RCP · PEMETREXED TERAPIA 500 mg

Doze Pemetrexed Terapia trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei.

Pemetrexed Terapia în asociere cu cisplatină Doza recomandată de Pemetrexed Terapia este de 500 mg/m2 (aria suprafeţei corporale), administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este 75 mg/m2 aria suprafeţei corporale, perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei cu pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea şi, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice cu privire la administrarea dozelor).

Pemetrexed Terapia în monoterapie La pacienţii trataţi pentru cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară, doza recomandată de Pemetrexed Terapia este 500 mg/m2 (aria suprafeţei corporale), administrată ca perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.

Premedicaţie Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un corticosteroid cu o zi înainte, în ziua administrării de premetrexed şi o zi după aceea. Corticosteroidul trebuie să fie administrat în doză echivalentă cu doza de dexametazonă 4 mg, administrată oral, de două ori pe zi (vezi pct.4.4).

Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimente cu vitamine (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare administrării primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară administrării primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed.

Monitorizare La pacienţii cărora li se administrează pemetrexed, înaintea administrării fiecărei doze, trebuie efectuată hemoleucograma completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu al chimioterapiei, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm 3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100 000 celule/mm2.

Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.

Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie să fie ≤ 3 ori decât limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină, AST şi ALT ≤ 5 ori decât limita

2 superioară a valorii normale sunt acceptabile, dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.

Ajustări ale dozei Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale parametrilor hematologice sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcţie de recuperare, dozele trebuie ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 şi 3, care se aplică pentru pemetrexed Terapia utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.

Tabelul 1. Tabel pentru modificarea dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) și cisplatină - toxicitate hematologică NAN minim < 500/mm3 și număr minim de 75% din doza anterioară (atât pentru trombocite ≥ 50000/mm3 pemetrexed cât și pentru cisplatină) Număr minim de trombocite < 50000/mm3 indiferent 75% din doza anterioară (atât pentru de valoarea minimă a NAN pemetrexed cât și pentru cisplatină) Număr minim de trombocite < 50000/mm 3 însoțit 50% din doza anterioară (atât pentru de sângerarea, indiferent de valoarea minimă a pemetrexed cât și pentru cisplatină) NAN a Aceste criterii corespund definiției de sângerare de grad ≥ 2 conform Criteriilor commune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (CTC v2.0; NCI 1998).

Dacă pacienții dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea), administrarea pemetrexed trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandarile din Tabelul 2.

Tabelul 2. Tabel pentru modificarea dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) și cisplatină - toxicitate non-hematologică a, b Doza de pemetrexed Doza de cisplatină (mg/m2) (mg/m2) Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu excepţia mucozitei 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară Orice diaree care necesită spitalizare (indiferent de grad) sau diaree de grad 3 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară sau 4 Mucozită de grad 3 sau 4 50% din doza anterioară 100% din doza anterioară a Conform criteriilor comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998) b Excluzând neurotoxicitatea

În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de pemetrexed şi de cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4. Tabelul 3. Tabelul de modificarea a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - neurotoxicitate

3 2 100% din doza anterioară 50% din doza anterioară a Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)

Tratamentul cu pemetrexed trebuie întrerupt dacă după 2 scăderi succesive ale dozelor un pacient prezintă orice toxicitate hematologică sau non-hematologică de grad 3 sau 4, sau imediat dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii cu vârsta de 65 ani sau mai mult prezintă risc crescut de reacții adverse, în comparaţie cu pacienţii cu vârsta mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.

Copii şi adolescenţi Pemetrexed Terapia nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici.

Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA) Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării pemetrexed sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri, utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct.4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu au fost identificate relaţii între AST (SGOT), ALT (SGPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cu valori ale bilirubemiei > 1,5 ori limita superioară a valorii normale şi/sau valori serice ale transaminazelor > 3,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.

Mod de administrare:

Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării Pemetrexed Terapia, vezi pct. 6.6.

Pemetrexed Terapia trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea Pemetrexed Terapia înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de exemplu aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) poate determina prelungirea peroadei de clearance a pemetrexedului. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance- ul creatininei trebuie atent monitorizat. Administrarea concomitentă de pemetrexed cu inhibitori OAT3 („organic anion transporter 3” - transportorul organic anionic 3) (de exemplu probenecid, penicilină, inhibitori ai pompei de protoni (IPP)) pot determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Asocierea acestor medicamente cu pemetrexed trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum ar fi ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să crească frecvenţa evenimentelor adverse la pemetrexed. Prin urmare, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic în doze mai mari concomitent cu pemetrexed. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la 79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu ibuprofen sau acid acetilsalicilic) în doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte de cura de terapie, în ziua administrării de pemetrexed şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4). În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai îndelungat, cum sunt piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte de cura de terapie, în ziua şi cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie şi toxicitate gastrointestinală. Pemetrexed prezintă o metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani arată că nu se prevede o inhibare semnificativă clinic a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2, determinată de către pemetrexed. Interacţiuni comune ale tuturor citotoxicelor Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplazii, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Variabilitatea intra - individuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale. Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene - risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3). Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie indusă de boala de bază. Se va utiliza un vaccin cu virus inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă / Contracepţia la femei şi bărbaţi Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Femeile de vârstă fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pemetrexed și timp de până la 6 luni după acesta. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să folosească metode contraceptive eficace și să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Sarcina Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide, dar se suspectează că, la fel ca alţi antimetaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animal au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după luarea atentă în considerare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfatuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea tratamentului.