RCP · PAZOPANIB TEVA 400 mg

Tratamentul cu Pazopanib Teva trebuie iniţiat doar de către medici cu experienţă în administrarea medicamentelor antineoplazice.

Doze

Adulţi Doza recomandată de pazopanib pentru tratamentul CCR şi SŢM este de 800 mg o dată pe zi.

Modificări ale dozei Modificarea dozei (scădere sau creștere) se face progresiv, cu reduceri sau creşteri de câte 200 mg în funcţie de tolerabilitatea individuală, pentru a controla reacţiile adverse. Doza de pazopanib nu trebuie să depăşească 800 mg.

Copii şi adolescenţi Pazopanib nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 2 ani, din cauza preocupărilor referitoare la siguranţa legată de dezvoltarea şi maturarea organelor (vezi pct. 4.4 şi 5.3).

Siguranţa şi eficacitatea pazopanib la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani nu au fost încă stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Vârstnici Există date limitate privind utilizarea pazopanib la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste. În general, în studiile cu pazopanib efectuate la pacienţi cu CCR nu au fost observate diferenţe semnificative clinic privind siguranţa administrării pazopanib la pacienţii cu vârsta de cel puţin 65 de ani comparativ cu pacienţii mai tineri. Din experienţa clinică nu s-au identificat diferenţe între răspunsurile pacienţilor vârstnici şi ale celor mai tineri, însă nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unii pacienţi mai vârstnici.

Insuficienţă renală Este puţin probabil ca insuficienţa renală să aibă un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii pazopanib, dată fiind excreţia renală redusă a pazopanib şi a metaboliţilor acestuia (vezi pct. 5.2). Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei peste 30 ml/minut. Se recomandă precauţie la pacienţii cu clearance al creatininei sub 30 ml/minut, întrucât nu există experienţă privind utilizarea pazopanib la această grupă specială de pacienţi.

Insuficienţă hepatică Recomandările de dozaj la pacienţii cu insuficienţă hepatică se bazează pe studiile de farmacocinetică pentru pazopanib la pacienţii cu diferite grade de insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Înaintea şi în timpul tratamentului cu pazopanib, toţi pacienţii trebuie să efectueze teste pentru funcţia hepatică pentru a determina dacă prezintă insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4). Administrarea pazopanib la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată trebuie făcută cu precauţie şi sub monitorizarea atentă a tolerabilităţii. 800 mg pazopanib administrat o dată pe zi este doza recomandată la pacienţii cu modificări uşoare ale testelor serice hepatice (definite fie ca valori normale ale bilirubinei şi orice creştere a valorilor alaninaminotransferazei (ALT), fie ca o creştere a valorilor bilirubinei (>35% pentru bilirubina directă) de până la 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSN) independent de valorile ALT). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (definită ca o creştere a bilirubinei >1,5 până la 3 x LSN independent de valorile ALT) se recomandă o doză redusă de pazopanib, de 200 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Pazopanib nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (definită ca valoarea bilirubinei totale >3 x LSN indiferent de valoarea ALT). Vezi pct. 4.4 pentru monitorizarea hepatică şi modificarea dozelor la pacienţii cu hepatotoxicitate indusă de medicament.

Mod de administrare Pazopanib Teva este pentru administrare orală. Acesta trebuie administrat fără alimente, cu cel puţin o oră înainte de masă sau la cel puţin două ore după masă (vezi pct. 5.2). Comprimatele filmate trebuie înghiţite întregi, cu apă, şi nu trebuie sfărâmate sau mestecate (vezi pct. 5.2).

Efectele altor medicamente asupra pazopanib Studiile in vitro au sugerat că metabolizarea pe calea oxidativă a pazopanib la nivelul microzomilor hepatici umani este mediată în principal de CYP3A4, contribuţiile CYP1A2 şi CYP2C8 fiind minore. Drept urmare, inhibitorii şi inductorii CYP3A4 pot influenţa metabolizarea pazopanib. Inhibitorii CYP3A4, P-gp, BCRP Pazopanib este un substrat pentru CYP3A4, P-gp şi BCRP. Administrarea concomitentă a pazopanib (400 mg administrat în doză unică zilnică) cu un inhibitor puternic al CYP3A4 şi P-gp, şi anume ketoconazol (400 mg administrat în doză unică zilnică) timp de

5 zile consecutive, a determinat creşterea cu 66% şi, respectiv, 45% a a valorilor ASC(0-24) medii şi

Cmax pentru pazopanib, comparativ cu administrarea în monoterapie a pazopanib (400 mg în doză unică zilnică, administrat timp de 7 zile). Comparaţia parametrilor farmacocinetici dintre valorile Cmax pentru pazopanib (valori medii cuprinse între 27,5 şi 58,1 μg/ml) şi valorile ASC(0-24) (valori medii cuprinse între 48,7 şi 1040 μg*oră/ml) după administrarea în monoterapie a 800 mg pazopanib şi după administrarea a 400 mg pazopanib concomitent cu 400 mg ketoconazol (Cmax medie 59,2 μg/ml, ASC(0-24) medie 1300 μg*oră/ml) a arătat că, în prezenţa unui inhibitor puternic al CYP3A4 şi P-gp, o reducere a dozei la 400 mg pazopanib în doză unică zilnică va duce, la majoritatea pacienţilor, la o expunere sistemică similară celei observate după administrarea în monoterapie a 800 mg pazopanib în doză unică zilnică. Cu toate acestea, unii dintre pacienţi pot prezenta expunere sistemică mai mare la pazopanib decât cea care a fost observată după administrarea în monoterapie a 800 mg pazopanib. Administrarea pazobanib concomitent cu alţi inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, claritromicină, atazanavir, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină, voriconazol) poate creşte concentraţiile plasmatice ale pazopanib. Sucul de grapefruit conţine un inhibitor al CYP3A4 şi, de asemenea, poate creşte concentraţiile plasmatice ale pazopanib. Administrarea concomitentă a 1500 mg lapatinib (substrat pentru şi inhibitor slab al CYP3A4 şi P-gp şi inhibitor puternic al BCRP) cu 800 mg pazopanib a determinat o creştere cu aproximativ 50 până la 60% a valorilor ASC(0-24) medii şi Cmax pentru pazopanib, comparativ cu administrarea în monoterapie a 800 mg pazopanib. Inhibarea P-gp şi/sau a BCRP indusă de către lapatinib a contribuit, probabil, la expunerea crescută la pazopanib. Administrarea concomitentă de pazopanib cu un inhibitor al CYP3A4, P-gp şi BCRP, cum este lapatinib, va determina o creştere a concentraţiilor plasmatice de pazopanib. Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai P-gp sau BCRP poate, de asemenea, influenţa expunerea la pazopanib şi distribuţia acestuia, incluzând distribuţia la nivelul sistemului nervos central (SNC). Trebuie evitată administrarea concomitentă de pazopanib cu un inhibitor puternic al CYP3A4 (vezi pct. 4.4). În cazul în care nu este disponibilă nicio alternativă la un inhibitor puternic al CYP3A4, acceptabilă din punct de vedere medical, în timpul administrarii concomitente doza de pazopanib trebuie redusă la 400 mg zilnic. În astfel de cazuri, trebuie acordată atenţie deosebită reacţiilor adverse la medicament şi poate fi luată în considerare reducerea ulterioară a dozei, dacă sunt observate reacţii adverse posibil asociate medicamentului. Asocierea cu inhibitori puternici ai P-gp sau BCRP trebuie evitată, sau în cazul administrării concomitente, se recomandă alegerea unui medicament alternativ, fără sau cu potenţial minim de inhibare a P-gp sau BCRP. Inductorii CYP3A4, P-gp, BCRP Inductorii CYP3A4, cum este rifampicina, pot scădea concentraţiile plasmatice de pazopanib. Administrarea concomitentă a pazopanib cu inductori puternici ai P-gp sau BCRP poate influenţa expunerea la pazopanib şi distribuţia acestuia, incluzând distribuţia la nivelul SNC. În cazul administrării concomitente, se recomandă alegerea unui medicament alternativ, fără sau cu potenţial minim de inducţie enzimatică sau a transportorilor. Efectele pazopanib asupra altor medicamente Studiile in vitro efectuate pe microzomi hepatici umani au demonstrat că pazopanib inhibă enzimele CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 şi 2E1. La om, inducţia potenţială a CYP3A4 uman a fost demonstrată printr-o metodă PXR in vitro. Studiile de farmacologie clinică, în cadrul cărora s-a administrat o doză de pazopanib de 800 mg o dată pe zi, au demonstrat că pazopanib nu are un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii cafeinei (substrat standard pentru CYP1A2), warfarinei (substrat standard pentru CYP2C9) sau omeprazolului (substrat standard pentru CYP2C19) la pacienţii cu neoplasm. Pazopanib a determinat o creştere de aproximativ 30% ale ASC medii şi Cmax ale midazolamului (substrat standard pentru CYP3A4) şi creşteri de 33% până la 64% ale raportului dintre concentraţiile dextrometrofan şi dextrofan din urină, după administrarea orală a dextrometorfanului (substrat standard pentru CYP2D6). Administrarea de pazopanib în doză de 800 mg o dată pe zi concomitent cu paclitaxel în doză de 80 mg/m2 (substrat pentru CYP3A4 şi CYP2C8) o dată pe săptămână a determinat o creştere medie de 26% a ASC, respectiv o creştere medie de 31% a Cmax ale paclitaxelului. Pe baza CI50 in vitro şi a valorilor plasmatice in vivo ale Cmax, metaboliţii pazopanib GSK1268992 şi GSK1268997 pot contribui la efectul inhibitor net al pazopanib asupra BCRP. Mai mult, nu poate fi exclusă inhibarea BCRP şi P-gp de către pazopanib la nivelul tractului gastrointestinal. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a pazopanib cu alte substrate ale BCRP şi P-gp administrate oral. In vitro, pazopanib a inihibat polipeptidul uman transportor al anionilor organici (organic anion transporting polypeptide, OATP1B1). Nu poate fi exclusă posibilitatea ca pazopanib să influenţeze farmacocinetica substratelor OATP1B1 (de exemplu statine, vezi mai jos „Efectele utilizării concomitente a pazopanib cu simvastatină”). In vitro, pazopanib este un inhibitor al enzimei uridin difosfat glucuronil-transferaza 1A1 (UGT1A1). Metabolitul activ al irinotecan, SN-38, este un substrat pentru OATP1B1 şi UGT1A1. Administrarea concomitentă de pazopanib în doză unică zilnică de 400 mg cu cetuximab 250 mg/m2 şi irinotecan 150 mg/m2 a determinat o creştere de aproximativ 20% a expunerii sistemice la SN-38. Este posibil ca pazopanib să aibă un efect mai puternic asupra expunerii la SN-38 la pacienţii cu polimorfism UGT1A1*28 comparativ cu pacienţii cu alelele de tip sălbatic. Cu toate acestea, genotipul UGT1A1 nu a indicat întotdeauna efectul pazopanib asupra expunerii la SN-38. Trebuie manifestată precauţie la administrarea concomitentă a pazopanib cu substrate ale UGT1A1. Efectele utilizării concomitente a pazopanib cu simvastatină Utilizarea concomitentă a pazopanib cu simvastatină măreşte incidenţa de creştere a valorilor serice ale ALT. Rezultatele obţinute dintr-o meta-analiză care a utilizat date cumulate din studiile clinice cu pazopanib au arătat că o valoare serică a ALT >3 x LSN a fost raportată la 126/895 (14%) dintre pacienţii care nu au utilizat statine, comparativ cu 11/41 (27%) dintre pacienţii care au utilizat concomitent simvastatină (p=0,038). Dacă un pacient căruia i se administrează concomitent simvastatină prezintă creşteri ale valorilor serice ale ALT, trebuie urmate recomandările referitoare la dozele de pazopanib şi trebuie întreruptă administrarea simvastatinei (vezi pct. 4.4). În plus, utilizarea concomitentă a pazopanib cu alte statine trebuie realizată cu precauţie, pentru că datele disponibile sunt insuficiente pentru a evalua impactul acestora asupra valorilor serice ale ALT. Nu poate fi exclus faptul ca pazopanib să influenţeze farmacocinetica altor statine (de exemplu atorvastatină, fluvastatină, pravastatină, rosuvastatină). Efecte ale alimentelor asupra pazopanib Administrarea pazopanib cu alimente bogate sau sărace în grăsimi determină creşterea de aproximativ

2 ori a ASC şi Cmax. Drept urmare, pazopanib trebuie administrat cu cel puţin 1 oră înainte de sau la 2

ore după masă. Medicamente care cresc pH-ul gastric Administrarea concomitentă de pazopanib cu esomeprazol scade biodisponibilitatea pazopanibului cu aproximativ 40% (ASC şi Cmax) prin urmare, administrarea concomitentă a pazopanib cu medicamente care cresc pH-ul gastric trebuie evitată. Dacă din punct de vedere medical este necesară administrarea concomitentă a unui inhibitor de pompă de protoni (IPP) se recomadă ca doza de pazopanib să fie luată o dată pe zi, seara, pe stomacul gol, concomitent cu un IPP. Dacă din punct de vedere medical este necesară administrarea concomitentă a unui antagonist al receptorilor H2, pazopanib trebuie administrat pe stomacul gol, cu cel puţin 2 ore înainte şi cel puţin 10 ore după administrarea dozei de antagonist al receptorilor H2. Pazopanib trebuie luat cu cel puţin o oră înainte şi cel puţin 2 ore după administrarea antiacidelor cu durată scurtă de acţiune. Recomandările privind modul în care IPP-urile şi antagoniştii receptorilor H2 pot fi administraţi concomitent cu alte medicamente se bazează pe consideraţii fiziologice.

Sarcina/ Contracepția la bărbați și femei Nu există date adecvate privind utilizarea pazopanib la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Pazopanib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu pazopanib. Dacă pazopanib este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timp ce se află sub tratament cu pazopanib, trebuie explicat pacientei riscul potenţial pentru făt. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de minim 2 săptămâni după ultima doză de pazopanib şi să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu pazopanib. Pacienții de sex masculin (inclusiv cei care au efectuat vasectomie) trebuie să utilizeze prezervativul când întrețin relații sexuale în timpul tratamentului cu pazopanib și timp de minimum 2 săptămâni de la ultima doză de pazopanib pentru a evita posibila expunere la medicament a partenerelor lor gravide și a partenerelor lor de sex feminin aflate la vârstă fertilă. Alăptarea Siguranţa utilizării pazopanib în timpul alăptării nu este cunoscută. Nu se cunoaşte dacă pazopanib sau metaboliții săi se elimină în laptele uman. Nu există date cu privire la eliminarea pazopanib în lapte la animale. Un risc pentru sugarul alăptat nu poate fi exclus. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu pazopanib. Fertilitatea Studiile la animale indică faptul că fertilitatea masculină şi feminină pot fi influenţate de tratamentul cu pazopanib (vezi pct. 5.3).