RCP · PEMETREXED SUN 500 mg

Doze

Pemetrexed trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Pemetrexed în asociere cu cisplatină Doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m² de suprafaţă corporală (SC), administrată sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărui ciclu de tratament de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este de 75 mg/m² SC administrată sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de tratament de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice privind administrarea dozelor).

Pemetrexed în monoterapie Pentru tratamentul neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule mici la pacienţi cărora li s-a administrat chimioterapie anterioară, doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m2 SC, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de tratament cu durata de 21 zile.

Schemă de premedicaţie Pentru a scădea incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse cutanate, trebuie administrat un glucocorticoid cu o zi înainte, în ziua administrării de premetrexed şi o zi după aceea. Glucocorticoidul trebuie administrat în doză echivalentă cu 4 mg dexametazonă, pe cale orală, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze de asemenea suplimentare vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs care să conţină multivitamine şi acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întreaga durată a tratamentului şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie să li se administreze, de asemenea, o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi apoi o dată la fiecare trei cicluri de tratament. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed.

Monitorizare Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin efectuarea unei hemograme complete, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3. Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min. Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (AST sau TGO) şi alanin amino-transferaza (ALT sau TGP) trebuie să fie ≤ 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale. Valorile fosfatazei alcaline, AST şi ALT ≤

2 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.

Ajustări ale dozei Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu de tratament trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărătorilor hematologice sau pe valoarea maximă a toxicităţii nehematologice din ciclul de tratament precedent. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcţie de recuperare, dozele trebuie ajustate folosind recomandările din Tabelele 1, 2 şi 3, care se aplică pentru pemetrexed utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.

Tabelul 1 - Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină – toxicitate hematologică NAN minim < 500 /mm3 şi număr minim de 75% din doza anterioară (atât pentru pemetrexed trombocite ≥ 50000 /mm³ cât şi pentru cisplatină)

Număr minim de trombocite < 50000 /mm³ 75% din doza anterioară (atât pentru pemetrexed indiferent de NAN minim cât şi pentru cisplatină) Număr minim de trombocite < 50000/mm3 50% din doza anterioară (atât pentru pemetrexed însoţit de sângerarea, indiferent de NAN minim cât şi pentru cisplatină) a Acest criteriu semnifică sângerare de grad ≥ 2 conform definiţiei standard din Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (v2.0; NCI 1998).

Dacă pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea), administrarea pemetrexed trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea anterioară tratamentului. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandările din Tabelul 2.

Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină – toxicitate nehematologică a, b Doza de pemetrexed Doza de cisplatină (mg/m²) (mg/m²) Orice toxicitate de gradul 3 sau 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară 4, cu excepţia mucozitei Orice diaree care necesită 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară spitalizare (indiferent de grad) sau diaree de gradul 3 sau 4. Mucozită de gradul 3 sau 4 50% din doza anterioară 100% din doza anterioară a Conform Criteriilor de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)) b Excluzând neurotoxicitatea

În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de pemetrexed şi de cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă tratamentul dacă se observă neurotoxicitate de gradul 3 sau 4.

Tabelul 3 - Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină – neurotoxicitate Grad CTCa Doza de pemetrexed (mg/m²) Doza de cisplatină (mg/m²)

a Conform Criteriilor de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998))

Tratamentul cu pemetrexed trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor, dacă pacientul dezvoltă orice tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de gradul 3 sau 4, sau imediat, dacă se observă neurotoxicitate de gradul 3 sau 4.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze faptul că pacienţii în vârstă de 65 ani sau peste prezintă risc crescut de reacţii adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte scăderi ale dozelor în afara celor recomandate pentru toţi pacienţii.

Copii şi adolescenţi Pemetrexed nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi neoplasm pulmonar fără celule mici.

Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard cockcroft şi gault sau rata filtrării glomerulare măsurată prin metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA) Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu un clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei în afara celor recomandate pentru toţi pacienţii. Datele privind utilizarea pemetrexed la pacienţi cu un clearance al creatininei sub 45 ml/min sunt insuficiente; prin urmare utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu au fost identificate corelaţii între AST (SGOT), ALT (SGPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexedului. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum sunt cei cu bilirubină > 1,5 ori faţă de limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori faţă de limita superioară a valorii normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori faţă de limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.

Mod de administrare:

Pemetrexed este pentru administrare intravenoasă. Pemetrexed trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de tratament cu durata de 21 zile.

Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării medicamentului și pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a medicamentelor nefrotoxice (de exemplu aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi pe bază de platină, ciclosporină) poate determina întârzierea eliminării pemetrexedului. Această asociere trebuie utilizată cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie monitorizat cu atenţie. Administrarea concomitentă de pemetrexed cu inhibitori OAT3 („organic anion transporter 3” - transportorul organic anionic 3)(de exemplu probenecid, penicilină, inhibitori ai pompei de protoni (IPP)) determină întârzierea clearance-ului pemetrexed. Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu pemetrexed trebuie efectuată cu prudenţă. La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum este ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexedului şi, în consecinţă, să crească frecvenţa reacţiilor adverse ale pemetrexedului. Prin urmare, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mai mari de AINS sau acid acetilsalicilic, în asociere cu pemetrexed. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 45 şi

79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed şi AINS (de exemplu ibuprofen) sau acid

acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată cu 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4). În absenţa datelor cu privire la interacţiunea posibilă cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai îndelungat, cum sunt piroxicam sau rofecoxib, administrarea concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării şi timp de cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie şi toxicitate gastro-intestinală. Pemetrexed este supus unei metabolizări hepatice limitate. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani indică faptul că nu se anticipează determinarea de către pemetrexed a unei inhibiţii semnificative clinic a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2. Interacţiuni comune tuturor citostaticelor Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplasm, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Variabilitatea intraindividuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratamentul pacientului cu anticoagulante orale. Administrare concomitentă contraindicată: Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3). Administrare concomitentă nerecomandată: Vaccinuri vii atenuate (cu excepţia vaccinului împotriva febrei galbene, la care este contraindicată administrarea concomitentă) - risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie din cauza afecţiunii subiacente. Se va utiliza un vaccin inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la femei şi bărbaţi Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pemetrexed şi timp de până la 6 luni după încheierea acestuia. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să folosească metode contraceptive eficace și să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Sarcina Nu există date provenite din utilizarea pemetrexedului la femeile gravide, dar se suspectează că, similar altor antimetaboliţi, pemetrexedul determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.) Pemetrexed nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care este strict necesar şi după o evaluare atentă a necesităţilor pentru mamă şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă pemetrexedul se elimină în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu pemetrexed (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului.