RCP · OREBRITON DUO 90 mg/50 mg

Doze Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză unică de încărcare de ticagrelor/acid acetilsalicilic180 mg/100 mg (două capsule de Orebriton Duo) şi ulterior continuat cu o capsulă de Orebriton Duo două ori pe zi. Tratamentul cu Orebriton Duo de două ori pe zi este recomandat pe o perioadă de 12 luni la pacienţii cu SCA, cu excepţia cazului în care întreruperea administrării este indicată clinic (vezi pct. 5.1). La pacienții cu sindrom coronarian acut (ACS) care au fost supuși unei intervenții coronariene percutanate (PCI) și prezintă un risc crescut de sângerare, se poate lua în considerare întreruperea tratamentului cu Orebriton Duo după 3 luni. În acest caz, tratamentul cu ticagrelor ca tratament unic antiplachetar trebuie continuat timp de 9 luni (vezi pct. 4.4). Doză omisă Trebuie evitată omisiunea administrării dozelor. Un pacient care omite o doză de Orebriton Duo trebuie să ia numai o capsulă (următoarea doză) la ora programată. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2). În general Orebriton Duo trebuie utilizat cu precauție la vârstnici, deoarece aceștia sunt mai predispuși la reacții adverse. Doza uzuală pentru adulți este recomandată în absența insuficienței renale sau hepatice severe (vezi pct. 4.3 și 4.4). Tratamentul trebuie reevaluat la intervale regulate. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Orebriton Duo nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi, astfel, utilizarea la aceşti pacienţi este contraindicată (vezi pct. 4.3). Sunt disponibile informaţii limitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Nu se recomandă ajustarea dozelor, dar Orebriton Duo trebuie utilizat cu prudenţă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Orebriton Duo la copiii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Mod de administrare Pentru administrare orală. Orebriton Duo poate fi administrat cu sau fără alimente. Pentru pacienţii care nu pot înghiţi capsulele întregi, capsulele pot fi deschise și conținutul capsulei poate fi zdrobit şi amestecat în jumătate de pahar cu apă imediat înainte de utilizare și administrat oral. Paharul trebuie clătit cu încă o jumătate de pahar de apă, iar conţinutul trebuie băut.

Nu s-au efectuat studii de interacțiune cu Orebriton Duo. Deoarece Orebriton Duo conține ticagrelor și acid acetilsalicilic, orice interacțiuni identificate individual cu aceste medicamente pot apărea cu Orebriton Duo. Ticagrelor este în principal un substrat pentru CYP3A4 şi un inhibitor uşor al CYP3A4. Ticagrelor este, de asemenea, un substrat pentru glicoproteina P (gp-P) şi un inhibitor slab al gp-P şi poate creşte expunerea substraturilor gp-P. Ticagrelor este un inhibitor al proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP) Efecte ale medicamentelor și altor produse asupra ticagrelor. Inhibitorii CYP3A4 • Inhibitorii puternici ai CYP3A4 – Administrarea concomitentă de ketoconazol cu ticagrelor a determinat creşterea Cmax şi ASC a ticagrelor de 2,4 ori şi, respectiv, 7,3 ori. Cmax şi ASC ale metabolitului activ au fost scăzute cu 89% şi, respectiv, 56%. Se anticipează că şi alţi inhibitori puternici ai CYP3A4 (claritromicină, nefazodonă, ritonavir şi atanazavir) au efecte similare, prin urmare administrarea inhibitorilor puternici ai CYP3A4 cu ticagrelor este contraindicată (vezi pct. 4.3). • Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 – Administrarea concomitentă de diltiazem şi ticagrelor a determinat creşterea Cmax a ticagrelor cu 69% şi ASC de 2,7 ori şi a scăzut Cmax a metabolitului activ cu 38%, iar ASC a rămas nemodificată. Ticagrelor nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice de diltiazem. Se anticipează că şi alţi inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu amprenavir, aprepitant, eritromicină şi fluconazol ) au un efect similar şi pot fi, de asemenea, administraţi concomitent cu ticagrelor. • O creştere de 2 ori a expunerii la ticagrelor a fost observată după consumul zilnic de cantităţi mari de suc de grapefruit (3x 200 ml). La majoritatea pacienţilor, nu se aşteaptă ca această dimensiune a creşterii expunerii să fie relevantă clinic. Inductorii CYP3A Administrarea concomitentă de rifampicină şi ticagrelor a scăzut Cmax şi ASC ale ticagrelor cu 73% şi, respectiv, 86%. Cmax a metabolitului activ a rămas nemodificată, iar ASC a scăzut cu 46%. Se anticipează că şi alţi inductori CYP3A (de exemplu fenitoină, carbamazepină şi fenobarbital) scad expunerea la ticagrelor. Administrarea concomitentă a ticagrelor cu inductori CYP3A puternici poate să scadă expunerea şi eficacitatea ticagrelor, prin urmare utilizarea concomitentă cu ticagrelor nu este recomandată. Ciclosporină (Inhibitor gp-P şi CYP3A) Administrarea concomitentă de ciclosporină (600 mg) şi ticagrelor a crescut Cmax şi ASC ale ticagrelor de 2,3 ori, respectiv de 2,8 ori. ASC a metabolitului activ a crescut cu 32%, iar Cmax a scăzut cu 15% în prezenţa ciclosporinei. Nu sunt disponibile date referitoare la administrarea concomitentă a ticagrelor cu substanţe active care sunt inhibitori puternici ai gp-P şi inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu verapamil, chinidină) care pot creşte expunerea la ticagrelor. Dacă asocierea nu poate fi evitată, administrarea concomitentă a acestora trebuie efectuată cu precauţie. Altele Studiile de interacţiune farmacologică clinică au evidenţiat faptul că administrarea concomitentă de ticagrelor cu heparină, enoxaparină şi AAS sau desmopresină nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii ticagrelor sau a metabolitului activ sau asupra agregării plachetare induse de ADP comparativ cu ticagrelor administrat în monoterapie. Dacă sunt indicate clinic, medicamentele care influenţează hemostaza trebuie utilizate cu precauţie în asociere cu Orebriton Duo. O expunere scăzută și întârziată la inhibitori orali ai receptorului P2Y12, inclusiv ticagrelor și metabolitul său activ, a fost observată la pacienții cu SCA tratați cu morfină (35% reducere a expunerii la ticagrelor). Această interacțiune poate fi legată de reducerea motilității gastrointestinale și se aplică altor opioide. Relevanța clinică este necunoscută, dar datele indică potențial pentru reducerea eficacității ticagrelor la pacienții cărora li se administrează concomitent ticagrelor și morfină. La pacienții cu SCA, la care morfina nu poate fi oprită iar inhibarea rapidă a receptorului P2Y12 este considerată crucială, utilizarea unui inhibitor parenteral al receptorului P2Y12 poate fi luată în considerare. Efectele ticagrelor asupra altor medicamente Medicamente metabolizate de CYP3A4 • Simvastatină – Administrarea concomitentă de ticagrelor şi simvastatină a determinat creşterea Cmax de simvastatină cu 81% şi ASC cu 56% şi a determinat creşterea Cmax de simvastatină acidă cu 64% şi a ASC cu 52%, la unele persoane creşterile fiind de 2-3 ori. Administrarea concomitentă de ticagrelor cu doze de simvastatină mai mari de 40 mg pe zi poate provoca reacţiile adverse ale simvastatinei şi trebuie evaluată comparativ cu beneficiile potenţiale. Nu a existat niciun efect al simvastatinei asupra concentraţiilor plasmatice de ticagrelor. Ticagrelor poate avea un efect similar asupra lovastatinei. Nu este recomandată administrarea concomitentă a Orebriton Duo şi a simvastatinei sau lovastatinei în doze mai mari de 40 mg. • Atorvastatină – Administrarea concomitentă de atorvastatină şi ticagrelor a determinat creşterea Cmax de atorvastatină acidă cu 23% şi a ASC cu 36%. Creşteri similare ale ASC şi Cmax au fost observate pentru toţi metaboliţii acizi ai atorvastatinei. Aceste creşteri nu sunt considerate semnificative clinic. • Nu poate fi exclus un efect similar asupra altor statine metabolizate de CYP3A4. Pacienţilor din studiul PLATO trataţi cu ticagrelor li s-au administrat diferite statine, fără probleme în ceea ce priveşte siguranţa administrării în asociere cu statina la 93% dintre pacienţii din grupul PLATO la care s-au administrat aceste medicamente. Ticagrelor este un inhibitor uşor al CYP3A4. Administrarea concomitentă a Orebriton Duo şi a substraturilor CYP3A4 cu indice terapeutic îngust (adică cisapridă sau alcaloizi de ergot) nu este recomandată, deoarece ticagrelor poate creşte expunerea la aceste medicamente. Substraturi gp-P (inclusiv digoxin, ciclosporină) Administrarea concomitentă a ticagrelor a determinat creşterea Cmax pentru digoxin cu 75% şi a ASC cu 28%. Media concentraţiilor plasmatice minime de digoxin a crescut cu aproximativ 30% în cazul administrării concomitente cu ticagrelor, cu unele creşteri maxime individuale de 2 ori. În prezenţa digoxinului, Cmax şi ASC ale ticagrelor şi ale metaboliţilor săi activi nu au fost influenţate. Ca urmare, se recomandă monitorizarea corespunzătoare clinică şi/sau de laborator în cazul administrării concomitente a ticagrelor cu medicamente cu indice terapeutic îngust care sunt substraturi pentru gp-P, cum este digoxinul. Nu s-a observat un efect al ticagrelor asupra concentraţiilor ciclosporinei în sânge. Efectul ticagrelor asupra altor substraturi pentru gp-P nu a fost studiat. Medicamente metabolizate de CYP2C9 Administrarea concomitentă a ticagrelor şi tolbutamidă nu a determinat modificarea concentraţiilor plasmatice ale niciunui medicament, fapt ce sugerează că ticagrelor nu este un inhibitor al CYP2C9 şi este puţin probabil să modifice metabolizarea mediată de CYP2C9 a medicamentelor precum warfarina şi tolbutamida. Rosuvastatină (substrat al BCRP) S-a demonstrat că ticagrelor crește concentrațiile de rosuvastatină, ceea ce poate duce la un risc crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză. Trebuie luate în considerare beneficiile prevenirii evenimentelor cardiovasculare adverse majore prin utilizarea rosuvastatinei comparativ cu riscurile asociate cu creșterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină. Contraceptive orale Administrarea concomitentă a ticagrelor şi levonorgestrel şi etinilestradiol a determinat creşterea expunerii la etinilestradiol cu aproximativ 20% dar nu a modificat farmacocinetica levonorgestrel. Nu se anticipează niciun efect semnificativ clinic asupra eficacităţii contraceptivului oral în cazul administrării concomitente de levonorgestrel şi etinilestradiol şi ticagrelor. Medicamente cunoscute că induc bradicardie Având în vedere observaţiile privind apariţia de pauze ventriculare în majoritatea cazurilor asimptomatice şi bradicardie, trebuie acordată atenţie la administrarea concomitentă de Orebriton Duo şi medicamente cunoscute că induc bradicardie (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, în studiul PLATO nu s-a observat nicio dovadă de reacţii adverse semnificative clinic după administrarea concomitentă cu unul sau mai multe medicamente cunoscute că induc bradicardie (de exemplu 96% beta-blocante, 33% blocante ale canalelor de calciu cum sunt diltiazem şi verapamil şi 4% digoxin). Alte tratamente concomitente În studiile clinice, ticagrelor a fost administrat frecvent în tratatment de lungă durată în asociere cu inhibitori ai pompei de protoni, statine, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi blocante ale receptorilor angiotensinei, în funcţie de afecţiunile concomitente asociate şi, de asemenea, în tratament de scurtă durată în asociere cu heparină, heparină cu greutate moleculară mică, inhibitori Gp IIb/IIIa cu administrare intravenoasă (vezi pct. 5.1). Nu s-a observat nicio dovadă de interacţiuni adverse semnificative clinic cu aceste medicamente. Administrarea concomitentă de ticagrelor cu heparină, enoxaparină sau desmopresină nu a avut niciun efect asupra timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT), a timpului de coagulare activată (ACT) sau a determinărilor factorului Xa. Cu toate acestea, având în vedere potenţialele interacţiuni farmacodinamice, administrarea concomitentă de Orebriton Duo şi medicamente despre care se cunoaşte că influenţează hemostaza trebuie efectuată cu precauţie. Având în vedere tulburările de sângerare la nivel cutanat raportate în cazul ISRS (de exemplu paroxetină, sertralină şi citalopram), se recomandă precauţie în cazul administrării ISRS în asociere cu ticagrelor deoarece poate creşre riscul de sângerare. Efectele medicamentelor asupra acidului acetilsalicilic Ibuprofen Datele experimentale sugerează că ibuprofenul poate inhiba efectul acidului acetilsalicilic în doze mici asupra agregării plachetare atunci când sunt administrate concomitent. Cu toate acestea, limitările acestor date și incertitudinile privind extrapolarea datelor ex vivo la situația clinică implică faptul că nu se pot trage concluzii ferme privind utilizarea regulată a ibuprofenului și nu este considerat probabil un efect relevant clinic în cazul utilizării ocazionale de ibuprofen (vezi pct. 5.1). Metamizol Metamizolul poate reduce efectul acidului acetilsalicilic asupra agregării plachetare, atunci când este administrat concomitent. Prin urmare, această combinație trebuie utilizată cu precauție la pacienții care iau doze mici de acid acetilsalicilic pentru protecție cardiologică. Antiacide Excreția acidului acetilsalicilic este crescută de urina alcalină, care poate apărea în cazul unor antiacide. Efectele acidului acetilsalicilic asupra altor medicamente Metotrexat (utilizat în doze >15 mg/săptămână): Combinația de medicamente, metotrexat și acid acetilsalicilic, sporește toxicitatea hematologică a metotrexatului din cauza scăderii clearance-ului renal al metotrexatului de către acidul acetilsalicilic. Prin urmare, utilizarea concomitentă de metotrexat (în doze >15 mg/săptămână) cu acid acetilsalicilic este contraindicată (vezi pct. 4.3). (utilizat în doze <15 mg/săptămână): Combinația de medicamente, metotrexat și acid acetilsalicilic, poate crește toxicitatea hematologică a metotrexatului din cauza scăderii clearance-ului renal al metotrexatului de către acidul acetilsalicilic. În primele săptămâni de administrare a combinației trebuie efectuate verificări săptămânale ale hemoleucogramei. Monitorizarea sporită trebuie efectuată și în prezența unei insuficiențe renale ușoare, precum și la vârstnici. Agenți uricosurici, de exemplu probenecid Salicilații inversează efectul probenecidului. Combinația trebuie evitată. Anticoagulante, de exemplu cumarină, heparină, warfarină Risc crescut de sângerare din cauza inhibării funcției trombocitelor, a leziunilor mucoasei duodenale și a deplasării anticoagulantelor orale de pe locurile lor de legare de proteinele plasmatice. Timpul de sângerare trebuie monitorizat (vezi pct. 4.4). Agenți antiplachetari (de exemplu clopidogrel și dipiridamol) și inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS; cum ar fi sertralina sau paroxetina) Risc crescut de sângerare gastrointestinală (vezi pct. 4.4). Antidiabetice, de exemplu sulfoniluree Salicilații pot crește efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor. Digoxinși litiu Acidul acetilsalicilic afectează excreția renală a digoxinului și litiului, rezultând concentrații plasmatice crescute. Monitorizarea concentrațiilor plasmatice de digoxin și litiu este recomandată la inițierea și încheierea tratamentului cu acid acetilsalicilic. Poate fi necesară ajustarea dozei. Diuretice și antihipertensive AINS pot reduce efectele antihipertensive ale diureticelor și ale altor agenți antihipertensivi. Ca și în cazul altor AINS, administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA crește riscul de insuficiență renală acută. Diuretice: Risc de insuficiență renală acută din cauza scăderii filtrării glomerulare prin scăderea sintezei renale de prostaglandine. Se recomandă hidratarea pacientului și monitorizarea funcției renale la începutul tratamentului. Inhibitori ai anhidrazei carbonice (acetazolamidă) Pot duce la acidoză severă și creșterea toxicității asupra sistemului nervos central. Corticosteroizi sistemici Riscul de ulcerații și sângerări gastrointestinale poate fi crescut atunci când se administrează concomitent acid acetilsalicilic și corticosteroizi (vezi pct. 4.4). Alte AINS Risc crescut de ulcerații și sângerări gastrointestinale din cauza efectelor sinergice. Ciclosporină, tacrolimus Utilizarea concomitentă a AINS și ciclosporinei sau tacrolimusului poate crește efectul nefrotoxic al ciclosporinei și tacrolimusului. Funcția renală trebuie monitorizată în cazul utilizării concomitente a acestor agenți și a acidului acetilsalicilic. Alcool Administrarea concomitentă de alcool și acid acetilsalicilic crește riscul de sângerare gastrointestinală.

Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu Orebriton Duo, pentru evitarea sarcinii. Sarcina Siguranța și eficacitatea Orebriton Duo nu au fost stabilite la femeile gravide. Studiile clinice indică faptul că dozele de acid acetilsalicilic de până la 100 mg/zi pentru uz obstetrical restricționat, care necesită monitorizare specializată, par a fi sigure. Nu există date sau există date limitate privind utilizarea ticagrelor la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere după administrarea de ticagrelor (vezi pct. 5.3). Prin urmare, Orebriton Duo nu este recomandat în timpul sarcinii. Alăptarea Sigurața și eficacitatea Orebriton Duo nu au fost stabilite la femeile care alăptează. Datele de farmacodinamie/toxicologie disponibile la animale au evidenţiat excreţia în lapte a ticagrelor și a acidului acetilsalicilic şi a metaboliţilor lor activi (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuţi/sugari. Decizia de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe/nu administra Orebriton Duo trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii specifice cu Orebriton Duo la om, pentru evaluarea efectelor asupra fertilității. Ticagrelor nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la animale, masculi sau femele (vezi pct. 5.3).