RCP · ORFIRIL LONG 150 mg

Copii de sex feminin, adolescente şi femei cu potențial fertil

Administrarea valproatului trebuie inițiată și supravegheată de către un medic cu experiență în tratamentul epilepsiei sau tulburării bipolare. Valproatul nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente și la femei cu potențial fertil, cu excepția cazului în care alte tratamente nu sunt eficace sau nu sunt tolerate.

Valproatul este prescris și eliberat din farmacie conform cu Programul de prevenire a sarcinii pentru valproat (pct. 4.3 și 4.4).

Este de preferat ca valproatul să fie prescris în monoterapie și în doza minimă eficace, iar, dacă este posibil, într-o formă farmaceutică cu eliberare prelungită. Doza zilnică trebuie administrată divizat, în cel puțin două prize (vezi pct.4.6).

Doze

Doza zilnică trebuie stabilită în funcţie de vârstă, greutate şi sensibilitate individuală, existând o mare variabilitate interindividuală în ceea ce priveşte sensibilitatea la valproatul de sodiu.

Nu există o corelaţie între doza zilnică, concentraţia plasmatică şi efectul terapeutic, astfel încât stabilirea dozei optime se realizează în principal pe baza răspunsului clinic. Determinarea concentraţiei plasmatice a valproatului de sodiu va fi efectuată suplimentar monitorizării clinice atunci când nu se obţine efectul terapeutic dorit sau când se suspectează apariţia efectelor adverse.

Eficacitatea terapeutică este obţinută de obicei la concentraţii între 40-100 mg/l (300-700 μmol/l). Concentraţia plasmatică optimă variază atât interindividual cât şi intraindividual.

La pacienţii care nu utilizează alte medicamente antiepileptice, pentru a se ajunge la doza optimă, este de preferat ca doza să fie crescută treptat, la intervale de 2-3 zile.

Atunci când se trece de la alte medicamente la Orfiril long sau când acesta este introdus ca tratament suplimentar, înlocuirea/introducerea trebuie să se facă progresiv, astfel încât doza optimă să fie atinsă în momentul în care doza medicamentului utilizat anterior se micşorează şi se întrerupe. Atunci când este necesară, asocierea unui alt medicament antiepileptic trebuie să se facă treptat.

La pacienţii cu insuficienţă renală: este necesară ajustarea dozelor în funcţie de răspunsul clinic, neexistând o corelaţie cu concentraţia plasmatică.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică: este necesară reducerea dozelor.

Epilepsie:

Valproatul de sodiu este de preferat a fi folosit în monoterapie pentru tratamentul epilepsiei. Tratamentul trebuie supravegheat de către un medic specialist, cu experienţă în tratamentul epilepsiei. Dozele trebuie stabilite individual şi monitorizate de către medic, astfel încât să se realizeze prevenirea crizelor convulsive cu cea mai mică doză eficace, în special în timpul sarcinii.

Se recomandă o creştere gradată a dozei de valproat de sodiu până la obţinerea dozei eficace, cu ajustarea individuală a schemei de tratament în funcţie de starea clinică a pacientului.

În monoterapie, doza iniţială uzuală de valproat de sodiu este de 5 – 10 mg/kg şi zi, crescând cu aproximativ 5 mg/kg/zi la intervale de 4 – 7 zile.

Dozele medii zilnice, de întreţinere în tratamentul de lungă durată, stabilite în funcţie de vârstă, sunt:

Doza zilnică se poate administra în 1 – 2 prize.

În unele cazuri, eficacitatea maximă se observă numai după 4 – 6 săptămâni. De aceea, dozele zilnice nu trebuie crescute peste valorile medii prea rapid.

Se recomandă următoarele doze:

Orfiril long este disponibil în diverse concentraţii, ceea ce permite creşterea treptată a dozei, precum şi stabilirea cu exactitate a dozei de întreţinere.

Concentraţia plasmatică în starea de echilibru (măsurată înainte de administrarea primei doze din zi) nu trebuie să depăşească 100 μg/ml.

Dacă valproatul de sodiu se administrează în asociere cu un antiepileptic sau ca înlocuitor al unui alt antiepileptic, doza acestuia, în special a fenobarbitalului, trebuie micşorată imediat. Întreruperea medicaţiei precedente (dacă este cazul) se va face gradat.

Deoarece efectul inductor enzimatic al altor antiepileptice este reversibil, concentraţia plasmatică a acidului valproic trebuie controlată 4 – 6 săptămâni după întreruperea acestui tratament şi, dacă este necesar, se va reduce doza zilnică.

Adulţi:

Doza iniţială recomandată este de 600 mg pe zi crescând cu 200 mg la interval de 3 zile, ajungând la o doză de întreţinere uzuală de 1000-2000 mg/zi (20-30 mg/kg/zi). În cazul unui răspuns terapeutic ineficient doza poate fi crescută până la 2500 mg/zi.

Copii:

La copii până la 6 ani trebuie folosit produsul cu cea mai mică concentraţie a substanţei active (a se vedea tabelul anterior).

Un medic specialist (neurolog, neurolog pediatru) trebuie să stabilească pentru fiecare pacient în parte ajustarea treptată a dozei Orfiril long, durata de tratament şi întreruperea tratamentului. Durata tratamentului depinde de indicaţia şi de reacţia de răspuns individuală a pacientului. Administrarea medicamentului nu trebuie să fie oprită de către pacient din proprie iniţiativă.

În general, în ceea ce priveşte tratamentul convulsiilor, până ce pacientul nu a mai prezentat convulsii timp de cel puţin doi până la trei ani, nu trebuie să se încerce o scădere a dozei sau o întrerupere a tratamentului. Întreruperea tratamentului trebuie efectuată prin scăderea treptată a dozei, pe o perioadă de unul până la doi ani. La copii, în perioada de întrerupere a tratamentului se poate păstra aceeaşi doză zilnică (deoarece doza de valproat de sodiu/kg scade odată cu creşterea în greutate a copilului), în loc să se ajusteze doza în funcţie de vârstă, atât timp cât aspectul EEG nu se deteriorează. Experienţa privind utilizarea pe termen lung a Orfiril long la copii cu vârste sub 6 ani este limitată.

Episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară

La adulţi:

Doza zilnică trebuie stabilită şi controlată de către medicul curant pentru fiecare pacient în parte.

Doza zilnică iniţială recomandată este de 750 mg. În plus, în studiile clinice, administrarea unei doze iniţiale de 20 mg valproat de sodiu/kg a demonstrat, de asemenea, un profil de siguranţă acceptabil. Formele farmaceutice cu eliberare prelungită pot fi administrate o dată sau de două ori pe zi. Doza trebuie crescută cât mai repede posibil, pentru a se atinge doza minimă eficace care determină efectul clinic dorit. Pentru a stabili doza minimă eficace pentru fiecare pacient în mod individual, doza zilnică trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic.

Doza medie zilnică este cuprinsă, în general, între 1000 mg şi 2000 mg valproat de sodiu. Pacienţii la care se administrează doze zilnice mai mari de 45 mg/kg trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Continuarea tratamentului episoadelor maniacale din boala bipolară trebuie adaptată individual, utilizând doza minimă eficace.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Orfiril long pentru tratamentul episoadelor maniacale din boala bipolară nu au fost evaluate la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.

Mod de administrare

Orfiril long se administrează oral.

Orfiril long 150 mg, capsule cu mini-comprimate cu eliberare prelungită se înghit întregi cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu cu 1 pahar de apă).

Capsulele pot fi desfăcute, iar conţinutul lor poate fi amestecat cu alimente moi (de exemplu iaurt), care nu se mestecă, sau lichide, de preferinţă carbogazoase. Acest mod de administrare este recomandat în special pentru pacienţii cu dificultăţi de deglutiţie (de exemplu sugari şi copii mici).

În toate aceste situaţii medicamentul nu trebuie mestecat, altfel efectul de eliberare prelungită poate fi afectat.

Părţi nedigerate rămase din mini-comprimatele cu eliberare prelungită pot apărea în fecale. Aceasta nu influenţează eficacitatea Orfiril long.

Durata administrării diferă de la un pacient la altul şi va fi stabilită de către medic. În general, tratamentul antiepileptic este de lungă durată.

Având în vedere faptul că valproatul se metabolizează prin oxidare microzomială folosind izoenzimele citocromului P 450, asocierea Orfiril long cu medicamente inductoare sau inhibitoare a citocromului P 450, modifică concentraţia plasmatică a valproatului, fiind necesară ajustarea corespunzătoare a dozei. Spre deosebire de majoritatea anticonvulsivantelor acidul valproic uzual nu are efect inductor enzimatic, având mai degrabă un efect inhibitor asupra metabolizării anumitor medicamente. Efectul Orfiril long asupra altor medicamente Neuroleptice, inhibitori de monoaminoxidază (IMAO), antidepresive şi benzodiazepine Orfiril long poate potenţa efectul sedativ şi hipnotic al unor medicamente psihotrope, cum sunt: neuroleptice, IMAO, antidepresive şi benzodiazepine, prin urmare se recomandă monitorizarea clinică a pacientului şi ajustarea corespunzătoare a dozelor acestor medicamente atunci când este necesar. Rezultatele unui studiu clinic a evidenţiat faptul că asocierea olanzapinei la tratamentul cu valproat sau terapiei cu litiu poate creşte semnificativ riscul de apariţie a reacţiilor adverse asociate olanzapinei: neutropenie, tremor, xerostomie, creşterea apetitului şi a greutăţii corporale, tulburări de vorbire şi somnolenţă. Fenobarbital: Valproatul de sodiu inhibă metabolizarea fenobarbitalului (care este un metabolit al primidonei), determinând creşterea lentă a concentraţiilor plasmatice dacă doza nu se reduce. Se manifestă sub forma unei sedări severe, în special la copii, având o importanţă clinică deosebită. Dacă acest lucru se întâmplă, doza de fenobarbital sau de primidonă trebuie redusă (primidona este parţial metabolizată la fenobarbital). Din acest motiv, se recomandă monitorizarea clinică a pacientului în primele 15 zile ale tratamentului asociat şi determinări repetate ale concentraţiei plasmatice a fenobarbitalului. Primidonă: Valproatul de sodiu poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale primidonei, cu exacerbarea efectelor sale adverse, în special sedare; aceste efecte dispar în cazul tratamentului de lungă durată. Se recomandă monitorizarea clinică în special la începutul tratamentului asociat. Fenitoină: Valproatul de sodiu deplasează fenitoina de pe situs-urile de legare de pe albumina plasmatică. Astfel, scade concentraţia plasmatică totală a fenitoinei, dar concentraţia de fenitoină liberă nu se modifică decât dacă, în acelaşi timp, valproatul de sodiu inhibă metabolizarea fenitoinei. Când se determină fenitoina, se măsoară concentraţia plasmatică totală. Prin urmare, această interacţiune este importantă atunci când se determină concentraţia plasmatică de fenitoină. Este util accesul la determinările concentraţiei plasmatice de fenitoină liberă. În general, nu este necesar ca dozele de fenitoină să se modifice atunci când este introdus valproatul de sodiu. Carbamazepină: Atunci când se întrerupe administrarea carbamazepinei după asocierea cu valproatul de sodiu, concentraţia plasmatică a valproatului de sodiu poate creşte, odată cu întreruperea inducerii metabolizării sale. Pe de altă parte, acidul valproic inhibă enzima epoxid hidrolaza, care metabolizează 10-11 epoxid-carbamazepina, un metabolit activ al carbamazepinei. Aceasta duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de epoxid carbamazepină, potenţând efectele adverse ale carbamazepinei. Lamotrigină: Valproatul de sodiu poate reduce metabolismul lamotriginei, probabil prin inhibarea conjugării cu acid glucuronic, crescând cu 30% timpul de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei, prin urmare, dozele de lamotrigină trebuie scăzute la pacienţii trataţi cu valproat de sodiu. Asocierea de lamotrigină şi Orfiril long poate creşte riscul de apariţie al rash-ului. Zidovudină: Acidul valproic inhibă in vitro glucuronoconjugarea zidovudinei. Într-un caz, concentraţia plasmatică a zidovudinei a crescut de 3 ori după introducerea acidului valproic. Astfel Orfiril long poate creşte concentraţia plasmatică a zidovudinei, ducând la creşterea toxicităţii sale. Olanzapină: Acidul valproic poate scădea concentraţia plasmatică a olanzapinei. Rufinamidă: Acidul valproic poate conduce la o creştere a concentrației plasmatice a rufinamidei. Această creştere este dependentă de concentraţia acidului valproic. De aceea, se recomandă prudenţă, în special la copii, deoarece acest efect este mai mare la această grupă de pacienţi. Anticoagulante orale: Efectul warfarinei şi a altor anticoagulante cumarinice poate fi crescut, datorită deplasării lor de pe proteinele plasmatice, determinate de acidul valproic. Timpul de protrombină trebuie atent monitorizat. Temozolomid: Co-administrarea Orfiril long cu temozolomid poate determina o uşoară scădere a clearence-ului temozolomidului, efect care însă nu este clinic semnificativ. Etosuximidă: Valproatul de sodiu creşte concentraţia plasmatică a etosuximidei, cu creşterea consecutivă a riscului de reacţii adverse. În timpul tratamentului asociat se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de etosuximidă cu menţinerea sub control a acestora. Lorazepam: La pacienţii trataţi cu valproat de sodiu, metabolizarea lorazepamului prin glucuronoconjugare este cu 40% mai mică în comparaţie cu grupul martor. La aceşti pacienţi se justifică doze mai mici de lorazepam. Propofol: Acidul valproic poate conduce la o concentrație crescută a propofolului în sânge. În cazul administrării concomitente cu valproat, trebuie luată în considerare o scădere a dozei de propofol. Efectul altor medicamente asupra Orfiril long Antiepileptice: Dacă valproatul de sodiu se asociază cu alte antiepileptice, trebuie avută în vedere posibilitatea influenţării reciproce a concentraţiilor plasmatice: antiepilepticele inductoare enzimatic cum sunt fenobarbitalul, fenitoina şi carbamazepina pot creşte excreţia acidului valproic, reducându-i astfel efectul. Utilizarea concomitentă a medicamentelor inductoare enzimatic poate creşte riscul de hepatotoxicitate şi de hiperamoniemie. În cazul tratamentului concomitent cu fenitoină sau fenobarbital, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor acidului valproic pot creşte. De aceea, pacienţii trataţi cu aceste două medicamente trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperamoniemie. Cimetidină: Cimetidina creşte concentraţia plasmatică de valproat de sodiu prin inhibarea metabolizării acestuia. Aceasta s-a demonstrat pentru doze unice. Asocierea trebuie evitată dacă nu poate fi monitorizată concentraţia plasmatică a valproatului de sodiu. Eritromicină: Un raport de caz sugerează că eritromicina poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de valproat de sodiu, posibil prin inhibarea metabolizării acestuia. Fluoxetină: Fluoxetina poate inhiba metabolizarea valproatului de sodiu şi poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. Carbapeneme (cum sunt ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem): Au fost raportate scăderi ale nivelurilor sanguine ale acidului valproic în cazul administrării concomitente cu medicamentele carbapenemice, conducând la o scădere de 60-100 % a nivelurilor sanguine ale acidului valproic în aproximativ două zile. Din cauza instalării rapide a scăderii şi a dimensiunii acesteia, administrarea concomitentă a medicamentelor carbapenemice la pacienţii stabilizaţi cu acid valproic nu este considerată o abordare terapeutică ce poate fi gestionată şi, prin urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.4). Rifampicină: Rifampicina poate scădea concentraţiile plasmatice ale valproatului, conducând la dispariţia efectului terapeutic. Prin urmare, poate fi necesară ajustarea dozei de valproat în cazul administrării concomitente cu rifampicina. Mefloquină şi cloroquina: Mefloquină şi cloroquina cresc metabolizarea acidului valproic, pot reduce pragul de apariţie al convulsiilor, având de asemenea, şi potenţiale efecte spasmogene. Prin urmare, administrarea concomitentă poate determina crize epileptice şi convulsii, fiind necesară ajustarea corespunzătoare a dozei de Orfiril long şi o atentă monitorizare clinică a pacientului. Prin urmare, este posibil să nu fie adecvată administrarea meflochinei la pacienţii cu epilepsie. Nimodipină: La pacienţii trataţi cu acid valproic, concentraţia plasmatică de acid valproic este cu 50% mai mare comparativ cu grupul martor, netratat simultan cu nimodipină, probabil datorită inhibării metabolizării acidului valproic. Felbamat: În cazul tratamentului asociat, concentraţia plasmatică a valproatului de sodiu liber creşte în mod dependent de doză şi linear, cu aproximativ 18%. Acid acetilsalicilic: În 3 cazuri la copii s-a constatat că acidul acetilsalicilic (12 - 20 mg/kg la fiecare

4 ore) poate creşte concentraţia de valproat de sodiu liber în plasmă, activ farmacologic.

Utilizarea concomitentă a valproatului de sodiu şi a acidului acetilsalicilic poate creşte tendinţa la sângerare. Acidul acetilsalicilic reduce, de asemenea, legarea pe proteine plasmatice a acidului valproic. Prin urmare, se recomandă monitorizarea în mod regulat a parametrilor de coagulare a sângelui. Valproatul de sodiu şi acidul acetilsalicilic nu trebuie administrate în mod concomitent în caz de febră şi dureri, în special în cazul sugarilor şi copiilor mici, datorită riscului de apariţie a sindromului Reye. Acid pivalic: Trebuie evitat tratamentul concomitent cu medicamente care conţin acid pivalic, cum sunt pivampicilina şi pivmecilinamul. Litiu: În cazul terapiei combinate cu litiul, concentraţiile plasmatice ale ambelor substanţe active trebuie monitorizate în mod regulat, datorită potenţării efectului neurotoxic al celor două substanţe. Inhibitori de protează: Inhibitorii de protează, cum sunt lopinavir, ritonavir, scad concentraţia plasmatică a acidului valproic atunci când se administrează concomitent. Colestiramină: Colestiramina poate reduce absorbţia Orfiril long. Medicamente care conţin estrogeni, inclusiv contraceptive hormonale care conţin estrogeni Estrogenii sunt inductori ai izoformelor de UDP-glucuronozil transferazei (UGT) implicate în glucuronidarea valproatului şi pot creşte clearance-ul valproatului, ceea ce ar duce la scăderea concentraţiei plasmatice de valproat şi la posibila scădere a eficacităţii valproatului (vezi pct. 4.4). Trebuie să fie luată în considerare monitorizarea concentraţiei plasmatice a valproatului. Pe de altă parte, valproatul nu are efect inductor enzimatic; ca urmare, valproatul nu reduce eficacitatea medicamentelor estroprogestative la femeile cărora li se administrează contraceptive hormonale. Alte interacţiuni: Topiramat şi acetazolamidă: Administrarea concomitentă de valproat şi topiramat sau acetazolamidă a fost asociată cu encefalopatia şi/sau hiperamoniemia. Pacienţii trataţi cu aceste două medicamente trebuie monitorizaţi atent din punctul de vedere al semnelor şi simptomelor de encefalopatie hiperamoniemică. Quetiapină: Administrarea concomitentă de valproat şi quetiapină poate creşte riscul de neutropenie/leucopenie. Alcool etilic: Orfiril long poate potenţa efectul sedativ al alcoolului etilic. Este posibil ca medicamentele cu potenţial hepatotoxic, precum şi alcoolul etilic, să crească hepatotoxicitatea acidului valproic. Anticoncepţionale hormonale orale: La femeile care utilizează contraceptive hormonale orale, acidul valproic nu a dovedit tendinţă de scădere a concentraţiei plasmatice a acestora, deoarece antiepilepticul nu are efect inductor enzimatic. Deoarece acidul valproic este metabolizat parţial în corpi cetonici, la diabeticii cu suspiciune de cetoacidoză trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei de reacţii fals pozitive ale testelor de excreţie a corpilor cetonici. Orfiril long se administrează cu precauţie în asociere cu antiepileptice noi a căror farmacodinamie nu este bine stabilită.

Valproatul este contraindicat pentru tratamentul tulburării bipolare în timpul sarcinii. Valproatul este contraindicat pentru tratamentul epilepsiei în sarcină, cu excepția situației în care nu există o alternativă potrivită de tratament pentru epilepsie. Utilizarea valproatului este contraindicată la femeile cu potențial fertil dacă nu sunt îndeplinite condițiile programului de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.4). Riscul pentru sarcină legat de expunerea la valproat Administrarea valproatului atât în monoterapie, cât şi în politerapie, inclusiv cu alte antiepileptice, este asociată frecvent cu rezultate anormale cu privire la evoluţia sarcinii. Datele disponibile sugerează că politerapia antiepileptică care include valproat poate fi asociată cu un risc mai mare de malformaţii congenitale, comparativ cu monoterapia cu valproat. S-a evidențiat că valproatul trece bariera placentară atât la speciile de animale, cât și la om (vezi pct. 5.2). Studii la animale: Au fost demonstrate efecte teratogene la șoarece, șobolan și iepure (vezi pct. 5.3). Malformaţii congenitale Datele obţinute dintr-o meta-analiză (inclusiv din registre şi studii de cohortă) au evidenţiat faptul că 10,73% dintre copiii femeilor cu epilepsie, expuse la valproat administrat în monoterapie în timpul sarcinii, au avut malformaţii congenitale (IÎ 95%: 8,16 - 13,29). Acesta este un risc de malformaţii majore mai mare decât cel observat la populaţia generală, la care riscul este de aproximativ 2-3%. Riscul este dependent de doză, dar nu poate fi stabilită o doză prag, sub care nu există niciun risc. Datele disponibile arată o incidenţă crescută a malformaţiilor minore şi majore. Cele mai frecvente tipuri de malformaţii includ defecte de tub neural, dismorfism facial, cheilopalatoschizis, craniostenoză, malformaţii cardiace, renale şi urogenitale, malformaţii ale membrelor (inclusiv aplazie bilaterală a radiusului) şi multiple anomalii care implică diferite sisteme ale organismului. Expunerea la valproat in utero poate avea ca rezultat, de asemenea, hipoacuzie sau surditate din cauza malformațiilor la nivelul urechii și/sau nasului (efect secundar) și/sau a toxicității directe asupra funcției auditive. Cazurile descriu surditate sau hipoacuzie atât unilaterale, cât și bilaterale. Rezultatele nu au fost raportate pentru toate cazurile. În majoritatea cazurilor cu rezultate raportate, nu a existat remisiune. Teratogenitate și tulburări de dezvoltare Datele au arătat că expunerea in utero la valproat poate avea reacţii adverse asupra dezvoltării mintale şi fizice a copiilor expuşi. Riscul pare să fie dependent de doză, dar din datele disponibile nu poate fi stabilită o doză prag, sub care nu există niciun risc. Perioada gestaţională exactă în care există riscul de apariţie a acestor reacţii este incertă şi nu se poate exclude posibilitatea unui risc pe întreaga durată a sarcinii. Studiile efectuate la copii preşcolari care au fost expuşi in utero la valproat au arătat că până la 30-40% dintre aceştia au prezentat întârzieri ale dezvoltării timpurii, cum sunt întârzieri în vorbire şi mers, capacitate intelectuală redusă, abilităţi lingvistice deficitare (vorbire şi înţelegere) şi probleme cu memoria. Coeficientul de inteligenţă (IQ) determinat la copiii şcolari (6 ani), cu antecedente de expunere in utero la valproat, a fost în medie cu 7-10 puncte mai mic decât cel al copiilor expuşi la alte medicamente antiepileptice. Cu toate că rolul factorilor asociaţi nu poate fi exclus, există dovezi că riscul de afectare a capacităţii intelectuale la copiii expuşi la valproat poate să nu fie dependent de IQ- ul matern. Există date limitate cu privire la rezultatele pe termen lung. Datele disponibile provenite dintr-un studiu populațional indică faptul că la copiii expuşi in utero la valproat există un risc mai mare de dezvoltare a tulburărilor din sfera autismului (risc aproximativ de trei ori mai mare) şi a autismului infantil (risc aproximativ de cinci ori mai mare), comparativ cu populaţia generală din studiu care nu a fost expusă. Datele disponibile provenite din alt studiu populațional indică faptul că la copiii expuși in utero la valproat există un risc mai mare de dezvoltare a tulburării hiperkinetice cu deficit de atenție (THDA) (risc aproximativ de 1,5 ori mai mare), comparativ cu populația din studiu care nu a fost expusă. Copii de sex feminin şi femei aflate la vârsta fertilă (vezi mai sus şi pct. 4.4) Dacă o femeie intenționează să rămână gravidă În ceea ce privește indicația de tratament pentru epilepsie, dacă o femeie intenționează să rămână gravidă, tratamentul cu valproat trebuie reevaluat de către un medic specialist cu experiență în tratamentul epilepsiei, care să ia în considerare alte alternative de tratament. Trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înainte de concepție și înainte de întreruperea contracepției să fie schimbat tratamentul cu o alternativă adecvată (vezi pct. 4.4). Dacă nu este posibilă schimbarea tratamentului, pacienta trebuie consiliată în ceea ce privește riscurile tratamentului cu valproat pentru făt, pentru a o ajuta să ia o decizie informată legată de planificarea familială. În cazul indicațiilor de tratament pentru tulburare bipolară dacă o femeie intenționează să ramână gravidă, trebuie să se adreseze unui medic specialist cu experiență în tratamentul tulburării bipolare, iar tratamentul cu valproat trebuie întrerupt și dacă este nevoie schimbat cu un alt tratament înainte de concepție și înainte de întreruperea contracepției. Femei gravide Utilizarea valproatului ca tratament pentru tulburarea bipolară este contraindicată în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care nu există o alternativă adecvată de tratament (vezi pct. 4.3 și 4.4). Dacă o femeie care utilizează valproat rămâne gravidă, trebuie îndrumată imediat către un medic specialist care să aibă în vedere opțiuni alternative de tratament. În timpul sarcinii, convulsiile tonico- clonice materne și statusul epileptic asociat cu hipoxie pot avea un risc deosebit de deces pentru mamă și pentru făt. Dacă, în ciuda riscurilor asociate cu utilizarea valproatului în sarcină și după o analiză atentă a variantelor alternative de tratament, în situații excepționale, o femeie gravidă trebuie să utilizeze valproat ca tratament pentru epilepsie, se recomandă ca: - să se utilizeze doza minimă eficace, iar doza zilnică să fie divizată în câteva prize mai mici, care să fie administrate pe parcursul zilei. Este de preferat utilizarea unei forme farmaceutice cu eliberare prelungită, în detrimentul altor forme farmaceutice, pentru a evita atingerea unor concentrații plasmatice mari (vezi pct. 4.2). Pacientele a căror sarcină a fost expusă la valproat și partenerii lor trebuie trimiși la un medic specialist în genetică medicală pentru evaluare și consiliere în ceea ce privește sarcina expusă. Trebuie efectuată monitorizare prenatală specializată pentru detectarea posibilei apariții a defectelor de tub neural sau a altor malformații. Administrarea suplimentelor de folat înainte de sarcină poate scădea riscul de apariție a defectelor de tub neural, care pot apărea în toate sarcinile. Cu toate acestea, dovezile disponibile nu arată că folatul previne defectele congenitale sau malformațiile cauzate de expunerea la valproat. Femei cu potenţial fertil Medicamente care conţin estrogeni Medicamentele care conţin estrogeni, inclusiv contraceptivele hormonale, pot creşte clearance-ul valproatului, ceea ce ar duce la scăderea concentraţiei plasmatice de valproat şi la posibila scădere a eficacităţii valproatului (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Riscul pentru nou-născut - Au fost raportate foarte rar cazuri de sindrom hemoragic la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul sarcinii. Acest sindrom hemoragic este corelat cu trombocitopenie, hipofibrinogenemie şi/sau cu scădere a valorilor altor factori ai coagulării. De asemenea, a fost raportată afibrinogenemie, care poate fi letală. Cu toate acestea, acest sindrom trebuie diferenţiat de scăderea factorilor coagulării dependenţi de vitamina K, indusă de fenobarbital şi inductorii enzimatici. Prin urmare, la nou-născuţi trebuie investigate numărul trombocitelor, fibrinogenemia, coagulograma şi factorii coagulării. - Au fost raportate cazuri de hipoglicemie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul trimestrului al treilea de sarcină. - Au fost raportate cazuri de hipotiroidie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul sarcinii. - Poate apărea sindrom de sevraj (cu manifestări cum sunt, în special, agitaţie, iritabilitate, hiperexcitabilitate, nervozitate, hiperkinezie, tulburări ale tonusului, tremor, convulsii şi tulburări de hrănire) la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul ultimului trimestru de sarcină. Alăptarea La om, valproatul se excretă în lapte, în care atinge o concentraţie cuprinsă între 1% şi 10% din concentraţia plasmatică maternă. Au fost evidenţiate tulburări hematologice la nou-născuţii/sugarii alăptaţi de femei tratate (vezi pct. 4.8). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe temporar/opri tratamentul cu Orfiril long având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea La femeile care utilizează valproat s-a raportat apariţia amenoreei, ovarelor polichistice şi creşterea concentraţiilor plasmatice de testosteron (vezi pct. 4.8). De asemenea, administrarea valproatului poate afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 4.8). Rapoartele de caz indică faptul că afectarea fertilităţii este reversibilă după întreruperea tratamentului.