RCP · PAZENIR

Pazenir trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specialist oncolog, în unități specializate în administrarea medicamentelor citotoxice. Acesta nu trebuie utilizat în locul sau substituit cu alte forme farmaceutice ale paclitaxelului.

Doze

Cancer de sân Doza de Pazenir recomandată este de 260 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 30 de minute, o dată la 3 săptămâni.

Ajustarea dozei în timpul tratamentului cancerului de sân La pacienții care prezintă neutropenie severă (număr de neutrofile < 500 celule/mm3 timp de o săptămână sau mai mult) sau neuropatie senzorială severă în timpul tratamentului cu Pazenir, doza trebuie redusă la 220 mg/m2 pentru administrările ulterioare. În urma reapariției neutropeniei severe sau a neuropatiei senzoriale severe trebuie efectuată o nouă reducere a dozei, la 180 mg/m2. Pazenir nu trebuie administrat până când numărul de neutrofile nu revine la > 1500 celule/mm3. Pentru neuropatia senzorială de Gradul 3, se întrerupe tratamentul până la revenirea la Gradul 1 sau 2, urmată de o

2 reducere a dozei pentru toate administrările ulterioare.

Adenocarcinom pancreatic Doza recomandată de Pazenir în asociere cu gemcitabină este de 125 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 30 minute, în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui interval de 28 zile. Doza recomandată de gemcitabină, administrată în asociere, este de 1000 mg/m2 administrată intravenos în decurs de 30 minute, imediat după terminarea administrării Pazenir în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui interval de 28 zile.

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului pentru adenocarcinom pancreatic

Tabelul 1: Reducerea nivelului de dozare la pacienți cu adenocarcinom pancreatic

de dozare

A doua reducere a 75 600 nivelului de dozare

Dacă este necesară reducerea suplimentară a Se întrerupe tratamentul Se întrerupe tratamentul nivelului de dozare

Tabelul 2: Modificări ale dozei pentru neutropenie și/sau trombocitopenie la începutul unui interval sau în timpul unui interval la pacienți cu adenocarcinom pancreatic

Număr de Ziua Numărătoare NAN Doza de trombocite Doza de Pazenir intervalului (celule/mm3) gemcitabină (celule/mm3) Întârzierea administrării dozelor până la Ziua 1 < 1500 SAU < 100000 refacerea numărului

Ziua 15: Dacă dozele din ziua 8 s-au administrat fără modificări: Se administrează tratament cu nivelul de dozare din ziua 8 și se continuă cu factori de creștere leucocitari (LEU) Day 15 ≥ 500 dar < 1000 SAU ≥ 50000 dar < 75000 SAU Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare de la dozele din ziua 8 < 500 SAU < 50000 Oprirea administrării dozelor Ziua 15: Dacă dozele din ziua 8 au fost reduse: Se revine la nivelurile de dozare din ziua 1 și se continuă cu factori de Ziua 15 ≥ 1000 ȘI ≥ 75000 creștere leucocitari SAU Se administrează tratament cu aceleași

Se administrează tratament cu aceleași niveluri de dozare ca în ziua 8 și se continuă cu factori de creștere ≥ 500 dar < 1000 SAU ≥ 50000 dar < 75000 leucocitari SAU Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare de la dozele din ziua 8 < 500 SAU < 50000 Oprirea administrării dozelor

Ziua 15: Dacă dozele din ziua 8 au fost întrerupte: Se revine la nivelurile de dozare din ziua 1 și se continuă cu factori de creștere leucocitari Ziua 15 ≥ 1000 ȘI ≥ 75000 SAU Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare de la dozele din ziua 1 Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare și se continuă cu factori de creștere leucocitari ≥ 500 dar < 1000 SAU ≥ 50000 dar < 75000 SAU Se reduc dozele cu 2 niveluri de dozare de la dozele din ziua 1 < 500 SAU < 50000 Oprirea administrării dozelor Abrevieri: NAN=număr absolut de neutrofile; LEU=leucocite

Tabelul 3: Modificări ale dozelor pentru alte reacții adverse la medicament la pacienții cu adenocarcinom pancreatic Reacții adverse la medicament Doza de Pazenir Doze de gemcitabină (RAM) Neutropenie febrilă: de Se oprește administrarea dozelor până la dispariția febrei și gradul 3 sau 4 NAN ≥ 1500; se reia la următorul nivel inferior de dozarea Se oprește administrarea dozei până când apare o ameliorare

se reia la următorul nivel inferior de dozarea Toxicitate cutanată: Se reduce până la următorul nivel inferior de dozarea; se de gradul 2 sau 3 întrerupe tratamentul dacă RAM persistă Toxicitate Se oprește administrarea dozei până când apare o gastrointestinală: ameliorare până la ≤ Gradul 1; Mucozită de gradul 3 sau se reia la următorul nivel inferior de dozarea diaree aVezi tabelul 1 pentru reducerile nivelurilor de dozare

Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici Doza recomandată de Pazenir este de 100 mg/m2, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă pe parcursul a 30 de minute în Zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui ciclu de 21 de zile. Doza recomandată de carboplatină este de ASC = 6 mg•min/ml numai în Ziua 1 a fiecărui ciclu de 21 de zile, administrarea începând imediat după terminarea administrării de Pazenir.

Ajustarea dozei în timpul tratamentului cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici Pazenir nu trebuie să se administreze în Ziua 1 a unui ciclu până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu este ≥ 1500 celule/mm3 și numărul de trombocite nu este ≥ 100000 celule/mm3. Pentru fiecare doză săptămânală ulterioară de Pazenir, pacienții trebuie să aibă NAN ≥ 500 celule/mm3 și

4 trombocitele > 50000 celule/mm3; în caz contrar, administrarea dozei va fi oprită până la recuperarea valorilor. La recuperarea valorilor, administrarea dozei se va relua în săptămâna următoare, conform criteriilor din Tabelul 4. Doza ulterioară se va reduce numai în cazul în care criteriile din Tabelul 4 sunt întrunite.

Tabelul 4: Reduceri ale dozelor pentru toxicități hematologice la pacienții cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici Toxicitate hematologică Apariție Doza de Pazenir Doza de (mg/m2)1 carboplatină (ASC mg•min/ml)1 Nivel minim NAN < 500/mm cu febră 3

Întârzierea următorului ciclu din cauza neutropeniei persistente2 (Nivel minim NAN < 1500/mm3) SAU Nivel minim NAN < 500/mm3 timp de > 1 săptămână Prima 75 4,5 Nivel minim trombocite < 50000/mm3 A doua Se întrerupe tratamentul 1În Ziua 1 a ciclului de 21 zile, se reduce doza de Pazenir și carboplatină simultan. În Zilele 8 și 15 ale ciclului de 21 zile, se

reduce doza de Pazenir; doza de carboplatină se reduce în ciclul următor. 2Maxim 7 zile după doza programată pentru Ziua 1 a ciclului următor.

Pentru toxicitatea cutanată de Gradul 2 sau 3, diareea de Gradul 3 sau mucozita de Gradul 3, se întrerupe tratamentul până la ameliorarea toxicității ≤ Gradul 1, apoi se reîncepe tratamentul conform îndrumărilor din Tabelul 5. Pentru neuropatia periferică ≥ Gradul 3, se oprește tratamentul până la rezolvarea la ≤ Gradul 1. Tratamentul poate fi reluat la următorul nivel de doză inferior în ciclurile ulterioare, conform îndrumărilor din Tabelul 5. Pentru orice altă toxicitate non-hematologică de Gradul 3 sau 4, se întrerupe tratamentul până la ameliorarea toxicității ≤ Gradul 2, apoi se reîncepe tratamentul conform îndrumărilor din Tabelul 5.

Tabelul 5: Reduceri ale dozelor pentru toxicități non-hematologice la pacienții cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici Toxicitate non-hematologică Apariție Doza de Pazenir Doza de (mg/m2)1 carboplatină (ASC mg•min/ml)1

Neuropatie periferică ≥ Gradul 3 Orice altă toxicitate non-hematologică de Gradul 3 sau 4 Toxicitate cutanată, diaree sau mucozită Prima Se întrerupe tratamentul de Gradul 4 1În Ziua 1 a ciclului de 21 zile, se reduce doza de Pazenir și carboplatină simultan. În Zilele 8 și 15 ale ciclului de 21 zile, se

reduce doza de Pazenir; doza de carboplatină se reduce în ciclul următor.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență hepatică Pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (valori ale bilirubinei totale > 1 și ≤ 1,5 x LSN și ale aspartat aminotransferazei [AST] ≤ 10 x LSN), nu sunt necesare ajustări ale dozei, indiferent de indicația terapeutică. Tratamentul este similar cu cel al pacienților cu funcție hepatică normală.

Pentru pacienții cu cancer de sân metastatic și cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici și insuficiență hepatică moderată până la severă (valori ale bilirubinei totale > 1,5 și ≤ 5 x LSN și

5 AST ≤ 10 x LSN) se recomandă o scădere cu 20% a dozei. Doza redusă poate fi apoi crescută până la doza pentru pacienții cu funcție hepatică normală, dacă pacientul tolerează tratamentul timp de cel puțin două cicluri (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Pentru pacienții cu adenocarcinom pancreatic metastatic și insuficiență hepatică moderată până la severă, nu sunt disponibile date suficiente pentru a permite recomandări privind doza (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Pentru pacienții cu valori ale bilirubinei totale > 5 x LSN sau AST > 10 x LSN, nu sunt disponibile date suficiente pentru a permite recomandări privind doza, indiferent de indicația terapeutică (vezi pct. 4.4. și 5.2).

Insuficiență renală Ajustarea dozei inițiale de Pazenir nu este necesară la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance-ul creatininei estimat ≥ 30 și < 90 ml/min). Nu sunt disponibile date suficiente pentru a recomanda modificări ale dozei de Pazenir la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiul terminal (clearance-ul creatininei estimat < 30 ml/min). (vezi pct. 5.2).

Vârstnici La pacienții cu vârsta de 65 ani și peste nu se recomandă reduceri suplimentare ale dozelor, altele decât cele specifice tuturor pacienților.

Dintre cei 229 pacienți cărora li s-a administrat monoterapie cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană pentru cancerul de sân, în cadrul unui studiu randomizat, 13% aveau vârsta de cel puțin 65 ani și < 2% aveau vârsta de 75 ani și peste. Nicio reacție toxică nu a apărut considerabil mai frecvent la pacienții cu vârsta de cel puțin 65 ani la care s-au administrat nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană. Cu toate acestea, o analiză ulterioară realizată la 981 de pacienți cărora li s-a administrat monoterapie cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană pentru cancerul de sân metastatic, dintre care 15% aveau vârsta ≥ 65 ani și 2% aveau vârsta ≥ 75 ani, a arătat o incidență mai ridicată a epistaxisului, diareei, deshidratării, epuizării și edemului periferic la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.

Dintre cei 421 pacienți cu adenocarcinom pancreatic cărora li s-au administrat nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în asociere cu gemcitabină în cadrul unui studiu randomizat, 41% aveau vârsta de 65 ani și peste și 10% aveau vârsta de 75 ani și peste. La pacienții cu vârsta de 75 ani și peste, cărora li s-au administrat nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană și gemcitabină, a existat o incidență mai mare a reacțiilor adverse grave și a reacțiilor adverse care au determinat întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Pacienții cu adenocarcinom pancreatic cu vârsta de 75 ani și peste trebuie evaluați cu atenție înainte ca tratamentul să fie luat în considerare (vezi pct. 4.4).

Dintre cei 514 pacienți cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici cărora li s-au administrat nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în asociere cu carboplatină în cadrul studiului randomizat, 31% aveau vârsta de 65 ani și peste și 3,5% aveau vârsta de 75 ani și peste. Evenimentele de mielosupresie, evenimentele de neuropatie periferică și artralgia au fost mai frecvente la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste, comparativ cu pacienții cu vârsta mai mică de 65 ani. Există o experiență limitată privind utilizarea de nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană/carboplatină la pacienți cu vârsta de 75 ani și peste.

Modelul farmacocinetic/farmacodinamic utilizând date provenite de la 125 de pacienți cu tumori solide avansate indică faptul că pacienții cu vârsta ≥ 65 ani pot fi mai susceptibili să dezvolte neutropenie în cadrul primului ciclu de tratament.

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea nanoparticulelor de paclitaxel - albumină serică umană la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Nanoparticulele de paclitaxel - albumină serică umană nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți pentru

6 indicația de cancer de sân metastatic sau adenocarcinom pancreatic ori cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici.

Mod de administrare Pazenir este destinat administrării intravenoase. Administrați dispersia reconstituită de Pazenir pe cale intravenoasă utilizând un set de perfuzie prevăzut cu un filtru de 15 µm. După administrare, se recomandă ca linia intravenoasă să fie spălată cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pentru a asigura administrarea dozei complete.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Metabolizarea paclitaxelului este catalizată parțial de izoenzimele citocromului P450, CYP2C8 și CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Prin urmare, în absența unui studiu farmacocinetic privind interacțiunea medicament-medicament, administrarea paclitaxelului concomitent cu medicamente despre care se știe că inhibă CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu ketoconazol și alte antimicotice imidazolice, eritromicină, fluoxetină, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidină, ritonavir, saquinavir, indinavir și nelfinavir) deoarece toxicitatea paclitaxelului poate fi crescută d in cauza unei expuneri mai mari la paclitaxel. Nu este recomandată administrarea paclitaxelului concomitent cu medicamente despre care se știe că stimulează CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, efavirenz, nevirapină) deoarece eficacitatea poate fi compromisă din cauza unei expuneri mai mici la paclitaxel. Paclitaxelul și gemcitabina nu au o cale metabolică comună. Eliminarea paclitaxelului este determinată în principal prin metabolizare mediată de CYP2C8 și CYP3A4 urmată de excreție biliară, în timp ce gemcitabina este inactivată prin intermediul citidin deaminazei, urmată de excreție urinară. Interacțiunile farmacocinetice între Pazenir și gemcitabină nu au fost evaluate la om. S-a efectuat un studiu farmacocinetic privind nanoparticulele de paclitaxel - albumină serică umană și carboplatina în indicația de cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici. Nu au existat interacțiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic între nanoparticulele de paclitaxel - albumină serică umană și carboplatină. Pazenir este indicat în monoterapie pentru tratamentul cancerului de sân, în asociere cu gemcitabină pentru tratamentul adenocarcinomului pancreatic sau în asociere cu carboplatină pentru tratamentul cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici (vezi pct. 4.1). Pazenir nu trebuie utilizat în asociere cu alte medicamente anticanceroase. Copii și adolescenți Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Pazenir și timp de cel puțin șase luni după administrarea ultimei doze de Pazenir. Pacienților de sex masculin cu partenere de sex feminin cu potențial fertil li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive eficace și să evite să conceapă un copil în timpul tratamentului cu Pazenir și timp de cel puțin trei luni după administrarea ultimei doze de Pazenir. Sarcina Datele privind utilizarea paclitaxelului în timpul sarcinii la femei sunt foarte limitate. Se suspectează că paclitaxelul determină malformații congenitale grave când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze un test de sarcină înainte de începerea tratamentului cu Pazenir. Pazenir nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace, cu excepția cazului în care starea clinică a mamei impune tratament cu paclitaxel. Alăptarea Paclitaxelul și/sau metaboliții săi au fost excretați în laptele șobolanilor în perioada de lactație (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște dacă paclitaxelul se excretă în laptele uman. Din cauza posibilității apariției de reacții adverse grave la sugarii alăptați la sân, Pazenir este contraindicat în timpul alăptării. Alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului. Fertilitatea Nanoparticulele de paclitaxel - albumină serică umană au determinat infertilitate la șobolanii masculi (vezi pct. 5.3). Pe baza constatărilor rezultate din studii la animale, fertilitatea masculină și feminină poate fi compromisă. Pacienții de sex masculin trebuie să ceară sfatul în privința conservării spermei, anterior tratamentului, datorită posibilității de apariție a infertilității ireversibile determinate de tratamentul cu Pazenir.