RCP · PAXLOVID 150 mg+100 mg

Doze

Adulți Doza recomandată la adulți este de 300 mg nirmatrelvir (două comprimate de 150 mg) cu 100 mg ritonavir (un comprimat de 100 mg) toate administrate împreună pe cale orală la fiecare 12 ore timp de 5 zile.

2 Copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste, cu greutatea de cel puțin 20 kg Doza recomandată la copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste, cu greutatea de cel puțin 20 kg, este indicată mai jos, în Tabelul 1.

Tabelul 1: Doza recomandată pentru copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste, cu greutatea de cel puțin 20 kg Grupa de pacienți Doza recomandată 300 mg nirmatrelvir (două comprimate de 150 mg) cu 100 mg Copii și adolescenți ≥ 6 ani ritonavir (un comprimat de 100 mg) toate administrate împreună pe cu greutatea ≥ 40 kg cale orală la fiecare 12 ore timp de 5 zile Copii și adolescenți ≥ 6 ani 150 mg nirmatrelvir (un comprimat de 150 mg) cu 100 mg ritonavir cu greutatea ≥ 20 până la (un comprimat de 100 mg) toate administrate împreună pe cale orală < 40 kg la fiecare 12 ore timp de 5 zile

Atenționare specială pentru copii şi adolescenți cu vârsta de 6 ani şi peste, cu greutatea de cel puțin 20 kg până la mai puțin de 40 kg Există un ambalaj specific pentru pacienţii copii şi adolescenți cu vârsta de 6 ani şi peste, cu greutatea de cel puțin 20 kg până la mai puțin de 40 kg. Acest ambalaj conține 5 blistere de tip card cu două părți separate, fiecare conținând o tabletă de nirmatrelvir şi o tabletă de ritonavir pentru administrare la fiecare 12 ore.

Paxlovid trebuie administrat cât mai curând posibil după ce s-a stabilit diagnosticul de COVID-19 și în interval de 5 zile de la debutul simptomatologiei. Se recomandă terminarea ciclului de tratament de 5 zile, chiar dacă pacientul necesită spitalizare din cauza bolii COVID-19 severe sau critice după începerea tratamentului cu acest medicament.

Dacă pacientul omite o doză trebuie să o administreze cât mai curând posibil în interval de 8 ore care urmează momentului în care doza este administrată uzual, și să reia schema normală de administrare . Dacă pacientul omite o doză pentru mai mult de 8 ore, nu trebuie să mai administreze doza omisă și în schimb trebuie să își administreze doza următoare la ora programată. Pacientul nu trebuie să își administreze o doză dublă pentru a compensa doza omisă.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală Nu este nevoie de ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară [rata filtrării glomerulare estimate (RFGe) ≥ 60 până la < 90 ml/min]. La pacienții adulți cu insuficiență renală moderată (RFGe ≥ 30 până la < 60 ml/min) sau cu insuficiență renală severă [RFGe < 30 ml/min, inclusiv pacienți cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sub hemodializă], doza trebuie redusă după cum este prezentat în Tabelul 2, pentru a evita supraexpunerea. Tratamentul trebuie administrat la aproximativ aceeași oră în fiecare zi timp de 5 zile. În zilele în care pacienții cu insuficiență renală severă fac hemodializă, doza trebuie administrată după hemodializă (vezi pct. 5.2).

Tabelul 2: Doza recomandată și regimul pentru pacienții adulți cu insuficiență renală Funcția renală Zile de Doza și frecvența dozei tratament

Insuficiență renală moderată Zilele 1 – 5 150 mg nirmatrelvir (un comprimat de 150 mg) cu (RFGe ≥ 30 până la 100 mg ritonavir (un comprimat de 100 mg) la < 60 ml/min) fiecare 12 ore

Insuficiență renală severă Ziua 1 300 mg nirmatrelvir (două comprimate de 150 mg) cu 100 mg ritonavir (un comprimat de 100 mg) o dată

3 (RFGe < 30 ml/min), inclusiv Zilele 2 – 5 150 mg nirmatrelvir (un comprimat de 150 mg) cu cei care au nevoie de 100 mg ritonavir (un comprimat de 100 mg) o dată hemodializă pe zi Abreviere: RFGe=rata filtrării glomerulare estimate.

Atenționare specială pentru pacienții cu insuficiență renală MODERATĂ Există un ambalaj specific pentru pacienții cu insuficiență renală moderată. Acest ambalaj conține 5 blistere de tip card cu două părți separate, fiecare conținând un comprimat de nirmatrelvir și un comprimat de ritonavir pentru administrare la fiecare 12 ore.

Atenționare specială pentru pacienții cu insuficiență renală SEVERĂ Există un ambalaj specific pentru pacienții insuficiență renală severă. Acest ambalaj conține1 blister de tip card cu o parte separată ce conține două comprimate de nirmatrelvir și un comprimat de ritonavir, pentru o administrare în Ziua 1, și patru părți suplimentare separate, fiecare conținând un comprimat de nirmatrelvir și un comprimat de ritonavir pentru administrare o dată pe zi în Zilele de la 2 la 5.

Chiar dacă siguranța și farmacocinetica nirmatrelvir/ritonavir nu au fost studiate la copii și adolescenți cu insuficiență renală, reducerea dozei pentru copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste, cu greutatea de cel puțin 40 kg, cu insuficiență renală, trebuie să corespundă celei recomandate pentru adulții cu același grad de insuficiență renală (vezi Tabelul 2) (vezi pct. 5.2).

Doza la copii și adolescenți cu insuficiență renală cu greutatea de mai puțin de 40 kg nu a fost stabilită.

Insuficiență hepatică Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasificare Child- Pugh clasa A) sau moderată (Clasificare Child-Pugh clasa B). Paxlovid nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasificare Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Grupa de pacienți sever imunocompromiși Datele sunt limitate în cazul persoanelor sever imunocompromise. O durată de 10 zile a tratamentului poate contribui la reducerea riscului de rebound virologic la pacienții cu imunosupresie severă (de exemplu, afecțiuni hematologice maligne active, transplant de celule stem hematopoietice, terapie cu celule CAR-T sau terapii de depleție a celulelor B) (vezi pct. 5.1).

Tratament concomitent cu schemă terapeutică care conține ritonavir sau cobicistat Nu este necesară ajustarea dozei.

Pacienții diagnosticați cu infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV) sau cu virusul hepatitei C (VHC) și cărora li se administrează tratament cu ritonavir sau cobicistat trebuie să își continue tratamentul așa cum este indicat.

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Paxlovid nu au fost stabilite la pacienți copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 6 ani sau cu greutatea mai mică de 20 kg.

Dozarea la copii și adolescenți pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste, cu greutatea de cel puțin 20 kg, se bazează pe rezultatele obținute în urma unui studiu efectuat la copii și adolescenți (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Mod de administrare

Administrare orală.

Nirmatrelvir trebuie administrat în asociere cu ritonavir. Eșecul de a administra corect nirmatrelvir concomitent cu ritonavir va determina concentrații plasmatice ale acestei substanțe active care vor fi insuficiente pentru a atinge efectul terapeutic dorit. 4 Acest medicament poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie mestecate, rupte sau zdrobite, deoarece nu există date disponibile până în prezent

Efectele altor medicamente asupra Paxlovid Nirmatrelvir și ritonavir sunt substraturi ale CYP3A. Administrarea concomitentă de Paxlovid cu medicamente care induc CYP3A poate scădea concentrațiile plasmatice ale nirmatrelvir și ritonavir și poate reduce efectul terapeutic al Paxlovid. Administrarea concomitentă de Paxlovid cu medicamente care inhibă CYP3A4 poate crește concentrațiile plasmatice ale nirmatrelvir și ritonavir. Efectele Paxlovid asupra altor medicamente Medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) este un inhibitor puternic al CYP3A și determină creșterea concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt metabolizate în principal prin intermediul CYP3A. Astfel, este contraindicată administrarea concomitentă a nirmatrelvir/ritonavir cu medicamente al căror clearance depinde foarte mult de CYP3A și pentru care concentrațiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave și/sau care pun viața în pericol (vezi Tabelul 3). Administrarea concomitentă a altor substraturi ale CYP3A4, care determină interacțiuni potențial semnificative (vezi Tabelul 3), trebuie avută în vedere numai dacă beneficiile depășesc riscurile. Medicamente care sunt substraturi ale CYP2D6 Pe baza studiilor in vitro, ritonavir are o afinitate mare pentru mai multe izoforme ale citocromului P450 (CYP) și poate inhiba oxidarea în următoarea ordine: CYP3A4 > CYP2D6. Administrarea concomitentă a Paxlovid cu substraturi medicamentoase ale CYP2D6 poate crește concentrația substratului CYP2D6. Medicamente care sunt substraturi ale glicoproteinei P Paxlovid are, de asemenea, o afinitate mare pentru glicoproteina P (P-gp) și inhibă acest transportor; drept urmare, trebuie exercitate precauții în cazul tratamentului concomitent. Trebuie efectuată o monitorizare atentă a medicamentului pentru siguranță și eficacitate, și reducerea dozei poate fi ajustată în consecință, sau poate fi evitată utilizarea concomitentă. Paxlovid poate induce glucuronoconjugarea și oxidarea de către CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 și CYP2C19, determinând astfel creșterea biotransformării unor medicamente metabolizate prin aceste căi și poate duce la scăderea expunerii sistemice la astfel de medicamente, care le-ar putea diminua sau reduce efectul terapeutic. Pe baza studiilor in vitro, s-a arătat că există potențialul ca nirmatrelvir să inhibe MDR1 și OATP1B1 la concentrații clinic semnificative. Studiile dedicate interacțiunilor medicament-medicament efectuate cu Paxlovid au indicat faptul că interacțiunile medicamentoase se datorează în principal ritonavir. Așadar, interacțiunile medicamentoase care aparțin ritonavir sunt aplicabile în cazul Paxlovid. Medicamentele enumerate în Tabelul 3 sunt sunt prezentate cu titlu orientativ și nu sunt considerate o listă detaliată a tuturor medicamentelor posibile contraindicate sau care pot interacționa cu nirmatrelvir/ritonavir. Tabelul 3: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Clasa de medicamente Medicamente în cadrul clasei (modificarea ASC, modificarea Cmax) Comentarii clinice Antagonist al adrenoreceptorului Alpha1 ↑Alfuzosin Creșterea concentrațiilor plasmatice ale alfuzosin care poate duce la hipotensiune arterială severă, și prin urmare, este contraindicat (vezi pct. 4.3). ↑Tamsulosin Tamsulosin este metabolizat extensiv, în principal de către CYP3A4 și CYP2D6, ambele fiind inhibate de către ritonavir. Evitați administrarea concomitentă cu Paxlovid. Derivați de amfetamină ↑Amfetamină Este posibil ca ritonavir, atunci când este administrat în doză mare în conformitate cu utilizarea sa anterioară ca medicament antiretroviral, să inhibe CYP2D6 și, în consecință, este de așteptat să determine creșterea concentrațiilor amfetaminei și a metaboliților săi. Se recomandă monitorizarea atentă a reacțiilor adverse atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu Paxlovid. Tabelul 3: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Clasa de medicamente Medicamente în cadrul clasei (modificarea ASC, modificarea Cmax) Comentarii clinice Analgezice ↑Buprenorfină (57%, 77%) Creșterile concentrațiilor plasmatice ale buprenorfinei și ale metabolitului său activ nu au dus la modificări farmacodinamice semnificative clinic la o grupă de pacienți toleranți la opioide. Prin urmare, ajustarea dozei de buprenorfină poate să nu fie necesară atunci când cele două sunt administrate în asociere. ↑Fentanil, ↑Oxicodonă Ritonavir inhibă CYP3A4 și, ca rezultat, este de așteptat să crească concentrațiile plasmatice ale acestor analgezice narcotice. Dacă este necesară co-administrarea cu Paxlovid, aveți în vedere o reducere a dozei acestor analgezice narcotice și monitorizați atent efectele terapeutice și reacțiile adverse (precum deprimarea respiratorie). Consultați RCP individual pentru informații suplimentare. ↓Metadonă (36%, 38%) O doză crescută de metadonă poate fi necesară atunci când este administrată concomitent cu ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic datorită inducerii glucuronidării. Monitorizați îndeaproape pacienții tratați cu metadonă pentru a identifica eventualele simptome de sevraj. Ajustarea dozei trebuie luată în considerare pe baza răspunsului clinic al pacientului la terapia cu metadonă. ↓Morfină Concentrațiile morfinei pot fi scăzute din cauza inducerii glucuronidării prin administrarea concomitentă de ritonavir dozat ca potențator farmacocinetic. ↑Petidină Administrarea concomitentă poate duce la efecte opioide crescute sau prelungite. Dacă este necesară utilizarea concomitentă, aveți în vedere reducerea dozelor de petidină. Monitorizați deprimarea respiratorie și sedarea. ↓Piroxicam Scăderea expunerii la piroxicam din cauza inducerii CYP2C9 de către Paxlovid. Antianginoase ↑Ranolazină Datorită inhibării CYP3A de către ritonavir, este de așteptat să crească concentrațiile ranolazinei. Administrarea Tabelul 3: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Clasa de medicamente Medicamente în cadrul clasei (modificarea ASC, modificarea Cmax) Comentarii clinice concomitentă cu ranolazină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Antiaritmice ↑Amiodaronă ↑Flecainidă Din cauza riscului important de creștere a expunerii la amiodaronă sau flecainidă și, în consecință, la reacții adverse asociate acestora, administrarea concomitentă nu trebuie utilizată decât atunci când consultul multidisciplinar asigură recomandări privind administrarea în siguranță. ↑Digoxină Această interacțiune se poate datora modificării efluxului de digoxină mediat de P-gp de către ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic. Este de așteptat o creștere a concentrației medicamentoase a digoxinei. Monitorizați concentrațiile digoxinei dacă este posibil, cât și siguranța și eficacitatea acesteia. ↑Disopiramidă Ritonavir poate crește concentrațiile plasmatice de disopiramidă cu posibil risc crescut de reacții adverse, precum aritmii cardiace. Se recomandă prudență și monitorizarea concentrațiilor terapeutice de disopiramidă dacă există disponibilitate. ↑Dronedaronă, ↑Propafenonă, ↑Chinidină Administrarea concomitentă de ritonavir poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de dronedaronă, propafenonă și chinidină și, prin urmare, este contraindicată (vezi pct. 4.3). Antiastmatice ↓Teofilină (43%, 32%) O doză crescută de teofilină poate fi necesară atunci când este administrată concomitent cu ritonavir, datorită inducerii CYP1A2. Medicamente antineoplazice ↑Abemaciclib Concentrațiile serice pot fi crescute din cauza inhibării CYP3A4 de către ritonavir. Administrarea concomitentă de abemaciclib și Paxlovid trebuie evitată. Dacă această administrare concomitentă este considerată inevitabilă, consultați RCP pentru abemaciclib pentru recomandări de ajustare a dozelor. Monitorizați reacțiile adverse legate de abemaciclib. Tabelul 3: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Clasa de medicamente Medicamente în cadrul clasei (modificarea ASC, modificarea Cmax) Comentarii clinice ↑Afatinib Concentrațiile serice pot fi crescute din cauza proteinei asociate rezistenței la terapie în cancerul mamar (BCRP) și a inhibării acute a P-gp de către ritonavir. Gradul de creștere a ASC și Cmax depinde de momentul administrării ritonavir. Trebuie avută prudență la administrarea afatinib cu Paxlovid (consultați RCP pentru afatinib). Monitorizați reacțiile adverse legate de afatinib. ↑Apalutamidă Apalutamida este un inductor moderat până la puternic al CYP3A4 și acest lucru poate conduce la scăderea expunerii la nirmatrelvir/ritonavir și la pierderea potențială a răspunsului virusologic. Suplimentar, concentrațiile serice ale apalutamidei pot fi crescute la administrarea concomitentă cu ritonavir, determinând posibile evenimente adverse grave, inclusiv convulsii. Administrarea concomitentă a Paxlovid cu apalutamidă este contraindicată (vezi pct. 4.3). ↑Ceritinib Concentrațiile serice ale ceritinibului pot fi crescute de către ritonavir din cauza inhibării CYP3A și P-gp. Este necesară prudență la administrarea de ceritinib cu Paxlovid. Consultați RCP-ul ceritinib pentru recomandări de ajustare a dozelor. Monitorizați reacțiile adverse legate de ceritinib. ↑Dasatinib, ↑Nilotinib, ↑Vinblastină ↑Vincristină Concentrațiile serice pot fi crescute la administrarea concomitentă cu ritonavir, determinând creșterea incidenței reacțiilor adverse. Tabelul 3: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Clasa de medicamente Medicamente în cadrul clasei (modificarea ASC, modificarea Cmax) Comentarii clinice ↑Encorafenib, ↑Ivosidenib Concentrațiile serice ale encorafenib sau ivosidenib pot fi crescute prin administrare concomitentă cu ritonavir, cu posibil risc crescut de toxicitate, care include risc de reacții adverse grave, precum interval QT prelungit. Evitați administrarea concomitentă de encorafenib sau ivosidenib. Dacă se consideră că beneficiul depășește riscul și trebuie utilizat ritonavir, pacienții trebuie monitorizați cu atenție din punctul de vedere al siguranței. Enzalutamidă Enzalutamida este un inductor puternic al CYP3A4, aceasta putând duce la o scădere a expunerii la Paxlovid, o potențială pierdere a răspunsului virologic și posibilă rezistență. Utilizarea concomitentă a enzalutamidei cu Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3). ↑Fostamatinib Administrarea concomitentă de fostamatinib cu ritonavir poate determina creșterea expunerii la metabolitul fostamatinib R406, ceea ce poate duce la reacții adverse asociate dozei, cum sunt hepatotoxicitate, neutropenie, hipertensiune arterială sau diaree. Consultați RCP pentru fostamatinib privind scăderea dozei în cazul în care apar astfel de evenimente. ↑Ibrutinib Concentrațiile serice ale ibrutinibului pot fi crescute din cauza inhibării CYP3A de către ritonavir, ceea ce duce la un risc crescut de toxicitate, inclusiv riscul apariției sindromului de liză tumorală. Administrarea concomitentă de ibrutinib și ritonavir trebuie evitată. Dacă se consideră că beneficiul depășește riscul și trebuie utilizat ritonavir, reduceți doza de ibrutinib la 140 mg și monitorizați îndeaproape pacientul pentru toxicitate. ↑Neratinib Concentrațiile serice pot fi crescute din cauza inhibării CYP3A4 de către ritonavir. Utilizarea concomitentă a neratinib cu Paxlovid este contraindicată din cauza reacțiilor potențiale grave și/sau care pot Tabelul 3: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Clasa de medicamente Medicamente în cadrul clasei (modificarea ASC, modificarea Cmax) Comentarii clinice pune viața în pericol, inclusiv hepatotoxicitatea (vezi pct. 4.3). ↑Venetoclax Concentrațiile serice pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către ritonavir, având ca rezultat creșterea riscului de apariție a sindromului de liză tumorală la inițierea dozei și în timpul perioadei de creștere a dozei și este prin urmare contraindicată (vezi pct. 4.3 și consultați RCP pentru venetoclax). Pentru pacienții care au finalizat perioada de creștere a dozei și au o doză zilnică constantă de venetoclax, reduceți doza de venetoclax la 100 mg sau mai puțin (sau cu cel puțin 75% dacă a fost deja modificată din alte motive) atunci când sunt utilizate cu inhibitori puternici ai CYP3A. Anticoagulante ↑Apixaban Inhibitorii gp-P în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4 cresc concentrațiile serice ale apixaban și riscul de sângerare. În administrarea concomitentă apixaban cu Paxlovid recomandările iau în considerare doza de apixaban. Pentru doze de apixaban de 5 mg sau 10 mg de două ori pe zi, reduceți doza de apixaban cu 50%. La pacienții care iau deja apixaban 2,5 mg de două ori pe zi, evitați administrarea concomitentă cu Paxlovid. ↑Dabigatran (94%, 133%)* Administrarea concomitentă de Paxlovid este de așteptat să crească concentrațiile de dabigatran, ducând la un risc crescut de sângerare. Reduceți doza de dabigatran sau evitați administrarea concomitentă. ↑Rivaroxaban (153%, 53%) Inhibarea CYP3A și P-gp duce la creșterea concentrațiilor plasmatice și a efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban, care poate duce la un risc crescut de sângerare. Prin urmare, administrarea Paxlovid nu este recomandată la pacienții cărora li se administrează rivaroxaban. Tabelul 3: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Clasa de medicamente Medicamente în cadrul clasei (modificarea ASC, modificarea Cmax) Comentarii clinice Warfarină, ↑↓S-Warfarină (9%, 9%), ↓↔R-Warfarină (33%) Inducerea CYP1A2 și CYP2C9 duce la valori scăzute ale R-warfarinei, în timp ce se observă un efect farmacocinetic redus asupra S-warfarinei atunci când este administrată concomitent cu ritonavir. Scăderea valorilor de R-warfarină poate duce la reducerea anticoagulării, de aceea se recomandă monitorizarea parametrilor de coagulare atunci când warfarina este administrată concomitent cu ritonavir. Anticonvulsivante Carbamazepină*, Fenobarbital, Fenitoină, Primidonă Carbamazepina scade ASC și Cmax ale nirmatrelvir cu 55% și respectiv 43%. Fenobarbitalul, fenitoina și primidona sunt inductori puternici al CYP3A4, iar acest lucru poate duce la o expunere scăzută la nirmatrelvir și ritonavir și la pierderea potențială a răspunsului virusologic. Administrarea concomitentă a carbamazepinei, fenobarbitalului, fenitoinei și primidonei cu Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3). ↑Clonazepam Poate necesita scăderea dozei pentru clonazepam în co-administrare cu Paxlovid monitorizarea clinică fiind recomandată. ↓Divalproex, Lamotrigină Ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic induce oxidarea de către CYP2C9 și glucuronoconjugarea și, ca rezultat, este de așteptat să scadă concentrațiile plasmatice ale medicamentelor anticonvulsivante. Se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor serice sau a efectelor terapeutice atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu ritonavir. Anticorticosteroizi ↑ Ketoconazol (3,4 ori, 55%) Ritonavir inhibă metabolizarea ketoconazolului mediată prin intermediul CYP3A. Datorită incidenței crescute a reacțiilor adverse gastrointestinale și hepatice, trebuie luată în considerare scăderea dozei de ketoconazol la administrarea concomitentă cu ritonavir. Antidepresive ↑Amitriptilină, Fluoxetină, Imipramină, Nortriptilină, Paroxetină, Sertralină Este posibil ca ritonavir, administrat în doză mare în conformitate cu utilizarea sa anterioară ca medicament antiretroviral, să inhibe CYP2D6 și, în consecință, este de așteptat să determine creșterea concentrațiilor imipraminei, amitriptilinei, nortriptilinei, fluoxetină, paroxetină sau sertralinei. Se recomandă monitorizarea Tabelul 3: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Clasa de medicamente Medicamente în cadrul clasei (modificarea ASC, modificarea Cmax) Comentarii clinice atentă a efectelor terapeutice și a reacțiilor adverse atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu doze antiretrovirale de ritonavir. Medicamente antigutoase ↑Colchicină Este de așteptat o creștere a concentrațiilor colchicinei la administrarea concomitentă cu ritonavir. Interacțiuni medicamentoase care pun viața în pericol și care sunt letale au fost raportate la pacienții cărora li se administrează colchicină și ritonavir (inhibarea CYP3A4 și P-gp). Administrarea concomitentă a colchicinei cu Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3). Anti-VHC ↑Glecaprevir/pibrentasvir Concentrațiile serice pot să crească ca urmare a inhibării P-gp, BCRP și OATP1B de către ritonavir. Administrarea concomitentă de glecaprevir/pibrentasvir și Paxlovid nu este recomandată din cauza riscului crescut de creștere a ALT asociată cu creșterea expunerii la glecaprevir. ↑Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir Concentrațiile plasmatice pot fi crescute din cauza inhibării OATP1B de către ritonavir. Nu se recomandă administrarea concomitentă de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir și Paxlovid. Consultați RCP al sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir pentru informații suplimentare. Antihistaminice ↑Fexofenadină Ritonavir poate modifica efluxul de fexofenadină mediat de P-gp atunci când este administrat ca potențator farmacocinetic, determinând creșterea concentrațiilor fexofenadinei. ↑Loratadină Ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic inhibă CYP3A și, în consecință, este de așteptat să crească concentrațiile plasmatice ale loratadinei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și a reacțiilor adverse atunci când loratadina este administrată concomitent cu ritonavir. ↑Terfenadină Concentrații plasmatice crescute ale terfenadinei. Astfel, crește riscul de aritmii grave de la acest medicament și prin urmare administrarea concomitentă cu Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3). Tabelul 3: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Clasa de medicamente Medicamente în cadrul clasei (modificarea ASC, modificarea Cmax) Comentarii clinice Anti-HIV ↑Bictegravir/ ↔Emtricitabină/ ↑Tenofovir Ritonavir poate crește semnificativ concentrațiile plasmatice ale bictegravir prin inhibarea CYP3A. Este de așteptat ca ritonavir să crească absorbția tenofovir alafenamidă prin inhibarea gp-P, crescând prin urmare concentrațiile sistemice de tenofovir. ↑Efavirenz (21%) O frecvență mai mare a reacțiilor adverse (de exemplu, amețeli, greață, parestezie) și a anomaliilor la testele de laborator (creșterea enzimelor hepatice) a fost observată la administrarea efavirenzului concomitent cu ritonavir. Pentru mai multe informații, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru efavirenz. ↑Maraviroc (161%, 28%) Ritonavir determină creșterea concentrațiilor serice ale maravirocului ca urmare a inhibării CYP3A. Maraviroc poate fi administrat în asociere cu ritonavir pentru a determina creșterea expunerii la maraviroc. Pentru mai multe informații, consultați RCP pentru maraviroc. ↓Raltegravir (16%, 1%) Administrarea concomitentă de ritonavir și raltegravir are ca rezultat o reducere minoră a concentrațiilor plasmatice ale raltegravirului. ↓Zidovudină (25%, nu s-a determinat) Ritonavir poate induce glucuronoconjugarea zidovudinei, determinând o ușoară scădere a concentrațiilor plasmatice ale zidovudinei. Modificările dozei nu trebuie să fie necesare. Antiinfecțioase ↓Atovaquonă Ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic induce glucuronoconjugarea și, prin urmare, este de așteptat scăderea concentrațiilor plasmatice de atovaquonă. Se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor serice sau a efectelor terapeutice la administrarea atovaquonei concomitent cu ritonavir. ↑Bedachilină Nu este disponibil niciun studiu de interacțiune numai cu ritonavir. Datorită riscului de reacții adverse legate de bedaquilină, administrarea concomitentă trebuie evitată. Dacă beneficiul depășește riscul, administrarea bedaquilinei Tabelul 3: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Clasa de medicamente Medicamente în cadrul clasei (modificarea ASC, modificarea Cmax) Comentarii clinice concomitent cu ritonavir trebuie făcută cu prudență. Se recomandă monitorizarea cu o frecvență crescută a electrocardiogramei și monitorizarea transaminazelor (consultați RCP pentru bedaquilină). ↑Claritromicină (77%, 31%), ↓metabolitul 14-OH al claritromicinei (100%, 99%) Datorită spectrului terapeutic larg al claritromicinei, nu este necesară scăderea dozei la pacienții cu funcție renală normală. Dozele de claritromicină mai mari de 1 g pe zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic. Pentru pacienții cu insuficiență renală, trebuie luată în considerare o scădere a dozei de claritromicină: pentru pacienții cu clearance-ul creatininei de 30 până la

60 mL/min, doza trebuie redusă cu 50%,

pentru pacienții cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min, doza trebuie să fie redusă cu 50% (vezi pct. 4.2 pentru pacienții cu insuficiență renală severă). Delamanid Nu este disponibil niciun studiu de interacțiune numai cu ritonavir. Într-un studiu de interacțiuni cu alte medicamente efectuat de voluntari sănătoși cu delamanid 100 mg de două ori pe zi și lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi timp de 14 zile, expunerea la metabolitul delamanid DM-6705 a fost crescută cu 30%. Datorită riscului de prelungire a intervalului QTc asociat cu DM-6705, dacă administrarea concomitentă de delamanid cu ritonavir este considerată necesară, se recomandă monitorizarea ECG foarte frecventă pe toată durata tratamentului cu Paxlovid (vezi pct. 4.4 și consultați RCP pentru delamanid). ↑Eritromicină ↑Itraconazol* , Itraconazolul crește ASC și Cmax ale nirmatrelvir cu 39% și respectiv 19%. Ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic inhibă CYP3A4 și, în consecință, este de așteptat să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale itraconazolului și eritromicinei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și a reacțiilor adverse la Tabelul 3: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Clasa de medicamente Medicamente în cadrul clasei (modificarea ASC, modificarea Cmax) Comentarii clinice administrarea eritromicinei sau itraconazolului concomitent cu ritonavir. ↑Acid fusidic (pe cale sistemică) Din cauza riscului important de creștere a expunerii la acid fusidic (pe cale sistemică) și, în consecință, la reacții adverse asociate, co-administrarea nu trebuie utilizată decât atunci când consultul multidisciplinar asigură recomandări privind administrarea în siguranță. ↑Rifabutină (de 4 ori, de 2,5 ori), ↑ Metabolitul 25-O-desacetil de rifabutină (de 38 ori, de 16 ori) Este de așteptat o creștere a expunerii la rifabutină datorită inhibării CYP3A4 de către ritonavir. Se recomandă consultarea unui grup multidisciplinar pentru a ghida în siguranță administrarea concomitentă și necesitatea unei reduceri a dozei de rifabutină. Rifampicină, Rifapentină Rifampicina și rifapentina sunt inductori puternici ai CYP3A4, iar acest lucru poate duce la o expunere scăzută la nirmatrelvir/ritonavir, la pierderea potențială a răspunsului virusologic și la posibilă rezistență. Co-administrarea de rifampicină sau de rifapentină cu Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3). Sulfametoxazol/trimetoprim Ajustarea dozei de sulfametoxazol/trimetoprim în timpul tratamentului concomitent cu ritonavir nu trebuie să fie necesară. ↓Voriconazol (39%, 24%) Administrarea concomitentă de voriconazol și ritonavir, ca potențator farmacocinetic trebuie evitată, cu excepția cazului în care o evaluare a raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea voriconazol. Medicament antiparazitar ↓Albendazol Pot apărea scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice ale albendazolului și ale metabolitului său activ din cauza inducerii de către ritonavir, cu riscul diminuării eficacității albendazolului. Se recomandă monitorizarea clinică a răspunsului terapeutic și posibila ajustare a dozei de albendazol în timpul tratamentului cu Paxlovid și după întreruperea acestuia. Antipsihotice ↑Clozapină Din cauza riscului de creștere a expunerii la clozapină și, în consecință, la reacții Tabelul 3: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Clasa de medicamente Medicamente în cadrul clasei (modificarea ASC, modificarea Cmax) Comentarii clinice adverse asociate, co-administrarea nu trebuie utilizată decât atunci când consultul multidisciplinar asigură recomandări privind administrarea în siguranță. ↑Haloperidol, ↑Risperidonă, ↑Tioridazină Este posibil ca ritonavir să inhibe CYP2D6 și, în consecință, având ca rezultat creșterea concentrațiilor de haloperidol, risperidonă și tioridazină. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și a reacțiilor adverse atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu doze antiretrovirale de ritonavir. ↑Lurasidonă Datorită inhibării CYP3A de către ritonavir, este de așteptat să crească concentrațiile de lurasidonă. Administrarea concomitentă cu lurasidonă este contraindicată (vezi pct. 4.3). ↑Pimozidă Administrarea concomitentă de ritonavir poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de pimozidă și, prin urmare, este contraindicată (vezi pct. 4.3). ↑Quetiapină Datorită inhibării CYP3A de către ritonavir, este de așteptat să crească concentrațiile de quetiapină. Administrarea concomitentă de Paxlovid și quetiapină este contraindicată deoarece poate determina creșterea toxicității legate de quetiapină (vezi pct. 4.3). Agenți pentru hiperplazia prostatică benignă ↑Silodosin Administrarea concomitentă este contraindicată din cauza potențialului de hipotensiune posturală (vezi pct. 4.3). Agoniști β2 (cu durată lungă de acțiune) ↑Salmeterol Ritonavir inhibă CYP3A4 având ca rezultat o creștere pronunțată a concentrațiilor plasmatice de salmeterol, ducând la un risc crescut de reacții adverse cardiovasculare asociate cu salmeterol, care includ prelungirea intervalului QT, palpitații și tahicardie sinusală. Prin urmare, evitați utilizarea concomitentă cu Paxlovid. Blocante ale canalelor de calciu ↑Amlodipină, ↑Diltiazem, ↑Felodipină, ↑Nicardipină, ↑Nifedipină, ↑Verapamil Ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral inhibă CYP3A4 și, în consecință, este de așteptat să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale antagoniștilor canalelor de calciu. Este necesară consultarea unei echipe multidisciplinare pentru a obține îndrumări cu privire la cea mai bună modalitate de Tabelul 3: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Clasa de medicamente Medicamente în cadrul clasei (modificarea ASC, modificarea Cmax) Comentarii clinice gestionare a interacțiunii medicamentoase prin reducerea dozei sau chiar întreruperea temporară a tratamentului cu antagoniști ai canalelor de calciu atunci când aceștia sunt administrați concomitent cu Paxlovid. În plus, în cazul administrării concomitente, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a se observa efectele terapeutice și reacțiile adverse pe durata administrării concomitente. Consultați RCP individuale ale antagoniștilor canalelor de calciu pentru informații suplimentare. ↑Lercanidipină Având în vedere riscul de creștere semnificativă a expunerii la lercanidipină și, prin urmare, a reacțiilor adverse asociate acesteia, administrarea concomitentă nu trebuie utilizată decât dacă se poate obține o consultare multidisciplinară pentru recomandare în siguranță. Medicamente cardiovasculare ↑Aliskiren Evitați administrarea concomitentă cu Paxlovid. ↑Cilostazol Se recomandă ajustarea dozei de cilostazol. Consultați RCP pentru cilostazol pentru informații suplimentare. Clopidogrel Co-administrarea cu clopidogrel poate scădea concentrațiile metaboliților activi ai clopidogrel. Evitați administrarea concomitentă cu Paxlovid. ↑Eplerenonă Co-administrarea cu eplerenonă este contraindicată datorită potențialului de hiperpotasemie (vezi pct. 4.3). ↑Ivabradină Co-administrarea cu ivabradină este contraindicată datorită potențialului de bradicardie sau tulburărilor de conducere (vezi pct. 4.3). ↑Mavacamten Co-administrarea cu mavacamten poate crește concentrația plasmatică a mavacamtenului și poate spori riscul de insuficiență cardiacă, în special la persoanele cu metabolizare lentă prin intermediul CYP2C19. Întrerupeți administrarea de mavacamten pe durata tratamentului cu Paxlovid. Din cauza efectului inhibitor persistent al ritonavirului, administrarea mavacamtenului nu trebuie reluată timp de cel puțin 5 zile după ultima doză de Paxlovid, pentru a evita o expunere crescută la mavacamten. Poate fi necesară Tabelul 3: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Clasa de medicamente Medicamente în cadrul clasei (modificarea ASC, modificarea Cmax) Comentarii clinice o monitorizare atentă; pentru mai multe informații, consultați RCP pentru mavacamten. ↑Ticagrelor Din cauza riscului important de creștere a expunerii la ticagrelor și, în consecință, la reacții adverse asociate, co-administrarea nu trebuie utilizată decât atunci când consultul multidisciplinar asigură recomandări privind administrarea în siguranță. Potențiatori ai regulatorilor conducerii transmembranare în fibroza chistică ↑Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor ↑Ivacaftor ↑Tezacaftor/ivacaftor Reduceți doza în co-administrare cu Paxlovid. Consultați RCP individuale pentru informații suplimentare. Lumacaftor/ivacaftor Co-administrarea este contraindicată din cauza potențialei pierderi a răspunsului virusologic și a posibilei rezistențe (vezi pct. 4.3). Inhibitori de dipeptidil peptidază 4 (DPP4) ↑Saxagliptin Se recomandă ajustarea dozei de saxagliptin la 2,5 mg o dată pe zi. Antagoniști de endotelină ↑Bosentan Administrarea concomitentă de bosentan și ritonavir a determinat creșterea concentrațiilor maxime (Cmax) ale bosentanului la starea de echilibru și ASC. Evitați utilizarea concomitentă cu Paxlovid. Consultați RCP al bosentan pentru mai multe informații. Pentru mai multe informații, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru bosentan ↑Riociguat Concentrațiile serice pot fi crescute datorită inhibării CYP3A și P-gp de către ritonavir. Nu este recomandată administrarea concomitentă de riociguat cu Paxlovid (vezi RCP pentru riociguat). Derivați de ergot ↑Dihidroergotamină, ↑Ergonovină, ↑Ergotamină, ↑Metilergonovină Administrarea concomitentă de ritonavir poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale derivaților de ergot și, prin urmare, este contraindicată (vezi pct. 4.3). Agenți pentru motilitatea tractului gastrointestinal ↑Cisapridă Concentrații plasmatice crescute de cisapridă. Astfel, crește riscul de aritmii grave de la acest medicament și prin urmare utilizarea concomitentă cu Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3). Medicamente pe bază de plante Sunătoare Preparatele pe bază de plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum) datorită riscului de concentrații plasmatice scăzute și efecte clinice reduse ale nirmatrelvir și ritonavir și prin urmare administrarea Tabelul 3: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Clasa de medicamente Medicamente în cadrul clasei (modificarea ASC, modificarea Cmax) Comentarii clinice concomitentă cu Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3). Inhibitori de HMG- CoA reductază ↑Lovastatină, Simvastatină Inhibitorii de HMG Co-A reductază, care sunt foarte dependenți de metabolizare prin intermediul CYP3A, cum sunt lovastatină și simvastatină, pot avea concentrații plasmatice semnificativ crescute atunci când sunt administrați concomitent cu ritonavir administrat în doză mare în conformitate cu utilizarea sa anterioară ca medicament antiretroviral sau ca potențator farmacocinetic. Deoarece concentrațiile crescute de lovastatină și simvastatină pot predispune pacienții la miopatii, inclusiv rabdomioliză, asocierea acestor medicamente cu ritonavir este contraindicată (vezi pct.4.3). ↑Atorvastatină, Rosuvastatină (31%, 112%)* Atorvastatina este mai puțin dependentă de CYP3A pentru metabolizare. Deși eliminarea rosuvastatinei nu depinde de CYP3A, s-a raportat o creștere a expunerii la rosuvastatină în cazul administrării concomitente de ritonavir. Mecanismul acestei interacțiuni nu este clar, dar se poate datora inhibării proteinelor transportoare. Atunci când este utilizată cu ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral, trebuie administrate cele mai mici doze posibile de atorvastatină sau rosuvastatină ↑Fluvastatină, Pravastatină Deși nu depinde de CYP3A pentru metabolizare, expunerea la pravastatină și fluvastatină poate fi crescută datorită inhibării transportorului. Luați în considerare întreruperea temporară a administrării pravastatinei și fluvastatinei în timpul tratamentului cu Paxlovid. Contraceptive hormonale ↓Etinilestradiol (40%, 32%) Datorită reducerilor concentrațiilor etinilestradiolului, trebuie avute în vedere metode contraceptive de tip barieră sau alte metode contraceptive non-hormonale, în cazul utilizării concomitente de Paxlovid și timp de un ciclu menstrual după oprirea tratamentului cu Paxlovid. Este posibil ca Tabelul 3: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Clasa de medicamente Medicamente în cadrul clasei (modificarea ASC, modificarea Cmax) Comentarii clinice ritonavir să modifice profilului de sângerare uterin și să reducă eficacitatea contraceptivelor care conțin estradiol. Imunosupresoare ↑Voclosporină Administrarea concomitentă este contraindicată datorită potențialului de nefrotoxicitate acută și/sau cronică (vezi pct. 4.3). Imunosupresoare Inhibitori ai calcineurinei: ↑Ciclosporină, ↑Tacrolimus Inhibitori ai mTOR ↑Everolimus ↑Sirolimus Ritonavirul administrat ca potențator farmacocinetic inhibă CYP3A4 și, prin urmare, se anticipează o creștere a concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, everolimus, sirolimus și tacrolimus. Această administrare concomitenta trebuie luată în considerare doar cu monitorizare atentă și regulată a concentrațiilor sanguine ale imunosupresoarelor, pentru a reduce doza de imunosupresor în concordanță cu cele mai recente ghiduri și să se evite supraexpunerea și creșterea ulterioară a reacțiilor adverse grave ale imunosupresorului. Este important ca monitorizarea atentă și regulată să fie efectuată nu doar în timpul administrării concomitente cu Paxlovid, ci și după tratamentul cu Paxlovid. Așa cum se recomandă în general pentru gestionarea interacțiunii medicament-medicament, este necesară consultarea unui grup multidisciplinar pentru a gestiona complexitatea acestei administrări concomitente (vezi pct. 4.4). Inhibitori ai kinazei Janus (JAK) ↑Tofacitinib Se recomandă ajustarea dozei de tofacitinib. Consultați RCP tofacitinib pentru informații suplimentare. ↑Upadacitinib Recomandări privind doza în co- administrarea upadacitinib cu Paxlovid depind de indicația upadacitinib. Consultați RCP upadacitinib pentru informații suplimentare. Medicamente care modifică concentrația lipidelor ↑Lomitapidă Inhibitorii CYP3A4 determină creșterea expunerii la lomitapidă, inhibitorii puternici crescând expunerea de aproximativ 27 de ori. Datorită inhibării CYP3A de către ritonavir, este de așteptat să crească concentrațiile de lomitapidă. Utilizarea concomitentă a Paxlovid cu lomitapidă este contraindicată (consultați RCP pentru lomitapidă) (vezi pct. 4.3). Medicamente pentru migrenă ↑Eletriptan Co-administrarea eletriptan la mai puțin de

72 ore de la administrarea Paxlovid este

contraindicată datorită potențialului de Tabelul 3: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Clasa de medicamente Medicamente în cadrul clasei (modificarea ASC, modificarea Cmax) Comentarii clinice reacții adverse grave cardiovasculare și cerebrovasculare (vezi pct. 4.3). ↑Rimegepant Evitați administrarea concomitentă cu Paxlovid. Antagoniști ai receptorilor mineralocorticoizi ↑Finerenonă Co-administrarea este contraindicată din cauza potențialului de reacții adverse grave, care includ hiperpotasemie, hipotensiune arterială și hiponatremie (vezi pct. 4.3). Antagoniști ai receptorilor muscarinici ↑Darifenacină Din cauza riscului important de creștere a expunerii la darifenacină și, în consecință, la reacții adverse asociate, co- administrarea nu trebuie utilizată decât atunci când consultul multidisciplinar asigură recomandări privind administrarea în siguranță. ↑Solifenacină Din cauza riscului important de creștere a expunerii la solifenacină și, în consecință, la reacții adverse asociate, co- administrarea nu trebuie utilizată decât atunci când consultul multidisciplinar asigură recomandări privind administrarea în siguranță. Medicamente neuropsihice ↑Aripiprazol, ↑Brexpiprazol, Se recomandă ajustarea dozei de aripiprazol și brexpiprazol. Consultați RCP pentru aripiprazol sau brexpiprazol pentru informații suplimentare. ↑Cariprazină Administrarea concomitentă este contraindicată din cauza expunerii plasmatice crescute la cariprazină și la metaboliții săi activi (vezi pct. 4.3). Antagoniști ai opioidelor ↑Naloxegol Co-administrarea este contraindicată din cauza posibilelor simptome de sevraj la opioide (vezi pct. 4.3). Inhibitori de fosfodiesterază (PDE5) ↑Avanafil (de 13 ori, de 2,4 ori) ↑Sildenafil (de 11 ori, de 4 ori) ↑Tadalafil (124%, ↔) ↑Vardenafil (de 49 ori, de 13 ori) Administrarea concomitentă a avanafil, sildenafil, tadalafil și vardenafil cu Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3). Sedative/hipnotice ↑Alprazolam (de 2,5 ori, ↔) Metabolizarea alprazolamului este inhibată după administrarea ritonavirului. Se recomandă prudență în primele câteva zile când alprazolam este administrat concomitent cu ritonavir în doză mare în conformitate cu utilizarea sa anterioară ca medicament antiretroviral sau ca potențator farmacocinetic, înainte de metabolizarea alprazolam. Tabelul 3: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Clasa de medicamente Medicamente în cadrul clasei (modificarea ASC, modificarea Cmax) Comentarii clinice ↑Buspironă Ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral inhibă CYP3A și, în consecință, este de așteptat să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale buspironei. Se recomandă monitorizare atentă a efectelor terapeutice și reacțiilor adverse atunci când buspirona se administrează concomitent cu ritonavir. ↑Clorazepat, ↑Diazepam, ↑Estazolam, ↑Flurazepam, Administrarea concomitentă de ritonavir poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale clorazepatului, diazepamului, estazolamului și flurazepamului și, prin urmare, este contraindicată (vezi pct. 4.3). ↑ Midazolam administrat oral (1330%, 268%)*și Midazolam parenteral Midazolamul este metabolizat semnificativ prin intermediul CYP3A4. Administrarea concomitentă cu Paxlovid poate determina o creștere mare a concentrației de midazolam. Concentrațiile plasmatice ale midazolamului se anticipează să fie semnificativ mai mari la administrarea midazolamului pe cale orală. Prin urmare, administrarea concomitentă de Paxlovid cu midazolam administrat pe cale orală este contraindicată (vezi pct. 4.3), în timp ce se recomandă prudență la administrarea concomitentă de Paxlovid și midazolam pe cale parenterală. Date de la utilizarea concomitentă a midazolam administrat injectabil cu alți inhibitori de protează sugerează o posibilă creștere de 3 până la 4 ori a concentrațiilor plasmatice de midazolam. Dacă Paxlovid este administrat concomitent cu midazolam formă injectabilă, această administrare trebuie făcută într-o unitate de terapie intensivă (UTI) sau într-o unitate similară care asigură o monitorizare clinică atentă și o abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie și/sau sedare prelungită. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de midazolam, în special dacă se administrează mai mult de o singură doză de midazolam. Tabelul 3: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Clasa de medicamente Medicamente în cadrul clasei (modificarea ASC, modificarea Cmax) Comentarii clinice ↑Triazolam (de > 20 ori, 87%) Administrarea concomitentă de ritonavir poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale triazolamului și, prin urmare, este contraindicată (vezi pct. 4.3). Medicamente sedativ hipnotice ↑Zolpidem (28%, 22%) Zolpidem poate fi administrat concomitent cu ritonavir cu monitorizarea atentă a efectelor sedative excesive. Medicamente pentru dependența de nicotină ↓Bupropionă (22%, 21%) Bupropiona este metabolizată în principal prin intermediul CYP2B6. Este de așteptat ca administrarea concomitentă de bupropionă cu doze repetate de ritonavir să scadă concentrațiile de bupropionă. Se consideră că aceste efecte reprezintă inducerea metabolizării bupropionei. Cu toate acestea, deoarece s-a demonstrat că ritonavir inhibă și CYP2B6 in vitro, doza recomandată de bupropionă nu trebuie depășită. Spre deosebire de administrarea pe termen lung a ritonavir, nu a existat nicio interacțiune semnificativă cu bupropiona după administrarea pe termen scurt de doze mici de ritonavir (200 mg de două ori pe zi timp de 2 zile), ceea ce sugerează că scăderile concentrațiilor de bupropionă pot apărea la câteva zile după inițierea tratamentului administrării concomitente de ritonavir. Tabelul 3: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Clasa de medicamente Medicamente în cadrul clasei (modificarea ASC, modificarea Cmax) Comentarii clinice Corticosteroizi Budesonidă, Propionat de fluticazonă administrat pe cale inhalatorie, injectabilă sau intranazal, Triamcinolon Efecte sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul Cushing și supresia glandei corticosuprarenale (s-a observat că valorile plasmatice de cortizol au scăzut cu 86%), au fost raportate la pacienții cărora li s-a administrat ritonavir și propionat de fluticazonă pe cale inhalatorie sau intranazală; efecte similare s-ar putea constata și în cazul altor corticosteroizi metabolizați de către CYP3A, de exemplu budesonidă și triamcinolon. În consecință, administrarea concomitentă de ritonavir în doză mare în conformitate cu utilizarea sa anterioară ca medicament antiretroviral sau ca potențator farmacocinetic și a acestor glucocorticoizi nu este recomandată decât dacă beneficiul potențial al tratamentului depășește riscul efectelor sistemice ale corticosteroizilor. Trebuie luată în considerare fie scăderea dozei de glucocorticoid și monitorizarea atentă a reacțiilor adverse locale și sistemice, fie trecerea la un glucocorticoid care nu este un substrat pentru CYP3A4 (de exemplu, beclometazonă). În plus, în cazul întreruperii administrării glucocorticoizilor, poate fi necesară scădere progresivă a dozei pe o perioadă mai lungă. ↑Dexametazonă Ritonavir, administrat ca potențator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral inhibă CYP3A și, prin urmare, este anticipată creșterea concentrațiilor plasmatice de dexametazonă. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și a reacțiilor adverse atunci când dexametazona se administrează concomitent cu ritonavir. ↑Prednisolon (28%, 9%) Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și a reacțiilor adverse atunci când prednisolon este administrat concomitent cu ritonavir. ASC a metabolitului prednisolon a crescut cu 37% și 28% după 4 și, respectiv, 14 zile de ritonavir. Terapie de substituție hormonală tiroidiană Levotiroxină După punerea pe piață, s-au raportat cazuri care au indicat o posibilă interacțiune dintre medicamentele care conțin ritonavir Tabelul 3: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Clasa de medicamente Medicamente în cadrul clasei (modificarea ASC, modificarea Cmax) Comentarii clinice și levotiroxină. Hormonul de stimulare tiroidiană (TSH) trebuie monitorizat la pacienții tratați cu levotiroxină cel puțin în prima lună după începerea și/sau încetarea tratamentului cu ritonavir. Antagoniști ai receptorilor vasopresinei ↑Tolvaptan Administrarea concomitentă este contraindicată datorită potențialului de deshidratare, hipovolemie și hiperpotasemie (vezi pct. 4.3). Abrevieri: ALT=alanin aminotransferază.; ASC=aria de sub curbă. * Rezultate din studiile IMM efectuate cu Paxlovid (vezi pct. 5.2).

Femeile aflate la vârsta fertilă La om există date limitate cu privire la utilizarea Paxlovid în timpul sarcinii pentru a informa asupra riscurilor asociate cu medicamentul privind efectele dăunătoare asupra dezvoltării fătului; femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu acest medicament și ca măsură de precauție, timp de 7 zile după finalizarea tratamentului. Utilizarea ritonavirului poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale combinate. Pacientele care utilizează contraceptive hormonale combinate trebuie sfătuite să utilizeze o metodă de contracepție alternativă eficace sau metodă suplimentară de contracepție de tip barieră în timpul tratamentului cu acest medicament și timp de un ciclu menstrual după oprirea tratamentului (vezi pct. 4.5). Sarcina Există date limitate provenite din utilizarea Paxlovid la femeile gravide. Datele din studiile la animale cu nirmatrelvir au arătat toxicitate asupra dezvoltării la iepuri (greutate fetală mai scăzută), dar nu și la șobolani (vezi pct. 5.3). Un număr mare de femei gravide expuse la ritonavir în timpul sarcinii nu indică nicio creștere a ratei malformațiilor congenitale comparativ cu ratele observate în sistemele de supraveghere a malformațiilor congenitale în funcție de grupa de pacienți. Datele de la animale tratate cu ritonavir au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Paxlovid nu este recomandat în timpul sarcinii sau la femeile aflate la vârsta fertilă și care nu utilizează o metodă de contracepție, cu excepția cazului în care situația clinică necesită tratament cu acest medicament. Alăptarea Nirmatrelvir și ritonavir se excretă în laptele matern (vezi pct 5.2) Nu există date disponibile despre efectele nirmatrelvir și ritonavir asupra nou-născutului/sugarului alăptat sau asupra secreției de lapte. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născut/sugar. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului și ca măsură de precauție timp de 48 de ore după finalizarea tratamentului. Fertilitatea Nu există date la om cu privire la efectul Paxlovid (nirmatrelvir și ritonavir) asupra fertilității. Atât nirmatrelvir, cât și ritonavir testate separat, nu au produs niciun efect asupra fertilității la șobolani (vezi pct. 5.3).