RCP · ORKAMBI 200 mg/125 mg

Orkambi trebuie prescris numai de către medici cu experiență în tratamentul FC. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma prezența mutației F508del pe ambele alele ale genei CFTR.

Doze

Tabelul 1: Recomandări privind ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste

Pacienții pot începe tratamentul în orice zi din săptămână.

Acest medicament trebuie luat cu alimente cu conținut lipidic. Trebuie să se consume o masă sau o gustare cu conținut lipidic imediat înainte sau imediat după administrarea dozei (vezi pct. 5.2).

Doză omisă

Dacă au trecut mai puțin de 6 ore de la doza omisă, doza programată trebuie luată împreună cu alimente cu conținut lipidic. Dacă au trecut mai mult de 6 ore, pacientul trebuie instruit să aștepte până la următoarea doză programată. Nu trebuie să se ia o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Utilizarea concomitentă cu inhibitori CYP3A

Nu este necesară ajustarea dozei atunci când este inițiat tratamentul cu inhibitori ai CYP3A la pacienții la care se administrează în momentul respectiv Orkambi. Cu toate acestea, atunci când tratamentul este inițiat la pacienții la care se administrează inhibitori puternici ai CYP3A, doza trebuie redusă la un comprimat zilnic în prima săptămână de tratament, pentru a permite efectul de inducere la starea de echilibru al lumacaftorului. După această perioadă, tratamentul trebuie continuat cu doza zilnică recomandată (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2: Începerea tratamentului la pacienții care iau inhibitori puternici ai CYP3A

Dacă tratamentul este întrerupt timp de peste o săptămână și este apoi reinițiat în timpul administrării de inhibitori puternici ai CYP3A, doza trebuie redusă la un comprimat zilnic în prima săptămână de reinițiere a tratamentului (vezi Tabelul 2). După această perioadă, tratamentul trebuie continuat cu doza zilnică recomandată (vezi pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Se recomandă prudență la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei mai mic sau egal cu 30 ml/minut) sau boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh Clasa A). La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B) se recomandă reducerea dozei.

Nu există experiență privind utilizarea medicamentului la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh Clasa C), însă se preconizează ca expunerea să fie mai mare decât la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Prin urmare, după evaluarea riscurilor și beneficiilor tratamentului, Orkambi trebuie să se utilizeze cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică severă, la o doză redusă (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.2).

Pentru ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă, vezi Tabelul 3.

Tabelul 3: Recomandări privind ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă

* Intervalul de administrare a dozelor trebuie modificat în funcție de răspunsul clinic și tolerabilitate; frecvența poate fi redusă atât pentru doza de dimineață, cât și pentru doza de seară.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Orkambi la copii cu vârsta mai mică de 1 an nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală.

Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatele întregi. Pacienții nu trebuie să mestece, să spargă sau să dizolve comprimatele.

Pe baza expunerii și a dozelor indicate, profilul interacțiunilor este considerat a fi același pentru toate concentrațiile și formele farmaceutice. Atunci când se administrează în monoterapie, lumacaftor este un inductor puternic al CYP3A și ivacaftor este un inhibitor slab al CYP3A. Există posibilitatea ca alte medicamente să influențeze efectul lumacaftor/ivacaftor atunci când sunt administrate concomitent, precum și posibilitatea ca lumacaftor/ivacaftor să influențeze efectul altor medicamente. Potențialul altor medicamente de a influența efectul lumacaftor/ivacaftor Inhibitori ai CYP3A Administrarea concomitentă de lumacaftor/ivacaftor cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, nu a influențat expunerea la lumacaftor, dar a crescut expunerea la ivacaftor de 4,3 ori. Din cauza efectului de inducere pe care îl are lumacaftorul asupra CYP3A, la starea de echilibru, expunerea netă la ivacaftor atunci când este administrat concomitent cu un inhibitor al CYP3A nu se preconizează să o depășească pe cea observată în cazul administrării fără lumacaftor, la o doză de 150 mg la interval de

12 ore, adică doza aprobată pentru ivacaftor ca monoterapie.

Nu este necesară ajustarea dozei atunci când este inițiat tratamentul cu inhibitori ai CYP3A la pacienții la care se administrează în momentul respectiv lumacaftor/ivacaftor. Cu toate acestea, atunci când tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor este inițiat la pacienții la care se administrează inhibitori puternici ai CYP3A, doza trebuie ajustată (vezi pct. 4.2 și 4.4). Nu se recomandă ajustarea dozei în cazul utilizării concomitente cu inhibitori moderați sau slabi ai CYP3A. Inductori ai CYP3A Administrarea de lumacaftor/ivacaftor concomitent cu rifampicină, un inductor puternic al CYP3A, a avut un efect minim asupra expunerii la lumacaftor, însă a scăzut expunerea la ivacaftor (ASC) cu 57%. Prin urmare, administrarea concomitentă de lumacaftor/ivacaftor și inductori puternici ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.2 și 4.4). Nu se recomandă ajustarea dozei în cazul utilizării concomitente cu inductori moderați sau slabi ai CYP3A. Potențialul lumacaftor/ivacaftor de a influența efectul altor medicamente Substraturi ale CYP3A Lumacaftor este un inductor puternic al CYP3A. Ivacaftor este un inhibitor slab al CYP3A atunci când este administrat ca monoterapie. Efectul net al terapiei cu lumacaftor/ivacaftor se preconizează să fie inducerea puternică a CYP3A. Prin urmare, utilizarea concomitentă de lumacaftor/ivacaftor și substraturi ale CYP3A poate scădea expunerea la aceste substraturi (vezi pct. 4.4). Substraturi ale gp P Studiile in vitro au indicat că lumacaftor are potențialul de a inhiba și, totodată, de a induce gp P. În plus, un studiu clinic privind monoterapia cu ivacaftor a arătat că ivacaftorul este un inhibitor slab al gp P. Prin urmare, utilizarea de lumacaftor/ivacaftor concomitent cu substraturi gp P (de exemplu, digoxină) poate modifica expunerea la aceste substraturi. Substraturi ale CYP2B6 și CYP2C Interacțiunea cu substraturile CYP2B6 și CYP2C nu a fost studiată in vivo. Studiile in vitro sugerează că lumacaftorul are potențialul de a induce CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 și CYP2C19; cu toate acestea, inhibarea CYP2C8 și CYP2C9 a fost observată, de asemenea, in vitro. În plus, studiile in vitro sugerează că ivacaftorul poate inhiba CYP2C9. Prin urmare, utilizarea concomitentă de lumacaftor/ivacaftor poate modifica (în sensul creșterii sau al scăderii) expunerea la substraturile CYP2C8 și CYP2C9, poate scădea expunerea la substraturile CYP2C19 și poate scădea substanțial expunerea la substraturile CYP2B6. Potențialul lumacaftor/ivacaftor de a interacționa cu transportorii Experimentele in vitro au arătat că lumacaftorul este un substrat al proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP). Administrarea concomitentă a Orkambi cu medicamente care inhibă BCRP poate crește concentrația plasmatică a lumacaftorului. Lumacaftorul inhibă transportorul anionic organic (OAT) 1 și 3. Lumacaftorul și ivacaftorul sunt inhibitori ai BCRP. Administrarea concomitentă a Orkambi cu medicamente care sunt substraturi ale OAT1/3 și ale transportului BCRP poate crește concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente. Lumacaftorul și ivacaftorul nu sunt inhibitori ai OATP1B1, OATP1B3 și ai transportorului cationic organic (OCT) 1 și 2. Ivacaftorul nu este un inhibitor al OAT1 și OAT3. Interacțiuni cunoscute și alte interacțiuni medicamentoase potențial semnificative Tabelul 4 prezintă efectul cunoscut sau preconizat al lumacaftor/ivacaftor asupra altor medicamente sau efectul altor medicamente asupra lumacaftor/ivacaftor. Informațiile raportate în Tabelul 4 derivă în principal din studiile in vitro. Recomandările furnizate în coloana „Comentariu clinic” din Tabelul 4 se bazează pe studiile privind interacțiunile, relevanța clinică sau interacțiunile preconizate în funcție de căile de eliminare. Interacțiunile cu cea mai mare relevanță clinică sunt prezentate primele. Tabelul 4: Interacțiuni medicamentoase cunoscute și alte interacțiuni potențial semnificative – recomandări privind doza pentru utilizarea de lumacaftor/ivacaftor concomitent cu alte medicamente Clasa medicamentului administrat concomitent: Denumirea substanței active Efectul Comentariu clinic Medicamente administrate concomitent cu cea mai mare relevanță clinică Antialergice: montelukast ↔ LUM, IVA ↓ montelukast Ca urmare a inducerii CYP3A/2C8/2C9 de către LUM Nu se recomandă ajustarea dozei de montelukast. Trebuie să se aplice monitorizarea clinică adecvată, așa cum este rezonabil, la administrarea concomitentă cu lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea expunerea la montelukast, ceea ce îi poate reduce eficacitatea. fexofenadină ↔ LUM, IVA ↑ sau ↓ fexofenadină Ca urmare a inducerii sau inhibării posibile a gp P Poate fi necesară ajustarea dozei de fexofenadină pentru a obține efectul clinic dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate modifica expunerea la fexofenadină. Antibiotice: claritromicină, telitromicină ↔ LUM ↑ IVA Ca urmare a inhibării CYP3A de către claritromicină, telitromicină Nu se recomandă ajustarea dozei de lumacaftor/ivacaftor atunci când este inițiat tratamentul cu claritromicină sau telitromicină la pacienții la care se administrează în momentul respectiv lumacaftor/ivacaftor. Clasa medicamentului administrat concomitent: Denumirea substanței active Efectul Comentariu clinic ↓ claritromicină, telitromicină Ca urmare a inducerii CYP3A de către LUM Doza de lumacaftor/ivacaftor trebuie redusă la un comprimat pe zi în prima săptămână de tratament atunci când tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor este inițiat la pacienții la care se administrează în momentul respectiv claritromicină sau telitromicină. Trebuie să se ia în considerare o alternativă la aceste antibiotice, cum este azitromicina. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea expunerile la claritromicină și telitromicină, ceea ce le poate reduce eficacitatea. eritromicină ↔ LUM ↑ IVA Ca urmare a inhibării CYP3A de către eritromicină Nu se recomandă ajustarea dozei de lumacaftor/ivacaftor atunci când se administrează concomitent cu eritromicină. ↓ eritromicină Ca urmare a inducerii CYP3A de către LUM Trebuie să se ia în considerare o alternativă la eritromicină, cum este azitromicina. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea expunerea la eritromicină, ceea ce îi poate reduce eficacitatea. Anticonvulsivante: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină ↔ LUM ↓ IVA Ca urmare a inducerii CYP3A de către aceste anticonvulsivante ↓ carbamazepină, fenobarbital, fenitoină Ca urmare a inducerii CYP3A de către LUM Utilizarea concomitentă de lumacaftor/ivacaftor cu aceste anticonvulsivante nu este recomandată. Expunerile la ivacaftor și anticonvulsivant pot fi scăzute semnificativ, ceea ce poate reduce eficacitatea ambelor substanțe active. Antifungice: itraconazol*, ketoconazol, posaconazol, voriconazol ↔ LUM ↑ IVA Ca urmare a inhibării CYP3A de către aceste antifungice Nu se recomandă ajustarea dozei de lumacaftor/ivacaftor atunci când este inițiat tratamentul cu aceste antifungice la pacienții la care se administrează în momentul respectiv lumacaftor/ivacaftor. Clasa medicamentului administrat concomitent: Denumirea substanței active Efectul Comentariu clinic ↓ itraconazol, ketoconazol, voriconazol Ca urmare a inducerii CYP3A de către LUM Doza de lumacaftor/ivacaftor trebuie redusă la un comprimat pe zi în prima săptămână de tratament atunci când tratamentul cu lumacaftor/ivacaftor este inițiat la pacienții la care se administrează în momentul respectiv aceste antifungice. ↓ posaconazol Ca urmare a inducerii UGT de către LUM Utilizarea concomitentă de lumacaftor/ivacaftor cu aceste antifungice nu este recomandată. Pacienții trebuie monitorizați atent pentru depistarea eventualelor infecții fungice invazive, dacă astfel de medicamente sunt necesare. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea expunerile la aceste antifungice, ceea ce le poate reduce eficacitatea. fluconazol ↔ LUM ↑ IVA Ca urmare a inhibării CYP3A de către fluconazol Nu se recomandă ajustarea dozei de lumacaftor/ivacaftor atunci când se administrează concomitent cu fluconazol. ↓ fluconazol Ca urmare a inducerii de către LUM; fluconazolul este eliminat în principal prin excreție renală sub formă de medicament nemodificat; cu toate acestea, în cazul inductorilor puternici a fost observată reducerea modestă a expunerii la fluconazol Poate fi necesară o doză mai mare de fluconazol pentru a obține efectul clinic dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea expunerea la fluconazol, ceea ce îi poate reduce eficacitatea. Antiinflamatoare: ibuprofen ↔ LUM, IVA ↓ ibuprofen Ca urmare a inducerii CYP3A/2C8/2C9 de către LUM Poate fi necesară o doză mai mare de ibuprofen pentru a obține efectul clinic dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea expunerea la ibuprofen, ceea ce îi poate reduce eficacitatea. Antimicobacteriene: Clasa medicamentului administrat concomitent: Denumirea substanței active Efectul Comentariu clinic rifabutină, rifampicină*, rifapentină ↔ LUM ↓ IVA Ca urmare a inducerii CYP3A de către aceste antimicobacteriene ↓ rifabutină Ca urmare a inducerii CYP3A de către LUM Utilizarea concomitentă de lumacaftor/ivacaftor și aceste antimicobacteriene nu este recomandată. Expunerea la ivacaftor va fi scăzută, ceea ce poate reduce eficacitatea lumacaftor/ivacaftor. Poate fi necesară o doză mai mare de rifabutină pentru a obține efectul clinic dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea expunerea la rifabutină, ceea ce îi poate reduce eficacitatea. ↔ rifampicină, rifapentină Benzodiazepine: midazolam, triazolam ↔ LUM, IVA ↓ midazolam, triazolam Ca urmare a inducerii CYP3A de către LUM Utilizarea concomitentă de lumacaftor/ivacaftor cu aceste benzodiazepine nu este recomandată. Lumacaftor/ivacaftor va scădea expunerile la midazolam și triazolam, ceea ce le va reduce eficacitatea. Contraceptive hormonale: etinil estradiol, noretindronă și alți progestogeni ↓ etinil estradiol, noretindronă și alți progestogeni Ca urmare a inducerii CYP3A/UGT de către LUM Contraceptivele hormonale, inclusiv cele cu administrare orală, injectabilă, transdermică și implanturi, nu trebuie luate în considerare ca metodă de contracepție eficace atunci când sunt administrate concomitent cu lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea expunerea la contraceptivele hormonale, ceea ce le poate reduce eficacitatea. Imunosupresoare: ciclosporină, everolimus, sirolimus, tacrolimus ↔ LUM, IVA Clasa medicamentului administrat concomitent: Denumirea substanței active Efectul Comentariu clinic (utilizate după transplantul de organe) ↓ ciclosporină, everolimus, sirolimus, tacrolimus Ca urmare a inducerii CYP3A de către LUM Utilizarea concomitentă de lumacaftor/ivacaftor și aceste imunosupresoare nu este recomandată. Lumacaftor/ivacaftor va scădea expunerile la aceste imunosupresoare, ceea ce poate reduce eficacitatea acestora. Utilizarea de lumacaftor/ivacaftor la pacienții cu transplant de organe nu a fost studiată. Inhibitori ai pompei de protoni: esomeprazol, lansoprazol, omeprazol ↔ LUM, IVA ↓ esomeprazol, lansoprazol, omeprazol Ca urmare a inducerii CYP3A/2C19 de către LUM Poate fi necesară o doză mai mare de inhibitori ai pompei de protoni pentru a obține efectul clinic dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea expunerile la acești inhibitori ai pompei de protoni, ceea ce le poate reduce eficacitatea. Remedii din plante: sunătoare (Hypericum perforatum) ↔ LUM ↓ IVA Ca urmare a inducerii CYP3A de către sunătoare Utilizarea concomitentă de lumacaftor/ivacaftor și sunătoare nu este recomandată. Expunerea la ivacaftor va fi redusă, ceea ce poate reduce eficacitatea lumacaftor/ivacaftor. Alte medicamente concomitente cu relevanță clinică Antiaritmice: digoxină ↔ LUM, IVA ↑ sau ↓ digoxină Ca urmare a potențialului de inducere sau inhibare a gp P Concentrația serică a digoxinei trebuie monitorizată și doza trebuie stabilită treptat pentru a obține efectul clinic dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate modifica expunerea la digoxină. Anticoagulante: dabigatran ↔ LUM, IVA ↑ sau ↓ dabigatran Ca urmare a inducerii sau inhibării posibile a gp P Trebuie utilizată monitorizarea clinică adecvată în cazul administrării concomitente cu lumacaftor/ivacaftor. Poate fi necesară ajustarea dozei de dabigatran pentru a obține efectul clinic dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate modifica expunerea la dabigatran. warfarină ↔ LUM, IVA ↑ sau ↓ warfarină Ca urmare a potențialului de inducere sau inhibare a CYP2C9 de către LUM Raportul normalizat internațional (INR) trebuie monitorizat atunci când este necesară administrarea concomitentă a warfarinei cu lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor poate modifica expunerea la warfarină. Antidepresive: ↔ LUM, IVA Clasa medicamentului administrat concomitent: Denumirea substanței active Efectul Comentariu clinic citalopram, escitalopram, sertralină ↓ citalopram, escitalopram, sertralină Ca urmare a inducerii CYP3A/2C19 de către LUM Poate fi necesară o doză mai mare de antidepresive pentru a obține efectul clinic dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea expunerile la aceste antidepresive, ceea ce le poate reduce eficacitatea. bupropionă ↔ LUM, IVA ↓ bupropionă Ca urmare a inducerii CYP2B6 de către LUM Poate fi necesară o doză mai mare de bupropionă pentru a obține efectul clinic dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea expunerea la bupropionă, ceea ce îi poate reduce eficacitatea. Corticosteroizi sistemici: metilprednisolon, prednison ↔ LUM, IVA ↓ metilprednisolon, prednison Ca urmare a inducerii CYP3A de către LUM Poate fi necesară o doză mai mare de corticosteroizi sistemici pentru a obține efectul clinic dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea expunerile la metilprednisolon și prednison, ceea ce le poate reduce eficacitatea. Blocante ale receptorilor H2: ranitidină ↔ LUM, IVA ↑ sau ↓ ranitidină Ca urmare a potențialului de inducere sau inhibare a gp P Poate fi necesară ajustarea dozei de ranitidină pentru a obține efectul clinic dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate modifica expunerea la ranitidină. Hipoglicemiante orale: repaglinidă ↔ LUM, IVA ↓ repaglinidă Ca urmare a inducerii CYP3A/2C8 de către LUM Poate fi necesară o doză mai mare de repaglinidă pentru a obține efectul clinic dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate scădea expunerea la repaglinidă, ceea ce îi poate reduce eficacitatea. Notă: ↑ = creștere, ↓ = scădere, ↔ = nicio modificare; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor. * Pe baza studiilor privind interacțiunile. Toate celelalte interacțiuni sunt preconizate. Rezultate fals pozitive ale testelor de depistare a THC în urină Au fost raportate cazuri de rezultate fals pozitive ale testelor de depistare a tetrahidrocanabinolului (THC) în urină la pacienții cărora li s-a administrat Orkambi. Trebuie luată în considerare o metodă alternativă de verificare a rezultatelor. Copii și adolescenți Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Sarcina Datele provenite din utilizarea lumacaftor/ivacaftor la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini). Studiile la animale cu lumacaftor și ivacaftor nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra dezvoltării și funcției de reproducere, în timp ce efectele au fost observate numai cu ivacaftor, la doze toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să evite utilizarea de lumacaftor/ivacaftor în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a mamei necesită tratament cu lumacaftor/ivacaftor. Alăptarea Date limitate arată că ivacaftor și lumacaftor sunt excretate în laptele uman. Există informații insuficiente cu privire la efectele lumacaftor/ivacaftor asupra nou-născuților/sugarilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratament având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu sunt disponibile date provenite din studii pe oameni privind efectele lumacaftor și/sau ivacaftor asupra fertilității. Lumacaftor nu are efecte asupra fertilității și indicilor de performanță reproductivă la femelele și masculii de șobolan. Ivacaftor a afectat fertilitatea și indicii de performanță reproductivă la femelele și masculii de șobolan (vezi pct. 5.3).