RCP · PIQRAY 50 mg+200mg

Tratamentul cu Piqray trebuie inițiat de către un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice.

Pacienții cu cancer mamar, în stadiu avansat, cu HR pozitivi, fără HER2, trebuie selectați în funcție de prezența unei mutații PIK3CA la nivelul probelor tumorale sau plasmatice, detectată prin utilizarea unui test validat. Dacă nu este detectată o mutație la nivelul unei probe de plasmă, trebuie testat țesutul tumoral, dacă este disponibil.

Doze

Doza recomandată este de 300 mg alpelisib (2 x 150 mg comprimate filmate), administrată o dată pe zi, în mod continuu. Doza zilnică maximă recomandată de Piqray este de 300 mg.

Dacă se omite o doză, aceasta poate fi administrată imediat după consumul de alimente și în maximum 9 ore de la ora la care se administrează de obicei. După un interval de timp mai mare de 9 ore, doza din ziua respectivă trebuie omisă. În ziua următoare, doza trebuie administrată la ora obișnuită. Dacă pacientul vomită după administrarea dozei, acesta nu trebuie să ia o doză suplimentară în ziua respectivă și trebuie să reia schema de administrare în ziua următoare, la ora obișnuită.

Piqray trebuie administrat în asociere cu fulvestrant. Doza recomandată de fulvestrant este de 500 mg, administrată intramuscular în zilele 1, 15 și 29, și, ulterior, o dată pe lună. Vă rugăm să citiți informațiile complete de prescriere privind fulvestrant.

Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficiu clinic sau până la apariția toxicității inacceptabile. Pot fi necesare modificări ale dozei pentru îmbunătățirea tolerabilității.

Modificările dozei Abordarea reacțiilor adverse grave sau intolerabile poate necesita întreruperea temporară a terapiei, reducerea temporară a dozei și/sau oprirea definitivă a tratamentului cu Piqray. Dacă este necesară reducerea dozei, recomandările privind reducerea dozei din cauza reacțiilor adverse sunt enumerate în Tabelul 1. Se recomandă reducerea dozei de maximum 2 ori, după care pacientul trebuie să oprească definitiv tratamentul cu Piqray. Reducerea dozei trebuie să se facă pe baza celei mai severe toxicități precedente.

Tabelul 1 Recomandări privind reducerea dozei pentru reacțiile adverse1

Nivelul de dozare al Doză și regim de administrare Numărul și concentrația Piqray comprimatelor

comprimat 50 mg A doua reducere a dozei 200 mg/zi continuu 1x comprimat 200 mg 1 În cazul pancreatitei, este permisă numai o reducere a dozei.

Tabelele 2-5 sintetizează recomandările privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei sau oprirea definitivă a tratamentului cu Piqray în abordarea reacțiilor adverse specifice. Planul individual de tratament trebuie să se bazeze pe judecata clinică a medicului curant, inclusiv confirmarea valorilor de laborator, dacă se consideră necesar, și să fie stabilit în funcție de evaluarea raportului individual beneficiu/risc.

Hiperglicemie Trebuie avută întotdeauna în vedere consultarea unui profesionist din domeniul sănătății, cu experiență în tratarea hiperglicemiei, iar acest consult se recomandă pacienților cu pre-diabet sau celor cu valori ale glicemiei în condiții de repaus alimentar (FG - fasting glucose) >250 mg/dl sau 13,9 mmol/l, indice de masă corporală (IMC) ≥30 sau vârstă ≥75 ani.

Pacienții cu diabet trebuie întotdeauna să se adreseze unui medic specialist în diabet sau unui profesionist din domeniul sănătății cu experiență în tratamentul hiperglicemiei.

Tabelul 2 Modificarea dozei și abordarea hiperglicemiei

Valori ale glicemiei în Recomandare condiții de repaus alimentar 1 (FG) Modificarea și stabilirea dozei trebuie făcută numai pe baza valorilor glicemiei în condiții de repaus alimentar (plasmă/sânge). >LSN-160 mg/dl sau Nu este necesară ajustarea dozei de Piqray. >LSN-8,9 mmol/l Se inițiază sau se intensifică tratamentul cu antidiabetice orale2. >160-250 mg/dl sau Nu este necesară ajustarea dozei de Piqray. >8,9-13,9 mmol/l Se inițiază sau se intensifică tratamentul cu antidiabetice orale2. Dacă FG nu scade până la ≤160 mg/dl sau 8,9 mmol/l în decurs de 21 zile de la administrarea tratamentului adecvat cu antidiabetice orale2,3, se reduce doza de Piqray cu 1 nivel de dozare și se urmează recomandările specifice valorii corespunzătoare a FG. >250-500 mg/dl sau Se întrerupe administrarea Piqray. >13,9-27,8 mmol/l Se inițiază sau se intensifică tratamentul cu antidiabetice orale2 și se are în vedere administrarea de medicamente antidiabetice suplimentare, cum este insulina3, timp de 1-2 zile, până la remiterea hiperglicemiei, după cum este clinic indicat. Se instituie hidratarea intravenoasă și se are în vedere administrarea unui tratament adecvat (de exemplu, intervenție pentru dezechilibre electrolitice / cetoacidoză / dezechilibre hiperosmolare). Dacă FG scade până la ≤160 mg/dl sau 8,9 mmol/l în decurs de 3 până la 5 zile sub tratament antidiabetic adecvat, se reia administrarea Piqray la următorul nivel inferior de dozare. Dacă FG nu scade până la ≤160 mg/dl sau 8,9 mmol/l în decurs de 3 până la 5 zile sub tratament antidiabetic adecvat, se recomandă consultarea unui profesionist din domeniul sănătății cu experiență în tratarea hiperglicemiei. • Dacă FG nu scade până la ≤160 mg/dl sau 8,9 mmol/l în decurs de 21 zile de administrare a tratamentului antidiabetic adecvat2,3, se oprește definitiv tratamentul cu Piqray. >500 mg/dl sau Se întrerupe administrarea Piqray. >27,8 mmol/l Se inițiază sau se intensifică tratamentul antidiabetic adecvat2,3 (se instituie hidratarea intravenoasă și se are în vedere administrarea unui tratament adecvat [de exemplu, intervenție pentru dezechilibre electrolitice / cetoacidoză / dezechilibre hiperosmolare]), se verifică din nou la 24 ore și după cum este clinic indicat. • Dacă FG scade până la ≤500 mg/dl sau ≤27,8 mmol/l, se urmează recomandările care corespund valorilor FG pentru <500 mg/dl. Dacă FG este confirmată la >500 mg/dl sau >27,8 mmol/l după 24 ore, se oprește definitiv administrarea Piqray. 1 Valorile glicemiei în condiții de repaus alimentar reflectă gradul hiperglicemiei, conform CTCAE versiunea 4.03 CTCAE = Criterii comune de terminologie pentru reacții adverse. 2 Trebuie inițiat tratament adecvat cu medicamente antidiabetice, cum sunt metformin, inhibitori SGLT2 sau sensibilizatori de insulină (cum sunt tiazolidinedionele sau inhibitori de dipeptidil peptidază-4), și trebuie revizuite informațiile de prescriere respective pentru recomandări privind schema terapeutică și modificarea dozei, inclusiv recomandări locale privind tratamentul diabetic. Metformin a fost recomandat în cadrul unui studiu clinic de fază III, cu următoarea precizare: tratamentul cu metformin trebuie inițiat cu doza de 500 mg o dată pe zi. În funcție de tolerabilitate, doza de metformin poate fi crescută la 500 mg de două ori pe zi, urmată de administrarea unei doze de 500 mg împreună cu micul dejun și a unei doze de 1 000 mg împreună cu masa de seară, urmată de o altă creștere a dozei până la 1 000 mg de două ori pe zi, dacă este necesar (vezi pct. 4.4). 3 Conform recomandărilor din studiul clinic de fază III, insulina poate fi utilizată timp de 1-2 zile până la remiterea hiperglicemiei. Totuși, aceasta poate să nu fie necesară în cele mai multe cazuri de hiperglicemie indusă de alpelisib, dat fiind timpul de înjumătățire scurt al alpelisib, ținând cont și de anticiparea că valorile glicemiei se vor normaliza după întreruperea administrării Piqray.

La pacienții tratați cu alpelisib, au fost identificați ca factori de risc pentru apariția hiperglicemiei statusul diabetic și pre-diabetic la momentul inițial, IMC la momentul inițial ≥30 și vârsta la momentul inițial ≥75 ani. Acești factori de risc au fost prezenți la 74,9% dintre pacienții cu hiperglicemie de orice grad și la 84,7% dintre pacienții cu hiperglicemie de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.4).

Erupții cutanate tranzitorii Poate fi avută în vedere administrarea orală profilactică de antihistaminice la momentul inițierii tratamentului cu Piqray. Suplimentar, antihistaminicele sunt recomandate pentru abordarea terapeutică a simptomelor erupției cutanate tranzitorii.

Trebuie inițiat tratament topic cu corticosteroizi la primele semne de erupție cutanată tranzitorie și trebuie avută în vedere administrarea orală de corticosteroizi sistemici pentru tratarea erupțiilor cutanate tranzitorii moderate până la severe. În funcție de severitatea erupțiilor cutanate tranzitorii, poate fi necesară întreruperea administrării dozei, reducerea dozei sau oprirea definitivă a tratamentului cu Piqray, conform Tabelului 3 (vezi pct. 4.8).

Tabelul 3 Modificarea dozei și abordarea erupțiilor cutanate tranzitorii

Grad1 Recomandare Toate gradele Trebuie avută întotdeauna în vedere consultarea unui medic dermatolog. Grad 1 Nu este necesară ajustarea dozei de Piqray. (<10% suprafața corporală [SC] cu Se inițiază tratament topic cu corticosteroizi. toxicitate dermică activă) Se are în vedere adăugarea unui tratament cu administrare orală de antihistaminic pentru abordarea simptomelor. Dacă erupția cutanată tranzitorie activă nu se ameliorează în maxim 28 zile de tratament adecvat, se adaugă un corticosteroid sistemic în doză mică. Grad 2 Nu este necesară ajustarea dozei de Piqray. (10-30% SC cu toxicitate dermică Se inițiază sau se intensifică tratamentul topic cu activă) corticosteroizi și administrarea orală de antihistaminic. Se va avea în vedere administrarea unui tratament cu corticosteroizi sistemici în doză mică. Dacă erupția cutanată tranzitorie activă se ameliorează până la gradul ≤1 în maximum 10 zile, poate fi oprită definitiv administrarea corticosteroidului sistemic. Grad 3 (de exemplu, erupții cutanate Se întrerupe tratamentul cu Piqray până când erupțiile tranzitorii severe, care nu răspund la cutanate tranzitorii se ameliorează până la grad ≤1. tratament medicamentos) Se inițiază sau se intensifică tratamentul cu administrare (>30% SC cu toxicitate dermică topică/sistemică de corticosteroizi și tratamentul activă) antihistaminic. Odată obținută ameliorarea erupției cutanate tranzitorii până la gradul ≤1, se reia administrarea Piqray la nivelul următor inferior de dozare. Grad 4 (de exemplu, afecțiuni Se oprește definitiv administrarea Piqray. cutanate severe cu vezicule buloase sau exfoliere) (orice % SC, asociat cu suprainfectare extensivă, cu indicație de tratament intravenos cu antibiotic; consecințe cu potențial letal) 1 Grade conform CTCAE Versiunea 5.0

Diaree sau colită

Tabelul 4 Modificarea dozei și abordarea diareei sau colitei

Grad1 Recomandare Grad 1 Nu este necesară ajustarea dozei de Piqray. Se inițiază tratament medical adecvat și se monitorizează după cum este indicat clinic. Grad 22 Se întrerupe tratamentul cu Piqray. Se inițiază sau se intensifică tratamentul medical adecvat și se monitorizează după cum este indicat clinic. Dacă diareea sau colita se ameliorează până la grad ≤1, se reia administrarea Piqray la același nivel de dozare. Pentru diareea sau colita de gradul ≥2, se întrerupe tratamentul cu Piqray până când are loc o ameliorare până la gradul ≤1, apoi se reia administrarea Piqray nivelul următor inferior de dozare. Grad 32,3 Se întrerupe tratamentul cu Piqray. Se inițiază sau se intensifică tratamentul medical adecvat și se monitorizează după cum este indicat clinic. Dacă diareea sau colita se ameliorează până la grad ≤1, se reia administrarea Piqray la nivelul următor inferior de dozare. Grad 42,3 Se oprește tratamentul cu Piqray. 1 Grade conform CTCAE Versiunea 5.0. 2 Pentru gradul ≥2, se are în vedere tratament suplimentar, spre exemplu, steroizi. 3 În plus, pacienții trebuie tratați conform protocoalelor terapeutice locale, inclusiv monitorizare electrolitică, administrare de antiemetice și administrare de antidiareice și/sau substituție volemică și suplimentare electrolitică, după cum este indicat clinic.

Alte toxicități

Tabelul 5 Modificarea dozei și abordarea altor toxicități (în afară de hiperglicemie, erupții cutanate tranzitorii și diaree sau colită)

Grad1 Recomandare Grad 1 sau 2 Nu este necesară ajustarea dozei de Piqray. Se inițiază terapie adecvată și se monitorizează după cum este clinic indicat2,3. Grad 3 Se întrerupe administrarea dozei de Piqray până la ameliorarea la grad ≤1, apoi se reia administrarea Piqray la nivelul inferior următor de dozare2. Grad 4 Se oprește definitiv administrarea Piqray3. 1 Grade conform CTCAE versiunea 5.0 2 Pentru pancreatită de grad 2 și 3, se întrerupe administrarea dozei de Piqray până la ameliorarea la grad ≤1 și se reia la nivelul următor inferior de dozare. Este permisă o singură reducere a dozei. Dacă reapare toxicitate, se oprește definitiv tratamentul cu Piqray. 3 Pentru creșterea bilirubinemiei totale la grad 2, se întrerupe tratamentul cu Piqray până la ameliorarea la grad ≤1 și se reia la aceeași doză, dacă se remite în mai puțin de 14 zile sau se reia la nivelul de dozare imediat inferior dacă se remite în mai mult de 14 zile.

Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară ajustarea schemei terapeutice la pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste această vârstă (vezi pct. 5.2). Există date limitate la pacienții cu vârsta de ≥75 ani și, mai ales, la cei cu vârsta de ≥85 ani.

Insuficiență renală Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Trebuie procedat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece nu există experiență privind administrarea Piqray la această categorie de pacienți.

Insuficiență hepatică Pe baza unui studiu privind insuficiența hepatică, efectuat la subiecți fără cancer cu disfuncție hepatică, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (clasa Child-Pugh A, B sau C) (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Piqray la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Piqray se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi. Acestea nu trebuie mestecate, sfărâmate sau rupte înainte de a fi înghițite. Comprimatele care sunt rupte, crăpate sau care nu sunt intacte nu trebuie înghițite.

Comprimatele trebuie administrate imediat după masă, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi (vezi pct. 5.2).

Medicamente care pot crește concentrațiile plasmatice ale alpelisib Inhibitori ai proteinei asociate rezistenței la terapie în cancerul mamar (BCRP) Alpelisib este un substrat pentru BCRP in vitro. BCRP este implicat în exportul hepatobiliar și secreția intestinală a alpelisib, prin urmare, inhibarea BCRP la nivel hepatic și intestinal în timpul eliminării poate duce la o creștere a expunerii sistemice la alpelisib. Prin urmare, se recomandă precauție și monitorizarea toxicității în timpul tratamentului concomitent cu inhibitori ai BCRP (de exemplu, eltrombopag, lapatinib, pantoprazol). Medicamente care pot scădea concentrațiile plasmatice ale alpelisib Substanțe care reduc aciditatea Administarea concomitentă a antagonistului receptorului H2, ranitidină, cu o doză unică de 300 mg de alpelisib administrată oral a redus ușor biodisponibilitatea alpelisib și a scăzut expunerea totală la alpelisib. În prezența unei mese cu conținut redus de calorii și lipide (LFLC), ASCinf a crescut, în medie, cu 21% și Cmax cu 36% în cazul administrării concomitente cu ranitidină. În absența alimentelor, efectul a fost mai pronunțat, cu o scădere cu 30% a ASCinf și cu o scădere cu 51% a Cmax în cazul administrării concomitente cu ranitidină, comparativ cu utilizarea în condiții de repaus alimentar, dar fără administrarea concomitentă de ranitidină. Analiza farmacocinetică populațională nu a evidențiat niciun efect semnificativ al administrării concomitente a medicamentelor antiacide, inclusiv inhibitori ai pompei de protoni, antagoniști ai receptorilor H2 și antiacide, asupra farmacocineticii alpelisib. Prin urmare, alpelisib poate fi administrat concomitent cu antiacide, cu condiția ca alpelisib să fie administrat imediat după consumul de alimente (vezi pct. 4.2). Inductori CYP3A4 Administrarea o dată pe zi a 600 mg de rifampină (un inductor puternic CYP3A4) timp de 7 zile, urmată de administrarea orală concomitentă a unei doze unice de 300 mg de alpelisib în ziua 8, a scăzut Cmax a alpelisib cu 38% și ASC cu 57% la adulți sănătoși (N=25). Administrarea concomitentă a 600 mg rifampină o dată pe zi timp de 15 zile în asociere cu 300 mg de alpelisib o dată pe zi, începând din ziua 8 și până în ziua 15, a scăzut Cmax a alpelisib la starea de echilibru cu 59% și ASC cu 74%. Administrarea concomitentă cu un inductor puternic CYP3A4 scade ASC a alpelisib, ceea ce poate reduce eficacitatea alpelisib. Trebuie evitată administrarea concomitentă a alpelisib cu inductori puternici CYP3A4 (de exemplu, apalutamidă, carbamazepină, enzalutamidă, mitotan, fenitoină, rifampină, sunătoare) și trebuie avută în vedere alegerea unui alt medicament administrat concomitent, fără potențial sau cu potențial minim de a induce CYP3A4. Medicamente ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de alpelisib Substraturi CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și CYP2B6 Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă a alpelisib cu substraturi CYP3A4 (de exemplu, everolimus, midazolam), substraturi CYP2C8 (de exemplu, repaglinidă), substraturi CYP2C9 (de exemplu, warfarină), substraturi CYP2C19 (de exemplu, omeprazol). Pentru substratul CYP2B6, nu au fost observate modificări relevante ale expunerii la administrarea concomitentă cu alpelisib, totuși, rezultatele trebuie privite cu precauție din cauza datelor limitate (vezi pct. 5.2). Într-un studiu privind interacțiunile medicamentoase, administrarea concomitentă a alpelisib cu everolimus, un substrat sensibil al CYP3A4, a confirmat că nu există interacțiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic (scădere a ASC cu 11,2%) între alpelisib și substraturile CYP3A4. Nu s-a observant nicio modificare a expunerii la everolimus la doze de alpelisib care au variat de la 250 la 300 mg. La subiecți sănătoși, administrarea concomitentă a unui substrat CYP2C9 (S-warfarină) în asociere cu alpelisib a crescut expunerea la S-warfarină, în medie, cu 34%, respectiv 19% pentru ASCinf și Cmax, comparativ cu administrarea cu S-warfarină în monoterapie, ceea ce indică faptul că alpesilib este un inhibitor slab al CYP2C9. Substanțe care sunt substraturi ale transportorilor Evaluările in vitro au indicat faptul că alpelisib (și/sau metabolitul său BZG791) are potențialul de a inhiba activitatea transportorilor OAT3 și BCRP și gp-P intestinale. Alpelisib trebuie utilizat cu precauție concomitent cu substraturile sensibile ale acestor transportori, cu un indice terapeutic îngust, deoarece alpelisib poate crește expunerea sistemică la aceste substraturi. Contraceptive hormonale Nu au fost efectuate studii clinice care să evalueze potențialul de interacțiune medicamentoasă între alpelisib și contraceptive hormonale.

Piqray este indicat la bărbați și femei aflate în post-menopauză. Acesta nu trebuie utilizat la femei care sunt sau pot rămâne gravide sau care alăptează (vezi pct. 4.1). Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei Femeile cu potențial fertil trebuie informate că studiile la animale și mecanismul de acțiune au evidențiat faptul că alpelisib poate fi nociv pentru fătul în creștere. Studiile privind dezvoltarea embrio-fetală la șobolan și iepure au demonstrat că administrarea orală de alpelisib în timpul organogenezei a indus embriotoxicitate, fetotoxicitate și teratogenitate (vezi pct. 5.3). În cazul în care femeile cu potențial fertil sunt tratate cu Piqray, acestea trebuie să utilizeze măsuri eficace de contracepție (de exemplu, metoda de tip barieră dublă) pe durata tratamentului și timp de minimum 1 săptămână de la oprirea tratamentului cu Piqray. Pacienții de sex masculin, care au partenere sexuale care sunt gravide, posibil gravide sau care pot rămâne gravide, trebuie să utilizeze prezervativul pe durata actului sexual în timpul tratamentului cu Piqray și timp de minimum 1 săptămână de la oprirea tratamentului. Vă rugăm să consultați pct. 4.6 din informațiile privind prescrierea fulvestrant. Sarcina Piqray nu este indicat și nu trebuie utilizat la femeile care sunt sau pot fi gravide (vezi pct. 4.1). Datele provenite din utilizarea alpelisib la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Piqray nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Statusul sarcinii la femeile cu potențial fertil trebuie verificat înainte de începerea tratamentului cu Piqray. Alăptarea Nu se cunoaște dacă alpelisib este eliminat în laptele uman sau animal. Dată fiind posibilitatea apariției reacțiilor adverse grave la sugarul alăptat la sân, se recomandă ca femeile să nu alăpteze pe durata tratamentului și timp de minimum 1 săptămână de la administrarea ultimei doze de Piqray. Fertilitatea Nu sunt disponibile date clinice privind efectele alpelisib asupra fertilității. Pe baza studiilor privind toxicitatea și fertilitatea la administrarea dozelor repetate la animale, alpelisib poate afecta fertilitatea la bărbați și femei cu potențial fertil (vezi pct. 5.3).