RCP · PIXOROSO 20 mg/4 mg

Doze

Adulți Posologia uzuală este un comprimat filmat o dată pe zi. Combinația cu doză fixă nu este adecvată pentru tratamentul inițial. Dacă este necesară o schimbare a posologiei, titrarea trebuie făcută cu componentele individuale. Pacienții trebuie să continue o dietă standard pentru scăderea colesterolului în timpul tratamentului cu Pixoroso.

Pacienți cu insuficiență renală Pixoroso poate fi administrat la pacienții cu clearance al creatininei ≥ 60 ml/minut și nu este adecvat pentru pacienții cu clearance al creatininei < 60 ml/minut. La acești pacienți, se recomandă o titrare individuală a dozei cu monocomponenți (vezi pct. 4.4). Utilizarea rosuvastatinei la pacienții cu insuficiență renală severă este contraindicată pentru toate dozele (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Vârstnici Pacienţii vârstnici pot fi tratați cu Pixoroso în funcție de funcția renală (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficienţă hepatică Pixoroso trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică. Pixoroso este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2). Nu a existat o creștere a expunerii sistemice la rosuvastatină la subiecții cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici. Cu toate acestea, a fost observată o expunere sistemică crescută la subiecții cu scoruri Child-Pugh de 8 și 9 (vezi pct. 5.2). La acești pacienți trebuie luată în considerare o evaluare a funcției renale (vezi pct. 4.4). Nu există experiență la subiecții cu scoruri Child-Pugh peste 9.

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Pixoroso la copii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, nu este recomandat la pacienții copii și adolescenți.

Rasă O expunere sistemică crescută a fost observată la subiecții de rasă asiatică (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Polimorfism genetic Este cunoscut că prezenţa tipurilor specifice de polimorfism genetic poate duce la creşterea expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La pacienţii cunoscuți cu aceste tipuri specifice de polimorfism se recomandă o doză zilnică mai scăzută de rosuvastatină. 2 Tratament concomitent Rosuvastatina în Pixoroso este un substrat al unor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (care include rabdomioliza) este crescut atunci când Pixoroso este administrat concomitent cu anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Atunci când este posibil, se recomandă luarea în considerare a unui tratament alternativ şi, dacă este necesar, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu Pixoroso. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Pixoroso nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent şi ajustarea cu atenţie a dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5). Dacă este necesară o schimbare a posologiei, titrarea trebuie făcută cu componentele individuale.

Mod de administrare Administrare orală. Pixoroso trebuie administrat ca doză unică o dată pe zi, dimineața, înainte de masă.

Nu au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă cu Pixoroso și alte medicamente, deși au fost efectuate studii cu rosuvastatină și perindopril separat. Rezultatele acestor studii sunt furnizate mai jos. Legate de rosuvastatină Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei Inhibitorii proteinelor de transport: Rosuvastatina este substrat al anumitor proteine de transport, incluzând transportorul hepatic de captare OATP1B1 şi a transportorului hepatic de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei împreună cu medicamente care inhibă activitatea proteinelor de transport poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4,şi 4.5, Tabelul 1). Ciclosporină: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii la care se administrează concomitent ciclosporină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei. Inhibitorii proteazelor: Cu toate că nu se cunoaşte exact mecanismul interacţiunii, utilizarea concomitentă a unui inhibitor de protează poate determina o creştere puternică a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă la voluntari sănătoși de rosuvastatină 10 mg şi o combinaţie de doi inhibitori ai proteazelor (atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg) a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori, respectiv şapte ori, a ASC şi, respectiv, Cmax a rosuvastatinei la starea de echilibru. Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi unele combinaţii de inhibitori ai proteazelor poate fi luată în considerare numai după ajustarea atentă a dozelor de rosuvastatină, în funcţie de creşterea aşteptată a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5, Tabelul 1). Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de fenofibrat, totuşi, poate apărea o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, probabil din cauza faptului că aceştia pot produce miopatie şi în monoterapie. Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la utilizarea concomitentă a fibraţilor (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să utilizeze doza iniţială de 5 mg. Ezetimib: Administrarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori a ASC pentru rosuvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică, privitor la reacţiile adverse, între rosuvastatină şi ezetimib (vezi pct. 4.4). Antiacide: Administrarea simultană de rosuvastatină cu o suspensie antiacidă care conține hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei cu aproximativ 50%. Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Nu a fost studiată semnificația clinică a acestei interacţiuni. Eritromicină: Administrarea simultană de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC şi scăderea cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale de către eritromicină. Enzimele citocromului P450: Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor, şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase depinzând de metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu s-au observat interacţiuni clinic semnificative nici între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4). Interacţiuni care necesită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1): Când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină cu alte medicamente care sunt cunoscute pentru creșterea expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. Începeți cu o doză zilnică de 5 mg de rosuvastatină dacă expunerea aşteptată (ASC) crește de aproximativ 2 ori sau mai mult. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât expunerea așteptată la rosuvastatină nu va depăşi probabil expunerea după doza zilnică de 40 mg de rosuvastatină luată fără interacțiunea cu alte medicamente; de exemplu, o doză de 20 mg rosuvastatină cu gemfibrozil (creştere de 1,9 ori), şi o doză de 10 mg rosuvastatină cu asocierea atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori). Ticagrelor: Ticagrelor poate afecta excreţia renală de rosuvastatină, crescând riscul acumulării pentru rosuvastatină. Deşi mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, utilizarea concomitentă de ticagrelor şi rosuvastatină a dus la scăderea funcţiei renale, creşterea nivelului CPK şi rabdomioliză. Dacă se observă că medicamentul crește ASC pentru rosuvastatină mai puțin de 2 ori, doza inițială nu trebuie scăzută dar trebuie atenție în cazul creșterii dozei de rosuvastatină peste 20 mg. Tabelul 1. Efectul administrării concomitente a unor medicamente asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate Creșterea de 2 ori sau mai mare de 2 ori a ASC pentru rosuvastatină Schema terapeutică pentru medicamentul cu care interacționează Schema terapeutică pentru rosuvastatină Modificări ale ASC a rosuvastatinei * Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi, timp de 15 zile

10 mg doză unică 7,4 ori ↑

Ciclosporină 75 mg până la 200 mg de două ori pe zi, timp de 6 luni

10 mg o dată pe zi, timp de 10

zile 7,1 ori ↑ Darolutamidă 600 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile

5 mg, doză unică 5,2 ori ↑

Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, timp de 14 zile

5 mg doză unică 3,8 ori ↑

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, timp de 8 zile

10 mg, doză unică 3,1 ori ↑

Roxadustat 200 mg o dată la două zile 10 mg, doză unică 2,9 ori ↑ Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică 2,7 ori ↑ Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg o dată pe zi/dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile

5 mg, doză unică 2,6 ori ↑

Simeprevir 150 mg o dată pe zi, timp de

7 days

10 mg, doză unică 2,8 ori ↑

Teriflunomidă Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg o dată pe zi, timp de 11 zile Nu sunt disponibile

10 mg, doză unică

2,5 ori ↑ 2,3 ori ↑ Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, timp de 7 zile

5 mg o dată pe zi, timp de 7 zile 2,2 ori ↑

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 17 zile

20 mg o dată pe zi, timp de 7

zile 2,1 ori ↑ Tafamidis 61 mg de două ori pe zi, în zilele 1 și 2, urmat de o dată pe zi din zilele 3 până la 9

10 mg, doză unică 2,0 ori ↑

Capmatinib 400 mg de două ori pe zi Clopidogrel 300 mg doză de încărcare, urmată de 75 mg la interval de 24 ore

10 mg, doză unică

20 mg, doză unică

2,1 ori ↑

2 ori ↑

Fostamatinib 100 mg de două ori pe zi 20 mg, doză unică 2,0 ori ↑ Creșterea de mai puțin de 2 ori a ASC a rosuvastatinei Schema terapeutică pentru medicamentul cu care interacționează Schema terapeutică pentru rosuvastatină Modificări ale ASC a rosuvastatinei * Febuxostat 120 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică 1,9 ori ↑ Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile

80 mg, doză unică 1,9 ori ↑

Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de

5 zile

10 mg, doză unică 1,6 ori ↑

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile

10 mg o dată pe zi, timp de 7

zile 1,5 ori ↑ Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, timp de 11 zile

10 mg, doză unică 1,4 ori ↑

Dronedarone 400 mg de două ori pe zi Nu sunt disponibile 1,4 ori ↑ Itraconazole 200 mg o dată pe zi, timp de 5 zile

10 mg, doză unică 1,4 ori ↑**

Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14 zile

10 mg, o dată pe zi, timp de 14

zile 1,2 ori ↑** Scăderea ASC a rosuvastatinei Schema terapeutică pentru medicamentul cu care interacționează Schema terapeutică pentru rosuvastatină Modificări ale ASC a rosuvastatinei * Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, timp de 7 zile

80 mg, doză unică 20% ↓

Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de

14 zile

20 mg, doză unică 47% ↓

*Datele prezentate prin „de x ori” reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi monoterapia cu rosuvastatină. Datele prezentate ca raport procentual „%”, reprezintă diferenţa procentuală % relativă la monoterapia cu rosuvastatină. Creşterea este indicată prin „↑”, scăderea prin „↓”. **Au fost efectuate mai multe studii de interacțiune cu diferite doze de rosuvastatină, tabelul indică cel mai semnificativ raport ASC= aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp Următoarele medicamente/combinaţii nu au avut un efect clinic semnificativ asupra ASC pentru rosuvastatină în timpul administrării concomitente: Aleglitazar 0,3 mg administrare la 7 zile; fenofibrat 67 mg, de 3 ori pe zi, 7 zile; fluconazol 200 mg, o dată pe zi, 11 zile; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, de două ori pe zi, 8 zile; ketoconazol 200 mg, de două ori pe zi, 7 zile; rifampicină 450 mg, o dată pe zi, 7 zile; silimarină 140 mg, de trei ori pe zi, 5 zile. Efectul rosuvastatinei asupra unor medicamente administrate concomitent Antagonişti de vitamină K: Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu, warfarină sau alt anticoagulant cumarinic) poate duce la creşterea raportului internațional normalizat (INR). Întreruperea tratamentului sau scăderea dozelor de rosuvastatină poate duce la scăderea INR-ului. În astfel de situaţii, este necesară monitorizarea valorilor INR. Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Această creştere a nivelurilor plasmatice trebuie avută în vedere când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru subiecţii care utilizează concomitent rosuvastatină şi TSH şi, de aceea, un efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizată la femei şi a fost bine tolerată. Alte medicamente: Digoxin: Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică, nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de digoxin. Acid fusidic: Nu au fost realizate studii de interacțiune cu rosuvastatină și acid fusidic. Riscul de miopatie, care include rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) nu este încă cunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (care includ unele decese) la pacienții care au primit această combinație. Dacă tratamentul cu acid fusidic administrat pe cale sistemică este necesar, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4. Legate de perindopril Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1). Medicamente care cresc riscul de angioedem: Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat până la

36 de ore după administrarea ultimei doze de tratament cu perindopril. Tratamentul cu perindopril nu

trebuie inițiat decât la 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate duce la un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Medicamente care induc hiperkaliemie: Deși potasiul seric rămâne, de obicei, în limite normale, hiperkaliemia poate apărea la unii pacienți tratați cu perindopril Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește apariția hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amiloridă), inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare precum ciclosporină sau tacrolimus , trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece se știe că trimetoprimul acționează ca un diuretic care economisește potasiul la fel ca amilorida. Combinația acestor medicamente crește riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, nu este recomandată asocierea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, aceste medicamete trebuie utilizate cu precauție și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric. Utilizarea concomitentă contraindicată (vezi pct. 4.3): Aliskiren: La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Tratamente extracorporeale: Tratamente extracorporeale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ precum dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux înalt (de exemplu, membranele de poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate mică cu sulfat de dextran, din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unei membrane diferite pentru dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive. Utilizare concomitentă nerecomandată (vezi pct. 4.4): Aliskiren: La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină: În literatură s-a raportat că pacienţii cu boală aterosclerotică diagnosticată, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inhibitor ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, nivelurilor de potasiu şi a tensiunii arteriale. Estramustină: Risc crescut de reacţii adverse precum angioedemul. Diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, triamteren, amiloridă), săruri de potasiu: Hiperkaliemie (potențial letală), în special în asociere cu insuficiență renală (efecte hiperkaliemice aditive). Nu este recomandată asocierea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea concomitentă este, cu toate acestea, prescrisă, medicamentele trebuie utilizate cu precauție și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficiența cardiacă, vezi mai jos. Litiu: Creşterea reversibilă a concentraţiilor plasmatice de litiu şi a toxicității a fost observată în timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă de perindopril cu litiu nu este recomandată, dar dacă această asociere se dovedeşte necesară, trebuie efectuată monitorizarea atentă a nivelurilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4). Utilizarea concomitentă care necesită prudență deosebită: Medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale): Studiile epidemiologice sugerează că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a glicemiei cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală. Baclofen: Efect antihipertensiv crescut. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea dozei de antihipertensiv la nevoie. Diuretice care nu economisesc potasiul: Pacienţii aflaţi în tratament cu diuretice, şi în special cei cu depleţie hidrică şi/sau de sare, pot prezenta scăderea excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea terapiei cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea apariţiei efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, creșterea aportului de lichide şi sare înaintea iniţierii terapiei cu doze mici şi crescute treptat de perindopril. În hipertensiunea arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a cauzat depleţie de volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu un inhibitor al ECA, situaţie în care tratamentul cu un diuretic care nu economiseşte potasiul poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv. În insuficienţa cardiacă congestivă tratată cu diuretic, inhibitorul ECA trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiul administrat concomitent. În toate cazurile, funcţia renală (nivelurile de creatinină) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu inhibitor al ECA. Diuretice care economisesc potasiul (eplerenonă, spironolactonă): Eplerenonă sau spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici de inhibitor al ECA: În tratamentul insuficienţei cardiace clasa II sau IV clasificarea NYHA, cu fracţie de ejecţie <40%, tratată anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii. Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de tratament, şi apoi, lunar. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g/zi: Atunci când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu anti-inflamatoare nesteroidiene (de exemplu, acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare terapeutice, inhibitori COX-2 şi AINS non-selective), poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă de inhibitori ai ECA şi AINS poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi o creştere a potasiului seric, în special la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Combinaţia trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. După iniţierea terapiei concomitente, pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea periodică a funcţiei renale. Asocieri care necesită oarecare prudenţă: Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare: Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul hipotensiv al perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerină sau alţi nitraţi sau cu alte vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială. Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice: Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct.4.4). Simpatomimetice: Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA. Aur: La pacienţii trataţi concomitent cu derivaţi injectabili de aur (aurotiomalat de sodiu) şi inhibitori ECA, inclusiv perindopril, au fost raportate rareori reacţii de tip nitritoid (cu simptome ce includ eritem facial tranzitor, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială).

Femei cu potențial fertil Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu Pixoroso (vezi pct. 4.3). Sarcina Pe baza datelor existente cu componentele individuale descrise mai jos, Pixoroso este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Rosuvastatină Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul administrării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Perindopril Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitorii ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, prin urmare, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu inhibitori ai ECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi craniului. Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea Pe baza datelor existente cu componentele individuale descrise mai jos, Pixoroso este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Rosuvastatină Datele limitate din rapoartele publicate indică faptul că rosuvastatina este prezentă în laptele uman. Rosuvastatina este excretată în laptele șobolanilor. Datorită mecanismului de acțiune al rosuvastatinei, există un risc potențial de reacții adverse la sugar. Perindopril Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea comprimatelor de perindopril în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea perindopril şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou- născutului sau prematurului. Fertilitatea Nu sunt disponibile date din studii clinice privind efectele Pixoroso asupra fertilității. Nu se cunosc efecte asupra fertilității după utilizarea rosuvastatinei. Perindopril nu are niciun efect asupra performanței de reproducere sau a fertilității.