RCP · PHENHYDAN 250 mg/5 ml

Doze

Status epilepticus, convulsii frecvente

Toate măsurile generale de terapie intensivă - în special prevenirea aspiraţiei, menţinerea permeabilităţii căilor aeriene ale pacientului, monitorizarea atentă a funcţiei cardiovasculare şi poziţionarea adecvată a pacientului - sunt esenţiale pentru pacienţii aflaţi în status epilepticus. Trebuie asigurate monitorizarea continuă a ECG, presiunii arteriale, statusului neurologic şi concentraţiei plasmatice. Trebuie să fie disponibile facilităţi de resuscitare.

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani

Doza iniţială recomandată este de 250 mg fenitoină (o fiolă Phenhydan soluţie injectabilă), administrată cu o viteză maximă de 25 mg/minut. Dacă convulsiile nu încetează după 20-30 de minute, doza poate fi repetată. Dacă după doza iniţială convulsiile încetează, se pot administra următoarele injecţii de 250 mg fenitoină pentru a atinge o saturaţie rapidă, la intervale de 1,5-6 ore, până la o doză zilnică maximă de 17 mg/kg. Tratamentul se poate continua cu o formă farmaceutică cu administrare orală.

La o doză zilnică maximă de 17 mg/kg, aceasta echivalează cu

Greutate Fiole Fenitoină 44 kg 3 750 mg 59 kg 4 1000 mg 75 kg 5 1250 mg 88 kg 6 1500 mg

Copii cu vârsta sub 12 ani

Doza maximă recomandată în prima zi este 30 mg/kg, în a doua zi 20 mg/kg, în a treia zi 10 mg/kg, cu o viteză de administrare maximă de 1 mg/kg şi minut. Copiii trebuie monitorizaţi în acelaşi mod ca şi adulţii.

Ziua 1

La o doză zilnică maximă de 30 mg/kg, aceasta echivalează cu

Greutate Fiole Fenitoină 8 kg 1 250 mg 17 kg 2 500 mg 25 kg 3 750 mg 33 kg 4 1000 mg 42 kg 5 1250 mg 50 kg 6 1500 mg

Ziua 2

La o doză zilnică maximă de 20 mg/kg, aceasta echivalează cu

Greutate Fiole Fenitoină 12 kg 1 250 mg 25 kg 2 500 mg 37 kg 3 750 mg 50 kg 4 1000 mg

Ziua 3 La o doză zilnică maximă de 10 mg/kg, aceasta echivalează cu

Greutate Fiole Fenitoină 25 kg 1 250 mg 50 kg 2 500 mg

Durata administrării

Durata administrării depinde de afecţiunea de bază şi de evoluţia bolii. Dacă medicamentul este bine tolerat, poate fi utilizat pe o perioadă de timp nedeterminată.

Trecerea de la tratamentul cu un alt medicament la tratamentul cu fenitoină Având în vedere spectrul terapeutic relativ restrâns şi biodisponibilitatea diferită a numeroaselor medicamente, la schimbarea tratamentului cu un alt medicament la tratamentul cu fenitoină trebuie monitorizate îndeaproape concentraţiile plasmatice ale fenitoinei. Dacă doza rămâne aceeaşi, se poate aştepta instalarea stării de echilibru (concentraţie plasmatică constantă) după 5 până la 14 zile.

După trecerea la administrarea orală, tratamentul trebuie monitorizat lunar în primele 3 luni, apoi la intervale de 6 luni. Se vor supraveghea concentraţia plasmatică a fenitoinei, tabloul sanguin, enzimele hepatice (GOT, GPT, γ-GT), fosfataza alcalină iar la copii, în plus¸ funcţia tiroidiană.

Din aceste motive, doza trebuie scăzută treptat (dacă este posibil), iar tratamentul cu noul medicament antiepileptic trebuie început cu doze mici care vor fi crescute progresiv. Întreruperea bruscă a tratamentului cu fenitoină poate creşte frecvenţa de apariţie a crizelor sau poate determina instalarea status epilepticus.

Informaţii suplimentare privind anumite grupuri speciale

Pacienţi cu insuficienţă renală/hepatică

Nu există date privind ajustarea dozei pentru acest grup special; se va acorda însă o atenţie deosebită pacienţilor cu afecţiuni renale şi hepatice (vezi pct. 4.4). Insuficienţa renală şi hepatică impun monitorizarea atentă.

Vârstnici (pacienţi cu vârsta peste 65 de ani)

Dozele sunt similare cu cele pentru adulţi; probabilitatea apariţiei complicaţiilor este totuşi mai mare la pacienţii vârstnici.

Nou-născuţi

La nou-născuţi s-a observat că absorbţia fenitoinei este nesigură în urma administrării orale. Fenitoina trebuie injectată lent intravenos cu o viteză de 1-3 mg/kg şi minut şi cu o doză de 15-20 mg/kg. În urma injectării, concentraţiile plasmatice ale fenitoinei vor fi de obicei în limitele terapeutice general acceptate, de 10-20 mg/l.

Sugari şi copii cu vârsta sub 12 ani

Dozele sunt similare cu cele pentru adulţi. Copiii tind să metabolizeze fenitoina mai rapid decât adulţii. Acest aspect trebuie luat în considerare la stabilirea dozelor; din acest motiv supravegherea concentraţiilor plasmatice este benefică, în special, la această grupă de vârstă.

Profilaxia convulsiilor în cursul intervenţiilor de neurochirurgie

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani

Doza uzuală este 1 până la 2 fiole pe zi (echivalent cu 250 până la 500 mg de fenitoină) intravenos. Administrarea se face la viteza maximă de injectare, 0,5 ml/min (echivalent cu 25 mg fenitoină/min).

Copii cu vârsta sub 12 ani

Doza uzuală este 5-6 mg fenitoină/kg. Viteza de injectare este redusă în conformitate cu greutatea şi vârsta copilului.

Tratamentul durerii neurogene din nevralgia de trigemen

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani

Doza uzuală este 1-2 fiole pe zi (echivalent cu 250 până la 500 mg de fenitoină). Administrarea se face la viteza maximă de injectare, 0,5 ml/min (echivalent cu 25 mg fenitoină/min).

Tratamentul aritmiilor cardiace induse de glicozide cardiace

Pentru tratamentul aritmiilor cardiace care pot pune în pericol viaţa, la adulţi se administrează iniţial o injecţie cu 250 mg fenitoină intravenos cu o viteză maximă de 15 mg/minut. La nevoie, se administrează intravenos alte doze de 250 mg fenitoină, la intervale de 1,5-6 ore, atingând o doză zilnică maximă de 750 mg fenitoină pe zi, până când aritmia cedează.

Concentraţia plasmatică trebuie să fie între 10-15 micrograme fenitoină/ml şi nu trebuie să depăşească 20 micrograme/ml. Tratamentul poate fi continuat cu administrarea orală.

Ajustarea dozei de antiaritmic în aritmiile ventriculare necesită monitorizare cardiologică atentă, de aceea tratamentul trebuie făcut doar în centre unde este disponibil echipament cardiologic de urgenţă, cu control vizual de către monitor. În timpul tratamentului trebuie efectuate controale la intervale de timp regulate (controale lunare cu ECG standard şi ECG pe termen lung la fiecare trei luni şi, dacă este necesar, ECG de efort). Tratamentul trebuie reconsiderat dacă parametrii izolaţi se deteriorează, de exemplu prelungirea intervalului QRS sau a intervalului QT cu mai mult de 25%, a intervalului PQ cu peste 50%, alungirea intervalului QT cu peste 500 ms sau creşterea incidenţei şi severităţii aritmiilor cardiace.

Mod de administrare

Phenhydan soluţie injectabilă trebuie administrat de către personal medical specializat, numai sub supravegherea unui medic.

Phenhydan soluţie injectabilă este destinat exclusiv pentru administrarea intravenoasă, deoarece după administrarea intramusculară absorbţia este întârziată şi variabilă. Se va evita injectarea subcutanată sau paravenoasă, deoarece Phenhydan soluţie injectabilă este alcalină şi poate determina necroză tisulară. Phenhydan soluţie injectabilă nu trebuie amestecat cu alte medicamente, deoarece fenitoina cristalizează.

Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare pentru detectarea precipitatelor sau modificărilor de culoare. Se vor utiliza doar soluţiile limpezi, fără depuneri. Dacă medicamentul a fost păstrat la frigider sau congelator, se poate forma un precipitat. Acest precipitat se va dizolva dacă soluţia este lăsată la temperatura camerei. Medicamentul va putea fi utilizat ulterior.

Trebuie administrată doar soluţia limpede. O uşoară coloraţie gălbuie nu influenţează eficacitatea soluţiei.

Pentru a evita reacţiile adverse, Phenhydan soluţie injectabilă se administrează foarte lent. Nu se va injecta mai mult de 25-50 mg, adică 0,5-1 ml/minut.

Phenhydan soluţie injectabilă se va administra pe cale intravenoasă, cu atenţie şi cu monitorizarea tensiunii arteriale şi a ECG. Reacţiile adverse hemodinamice pot fi în mare parte evitate prin administrare lentă, cu digitalizare adecvată la nevoie. Bradicardia sinusală, ca reacţie adversă a perfuziei cu fenitoină, răspunde rapid şi bine la atropină sau orciprenalină.

Cele mai frecvente reacţii adverse ale administrării intravenoase rapide sunt hipotensiunea arterială şi/sau simptome ale sistemului nervos central, în special la pacienţii cu cord pulmonar sau ateroscleroză cerebrală.

Întreruperea bruscă poate duce la creşterea frecvenţei convulsiilor sau poate provoca status epilepticus. De aceea, când este posibil, doza trebuie redusă progresiv, în timp ce alte antiepileptice sunt crescute lent.

Datorită indicelui terapeutic relativ îngust şi diferitelor formulări cu biodisponibilitate variată, nu este recomandată trecerea de la un preparat la altul fără o atentă monitorizare a concentraţiei plasmatice. Când se administrează fenitoină, trebuie amintit că până în prezent nu s-a dovedit că viaţa poate fi prelungită prin tratarea aritmiilor cardiace cu antiaritmice din clasa I.

Instrucţiuni de dozare

Valorile terapeutice ale concentraţiei plasmatice variază în general între 10 şi 20 micrograme/ml fenitoină; valorile concentraţiilor peste 25 micrograme fenitoină/ml pot fi toxice.

Un număr de medicamente poate creşte sau scădea concentraţiile plasmatice ale fenitoinei, iar fenitoina poate modifica la rândul ei concentraţiile plasmatice ale altor medicamente. Fenitiona acţionează ca inductor pentru câteva enzime din citocromul P450, incluzând în mod specific enzima 3A4, putând scădea concentraţiile plasmatice ale unor medicamente. Dacă se suspectează interacţiuni, se recomandă determinarea valorilor plasmatice ale fenitoinei. Doza poate fi adaptată în funcţie de necesităţile clinice. Următoarele medicamente au efect asupra fenitoinei: Substanţe care pot creşte concentraţiile plasmatice ale fenitoinei Consumul acut de alcool etilic, anticoagulante orale (de exemplu dicumarol), benzodiazepine, anestezice (de exemplu halotan), antiaritmice (de exemplu amiodaronă), antiepileptice (de exemplu sultiam, etosuximidă, mesuximidă, felbamat, oxcarbazepină, stiripentol), antireumatice nesteroidiene (de exemplu salicilat, azapropazonă, fenilbutazonă), antibiotice (de exemplu cloramfenicol, eritromicină, izoniazidă, cicloserină, acid para-amino salicilic (PAS), trimetoprim, sulfonamidă), antimicotice (de exemplu amfotericină B, fluconazol, ketoconazol, miconazol, itraconazol), blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, nifedipină), hormoni (de exemplu estrogen), disulfiram, metilfenidat, ticlopidină, cimetidină, ranitidină, omeprazol, medicamente psihotrope triciclice, antidepresive (de exemplu amitriptilină, clomipramină, viloxazină, trazodonă, fluoxetină), tolbutamidă, fluoropirimidină (de exemplu 5-fluorouracil), propoxifen. Substanţe care pot scădea concentraţiile plasmatice ale fenitoinei Abuz cronic de alcool etilic, antibiotice (de exemplu rifampicină); antiepileptice (de exemplu vigabatrină, primidonă), rezerpină, sucralfat, diazoxid, teofilină, nelfinavir, inductorii sistemului citocromial P-450 (în principal izoenzimele CYP2C9 şi CYP2C19), de exemplu lopinavir, ritonavir (administrarea orală concomitentă poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei; din acest motiv se vor monitoriza concentraţiile plasmatice ale fenitoinei în cazul administrării concomitente a acestor medicamente). Substanţe care pot creşte sau scădea valorile plasmatice ale fenitoinei Antiepileptice (de exemplu carbamazepină, valproat de sodiu, acid valproic, fenobarbital), benzodiazepine (de exemplu clordiazepoxid, diazepam), ciprofloxacină. Dacă fenitoina se administrează în asociere cu acidul valproic sau dacă se creşte doza de acid valproic, aceasta poate determina creşterea fracţiunii libere de fenitoină (concentraţia de fenitoină nelegată de proteinele plasmatice) fără a creşte concentraţia serică totală a fenitoinei. Acest fapt poate creşte riscul apariţiei reacţiilor adverse, în special a afectării cerebrale (vezi punctul 4.8). Fenitoina poate modifica concentraţia substanţelor active sau efectul următoarelor medicamente: corticosteroizi (de exemplu dexametazonă, prednisonă, fludrocortizonă), anticoagulante orale (de exemplu dicumarol), tetracicline (de exemplu doxiciclină), praziquantel, rifampicină, derivaţi de azol (de exemplu itraconazol), antiepileptice (de exemplu lamotrigină, carbamazepină, oxcarbazepină, valproat, felbamat, stiripentol), anticoncepţionale orale (efectul anticoncepţional poate fi nesigur), estrogen, alcuroniu, pancuroniu, vecuroniu, ciclosporină, tacrolimus, diazoxid, furosemidă, antidepresive (de exemplu clomipramină, amitriptilină, paroxetină, sertralină), teofilină, digitoxină, nicardipină, nimodipină, chinidină, verapamil, medicamente psihotrope triciclice (de exemplu clozapină), metadonă, clorpropamidă, glibenclamidă, tolbutamidă, atorvastatină, vitamina D, teniposidă. Alte interacţiuni: Pacienţilor sub tratament anticoagulant li se recomandă controlul periodic al timpului de coagulare (INR). Toxicitatea metotrexatului poate fi crescută. Efectul fenitoinei poate fi scăzut în urma administrării concomitente de acid folic. Nu trebuie utilizate preparate din plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) în timpul administrării fenitoinei datorită riscului scăderii concentraţiilor plasmatice şi scăderii efectelor clinice ale fenitoinei.

Sarcina Riscuri asociate cu epilepsia şi antiepilepticele în general - Femeile la care probabilitatea de a rămâne gravide este mare sau cele cu potenţial fertil trebuie să beneficieze de sfaturi de specialitate; - Necesitatea tratamentului antiepileptic trebuie reevaluată dacă o femeie îşi planifică o sarcină; - Riscul de malformaţii congenitale este crescut cu un factor de 2 până la 3 la copiii mamelor tratate cu un antiepileptic. Cele mai frecvente malformaţii raportate sunt cheiloschizis, malformaţii cardiovasculare şi ale tubului neural; - Terapia combinată antiepileptică poate fi asociată cu creşterea riscului de malformaţii congenitale în comparaţie cu monoterapia, motiv pentru care este important să se practice monoterapia ori de câte ori este posibil; - Terapia cu antiepileptice nu trebuie întreruptă brusc, deoarece poate declanşa crize care pot avea consecinţe grave atât la mamă cât şi la copil. Riscuri asociate cu fenitoina - O malformaţie tipică determinată de fenitoină este hipoplazia unghiilor şi a întregii falange distale; - În urma monoterapiei cu fenitoină s-au observat frecvent dismorfie craniofacială (hipoplazia părţii din mijloc a feţei), malformaţii cardiace, microcefalie, creştere întârziată şi dezvoltare cognitivă scăzută; - La copiii cu expunere prenatală la fenitoină au fost relatate 12 cazuri de tumori neuroectodermale. Şase din aceşti copii au dezvoltat neuroblastom. Deşi numărul cazurilor este prea mic pentru a demonstra o conexiune cauzală, nu poate fi exclusă existenţa unui risc de carcinogeneză transplacentară; - La copiii cu expunere prenatală la fenitoină trebuie anticipată o scădere a factorilor de coagulare dependenţi de vitamina K în primele 24 de ore de viaţă. La nou-născuţi s-au raportat hemoragii. Având în vedere aceste date, trebuie luate în considerare următoarele - Femeile la care probabilitatea de a rămâne gravide este mare sau cele cu potenţial fertil trebuie informate de către un specialist cu privire la necesitatea planificării şi supravegherii oricărei sarcini, precum şi cu privire la faptul că riscul malformaţiilor este de 2-3 ori mai mare sub tratament antiepileptic. Femeile trebuie să fie conştiente de faptul că eficacitatea anticoncepţionalelor orale poate fi redusă (vezi punctul 4.5); - Dacă o femeie este gravidă sau planifică o sarcină, trebuie reevaluată necesitatea tratamentului antiepileptic. În sarcină, fenitoina trebuie utilizată doar în urma unei evaluări atente a raportului risc/beneficiu; - Dacă este posibil, fenitoina trebuie prescrisă în monoterapie în timpul sarcinii; - Tratamentul antiepileptic nu trebuie întrerupt brusc în timpul sarcinii, deoarece poate declanşa crize de întrerupere care pot dăuna atât mamei cât şi fătului; - În timpul organogenezei, în special între zilele de gestaţie 20 şi 40, trebuie administrată cea mai mică doză necesară pentru controlul crizelor, deoarece incidenţa malformaţiilor depinde în mod evident de mărimea dozei. Concentraţiile plasmatice ale fenitoinei scad în timpul sarcinii şi cresc după naştere atingând valorile dinainte de sarcină. Din acest motiv se recomandă determinarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei pe toată perioada sarcinii şi după naştere; - Pentru a preveni complicaţiile hemoragice la nou-născuţi, vitamina K1 trebuie administrată profilactic mamei în ultimele săptămâni de sarcină şi, ulterior, nou-născutului; - Este recomandată profilaxia cu acid folic; - Gravidelor trebuie să le fie oferită posibilitatea unui diagnostic ecografic de înaltă rezoluţie. Alăptarea În timpul tratamentului cu fenitoină nu se recomandă alăptarea, deoarece cantităţi mici din substanţa activă se excretă în laptele uman. Concentraţia fenitoinei în laptele matern este aproximativ o treime din concentraţia plasmatică a mamei. Dacă mama doreşte totuşi să alăpteze, copilul trebuie supravegheat pentru a observa eventualele tulburări de creştere în greutate şi o nevoie mai accentuată de somn.