientul uită să administreze o doză de pomalidomidă într-o zi, atunci acesta trebuie să utilizeze doza prescrisă în mod normal în ziua următoare. Pacienții nu trebuie să ajusteze doza pentru a compensa doza omisă în zilele anterioare.

Se recomandă să apăsați pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei.

Efectul pomalidomidei asupra altor medicamente Nu se anticipează ca pomalidomida să provoace interacțiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic, din cauza inhibiției sau inducției izoenzimei P450 sau inhibiției transportorilor, atunci când se administrează cu substraturi ale acestor enzime sau transportori. Nu s-a evaluat din punct de vedere clinic posibilitatea apariției acestor interacțiuni, incluzând impactul posibil al pomalidomidei asupra farmacocineticii contraceptivelor orale combinate (vezi Teratogenicitate la pct. 4.4). Efectele altor medicamente asupra pomalidomidei Pomalidomida este metabolizată parțial de către CYP1A2 și CYP3A4/5. Este, de asemenea, un substrat pentru glicoproteina P. Administrarea concomitentă a pomalidomidei cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4/5 și al P-gP, sau cu carbamazepină, un inductor puternic al CYP3A4/5, nu are efect clinic relevant asupra expunerii la pomalidomidă. Administrarea concomitentă a fluvoxaminei, un inhibitor puternic al CYP1A2, cu pomalidomidă în prezența ketoconazolului a crescut expunerea medie la pomalidomidă cu 107%, cu un interval de încredere 90% [91% - 124%] comparativ cu pomalidomidă și ketoconazol. În cadrul unui al doilea studiu, de evaluare a contribuției monoterapiei cu un inhibitor al CYP1A2 la modificările de metabolism, administrarea concomitentă a monoterapiei cu fluvoxamină cu pomalidomidă a crescut expunerea medie la pomalidomidă cu 125%, cu un interval de încredere de 90% [98% până la 157 %] comparativ cu pomalidomidă în monoterapie. Dacă se administrează inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu ciprofloxacină, enoxacină și fluvoxamină) concomitent cu pomalidomidă, doza de pomalidomidă se va reduce cu 50%. Dexametazonă Administrarea concomitentă de pomalidomidă în doze multiple de până la 4 mg și dexametazonă (un inductor slab până la moderat al mai multor enzime CYP, incluzând CYP3A) în doză de 20 mg până la

40 mg la pacienți cu mielom multiplu nu a avut efect asupra farmacocineticii pomalidomidei,

comparativ cu pomalidomida administrată în monoterapie. Nu se cunoaște efectul dexametazonei asupra warfarinei. În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea strictă a concentrațiilor de warfarină.

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace. Dacă o femeie căreia i s-a administrat tratament cu pomalidomidă rămâne gravidă, tratamentul trebuie oprit iar pacienta trebuie îndrumată către un medic specialist sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări. Dacă rămâne gravidă partenera unui pacient căruia i se administrează pomalidomidă, se recomandă ca femeia respectivă să fie îndrumată către un medic specialist sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări. Pomalidomida este prezentă în spermă la om. Ca măsură de precauție, toți pacienții de sex masculin cărora li se administrează pomalidomidă trebuie să utilizeze prezervative pe toată durata tratamentului, în timpul întreruperii dozei și timp de 7 zile după oprirea tratamentului, dacă partenera lor este gravidă sau se află la vârsta fertilă și nu utilizeză măsuri contraceptive (vezi pct. 4.3 și 4.4). Sarcina Se anticipează efectul teratogen al pomalidomidei la om. Pomalidomida este contraindicată în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazului în care sunt îndeplinite toate condițiile de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.4). Alăptarea Nu se cunoaște dacă pomalidomida se excretă în laptele uman. După administrare, pomalidomida a fost detectată în lapte la femelele de șobolan care alăptau. Din cauza reacțiilor adverse posibile ale pomalidomidei la copiii alăptați, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe administrarea medicamentului, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul terapiei pentru femeie. Fertilitatea S-a descoperit că pomalidomida are un impact negativ asupra fertilității și este teratogenă la animale. Pomalidomida a traversat bariera feto-placentară și a fost detectată în sângele fetal în urma administrării la femelele gravide de iepure (vezi pct. 5.3).